Arzneimittelbehandlung von Schwangeren

Zusammenfassung

Die Arzneimitteltherapiesicherheit hat bei der Behandlung von Schwangeren höchste Priorität, da Auswirkungen auf die Entwicklung des Ungeborenen nicht unmittelbar nachweisbar sind und zu Schädigungen führen können, mit unter Umständen lebenslangen Folgen.

Hier eine selektive Literaturrecherche und Experteneinschätzung auf Basis aktueller Evidenzlage. Für die meisten Behandlungsindikationen gibt es Arzneimittel mit einem ausreichend hohen Erfahrungsumfang.

Summary

Drug safety has the highest priority in the treatment of pregnant women, as any effect on fetal development will not be immediately evident, and the harm that ensues may have lifelong adverse consequences.

This review is based on pertinent publications retrieved by a selective literature search and on expert assessment on the basis of the current evidence. For most indications for drug treatment in pregnant women, drugs are available with adequate clinical experience supporting drug safety.

Arzneimittelbehandlung in der Schwangerschaft ist die Regel – nicht die Ausnahme. Laut einer aktuellen französischen Studie werden 90 % aller Schwangeren Arzneimittel verschrieben (1). Doch verursacht dieses Thema nach wie vor Unbehagen, sowohl in der betreuenden Ärzteschaft als auch bei Patientinnen. Unsicherheit in der Bewertung des Arzneimittelrisikos für das Ungeborene resultiert nicht selten in irrationalem Verhalten bis hin zum Vorenthalten einer Behandlung, mangelhafter Compliance und Überreaktionen wie Abbruch einer gewünschten Schwangerschaft nach Einnahme vermeintlich riskanter Mittel. Der Contergan-Skandal vor 60 Jahren ist vielen präsent.

Foto: annebaek/iStock

Die Arzneimittelherapiesicherheit in der Schwangerschaft betrifft immer zwei Individuen. Das „mitbehandelte“ Ungeborene befindet sich in der Lebensphase mit der höchsten Vulnerabilität. Im Gegensatz zum Kind oder Erwachsenen ist es beim Embryo unmöglich, Nebenwirkungen so rasch zu erkennen, dass die gegebenenfalls lebenslangen Schäden vermieden werden können. Arzneimitteltherapiesicherheit in der Schwangerschaft verdient daher höchste Priorität.

Für die meisten Indikationen gibt es ausreichend erprobte Arzneimittel. Details zur Verträglichkeit und Sicherheit von Arzneimitteln in der Schwangerschaft beziehungsweise bei Kinderwunsch finden sich in Fachbüchern (2), in Internetdatenbanken (3, 4) und spezialisierten Beratungseinrichtungen wie dem Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum (PVZ) für Embryonaltoxikologie (kurz: Embryotox) (5).

Hingegen sind Informationen auf Beipackzettel, in Roter Liste und Fachinformation häufig zu allgemein gehalten und nicht selten irreführend. Die dort nicht selten verwendeten Hinweise auf den plazentaren Übergang des Arzneimittels und das Fehlen „kontrollierter“ Studien sind nicht hilfreich, da fast jedes Arzneimittel plazentagängig ist und aus ethischen Gründen die Bewertung der Sicherheit beim Menschen überwiegend auf Beobachtungsdaten beruht.

Sowohl in der EU als auch in den USA werden für die Produktinformationen von Arzneimitteln in Hinblick auf die Schwangerschaft seit einigen Jahren differenzierte und praxistaugliche Angaben verlangt (6, 7) und ein Verzicht auf die viel zu kurz greifenden Risikoklassifizierungen, wie zum Beispiel die in Deutschland bisher verwendeten Schwangerschaftskategorien Gr 1–11 und das in den USA seit Jahrzehnten etablierte, aber ebenso unpräzise A, B, C, D, X-System. Die anstelle dessen geforderten detaillierten Angaben zur Studienlage des jeweiligen Arzneimittels wurden aber bei Weitem noch nicht „flächendeckend“ umgesetzt – weder in der EU noch in Nordamerika.

