ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2020NTRK-Genfusionstestung: Einer für alle Tumorarten

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NTRK-Genfusionstestung: Einer für alle Tumorarten

Dtsch Arztebl 2020; 117(12): A-611

Ramm-Fischer, Angelika

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NTRK-Genfusionen sind zwar selten, fungieren jedoch über die Kodierung von Fusionsproteinen als starke Tumortreiber. Seit Kurzem steht mit Larotrectinib ein Wirkstoff zur Verfügung, mit dem diese Proteine und so das Tumorwachstum gehemmt werden können.

Physiologisch regulieren Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK) im Nervensystem die Proliferation, das Überleben und die Differenzierung von Neuronen. Sie haben unter anderem auch Einfluss auf Schmerzempfinden, Appetit und Wärmeregulation, wie PD Dr. med. Gerald Prager, niedergelassener Hämato-Onkologe in Wien, auf einer Veranstaltung des Unternehmens Bayer erläuterte. Fusionieren jedoch die Gene dieser Kinase Familie (NTRK-Gene) mit einem anderen, nicht verwandten Gen, werden TRK-Fusionsproteine exprimiert, die als starke onkogene Treiber gelten – man spricht von TRK-Fusionstumoren.

Mit Larotrectinib (Vitrakvi®) lassen sich die Signale der TRK-Fusionsproteine A, B und C effektiv hemmen − unabhängig von der Tumorentität und -lokalisation. Wie stark dadurch das Tumorwachstum eingedämmt wird, verdeutlichte Prager an aktuellen Daten aus drei klinischen Studien der Phasen I und II mit insgesamt 159 Patienten mit verschiedenen Tumorentitäten in fortgeschrittenen Stadien.

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Mehr Zeit bis zum Progress

Insgesamt sprachen 79 % der Patienten auf Larotrectinib an. Dieses Ansprechen hielt im Mittel 35,2 Monate an. Das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS) lag bei 44,4 Monaten, das mediane progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) bei 28,3 Monaten. Dabei wurde der TRK-Fusionsprotein-Hemmer gut vertragen: Die meisten unerwünschten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 traten kaum auf.

Die Daten wurden zudem nach dem Wachstumsmodulationsindex (Growth Modulation Index, GMI) aufgeschlüsselt. Dieser gibt das Verhältnis zwischen der PFS-Zeit unter Larotrectinib und der Zeit bis zur Progression (TTP, time to progression) unter der letzten vorangegangenen Therapie an. Normalerweise wird mit jeder weiteren Therapielinie die progressionsfreie Zeit kürzer. Im vorliegenden Fall hatten 47 % der Patienten mindestens 2 Vortherapien. Insgesamt 66 % der Studienteilnehmer erreichten einen GMI von mehr als 1,33. Dies bedeutet, dass die Zeit bis zum erneuten Progress unter Larotrectinib um mindestens ein Drittel länger war als bei der Vortherapie.

Auch bei Hirntumoren lässt sich mit Larotrectinib das Tumorwachstum eindämmen, wie eine Subgruppenanalyse ergeben hat. Die 14 Patienten mit primären ZNS-Tumoren zeigten eine Gesamt-Ansprechrate von 36 %. Offenbar kann also Larotrectinib die Blut-Hirn-Schranke passieren.

Aufgrund dieser Ergebnisse wurde Larotrectinib für die Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren zugelassen, bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt und eine NTRK-Genfusion nachgewiesen wurde. Diese Genfusionen können zwar an nahezu allen soliden Malignomen auftreten. Jedoch gehören die Tests auf NTRK-Gene nicht zum Teststandard.

Am häufigsten treten NTRK-Fusionen bei seltenen Tumoren auf wie dem infantilen Weichteilsarkom. Über 80 % dieser Patienten weisen hier eine NTRK-Fusion auf. Aber auch bei weitaus häufigeren Entitäten wie dem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) lassen sich bei immerhin 1 % der Patienten NTRK-Fusionen nachweisen. Angesichts der großen Patientenzahl – jährlich gibt es über 40 000 NSCLC-Neuerkrankungen in Deutschland – kommt aber eine große Zahl zusammen, die von der TRK-Hemmung profitieren kann.

Früh auf Genfusion testen

Voraussetzung ist jedoch die Testung. In Deutschland werden leitlinienkonform nur nach den Merkmalen gesucht, für die es eine therapeutische Konsequenz gebe, erläuterte Prof. Dr. med. Frank Griesinger, Chefarzt am Pius-Hospital in Oldenburg. Da dies nun bei Larotrectinib der Fall ist, sollte bei der Suche nach genetischen Signaturen auch NTRK mitgetestet werden − und zwar schon früh im Diagnostikprozess. Laut PD Dr. rer. nat. Karsten Neumann, Leiter der Molekularpathologie am Städtischen Klinikum Dessau, eignet sich die Immunhistochemie als schnelles und preiswertes Vorscreening. Ist diese positiv, muss das Ergebnis allerdings verifiziert werden − beispielsweise mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder dem Next-Generation-Sequencing (NGS) zur Genomanalyse. Um diese gestaffelten Testverfahren auszuführen, ist Tumormaterial in ausreichender Menge und Qualität erforderlich. Darauf sollte bei der Biopsie geachtet werden, so der Molekularpathologe. Angelika Ramm-Fischer

Pressekonferenz „Tumortherapie neu denken! Vom Organ zum onkogenen Treiber“, Frankfurt am Main, 27.2.2020, Veranstalter: Bayer

Hong DS et al.: Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol 2020 Feb 24. doi: 10.1016/S1470–2045(19) 30856–3 CrossRef MEDLINE

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