In der Verordnungspraxis ist eine Off-Label-Behandlung bei Schwangeren oft nicht zu umgehen, weil es fast keine Produkte ohne Warnhinweis gibt. Im Falle eines unumgänglichen „Off-Label-Use“ muss unter den wirksamen Arzneimitteln jenes ausgewählt werden, das nach dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand am sichersten für das ungeborene Kind (und die Mutter) erscheint. Die Patientin muss selbstverständlich über den Widerspruch zwischen Produktinformation und Therapieentscheidung aufgeklärt werden, einerseits um die Compliance zu gewährleisten, andererseits um unbegründeten Kausalitätsannahmen im Falle einer koinzident auftretenden angeborenen Entwicklungsstörung oder Schwangerschaftskomplikation vorzubeugen.

Hundertprozentige Sicherheit gibt es für kein (wirksames) Arzneimittel, hierfür müssten unendlich große Kohorten exponierter Schwangerer untersucht werden. Daher können wir bei der Risikobewertung eines Arzneimittels nur von Wahrscheinlichkeiten sprechen und diese Risikowahrscheinlichkeit mit der Wahrscheinlichkeit eines Schadens für Mutter und Kind durch die unbehandelte Krankheit vergleichen.

Werden Arzneimittelrisiken mit der Schwangeren erörtert, müssen die bekannten Hintergrundrisiken angesprochen werden: Etwa 3 % aller Feten/Neugeborenen weisen eine sogenannte grobstrukturelle („große“) Fehlbildung auf (8). Aber nur ein kleiner Teil (2–4 %) aller angeborenen Fehlbildungen können eindeutig einer chemischen oder physikalischen Ursache zugeschrieben werden, zu denen auch die mütterliche Pharmakotherapie gehört (9). Alkoholkonsum gehört ebenfalls in diese Gruppe und schädigt intrauterin jedes Jahr auch in Deutschland mehr Kinder als irgendein Arzneimittel (10, 11, 12).

Jede chronische Erkrankung sollte bereits bei Planung einer Schwangerschaft stabil eingestellt werden, um einen ungestörten Schwangerschaftsverlauf zu unterstützen und eine potenziell riskante Therapieeskalation mit zusätzlichen Arzneistoffen während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Über 40 % der Schwangerschaften entstehen ungeplant (13, 14). Um riskante Arzneimittel in einer (Früh-)Schwangerschaft zu vermeiden, sollten vorausschauend alle Frauen im gebärfähigen Alter, das sind knapp 20 % der deutschen Bevölkerung, als die Zielgruppe von Patientinnen mit schwangerschaftskompatibler Medikation betrachtet werden (15). Mit anderen Worten: Frauen mit chronischen Erkrankungen beziehungsweise rezidivierender Symptomatik sollten mit schwangerschaftskompatiblen Arzneimitteln eingestellt werden, selbst wenn keine Schwangerschaft geplant ist. Zu den Ausnahmen gehören die Therapie maligner Erkrankungen, eine Therapieeskalation bei krisenhaftem Verlauf, zum Beispiel von systemischem Lupus erythematodes, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen etc.

Bei Schwangeren ist mehr noch als bei anderen Patientinnen/Patienten fachärztliche Verantwortung für die Medikation gefragt: Dies betrifft die Behandlung einer Akne ebenso wie psychiatrische Erkrankungen, Gerinnungsstörungen, Diabetes mellitus, Schilddrüsenstörungen oder den Hypertonus. Da die Schwangerschaft im Allgemeinen erst während der höchstempfindlichen Phase der Embryogenese wahrgenommen wird, muss deren Schutz vor inadäquater Medikation bereits vorher ansetzen. Die betreuende Gynäkologin sollte bei jeder ihrer Patientinnen im gebärfähigen Alter einen fachübergreifenden Überblick potenziell Schwangerschafts-inadäquater Arzneimittel haben.

Das Nichtbehandeln einer ernsthaften Erkrankung kann die Schwangere, aber auch die Entwicklung ihres Kindes beeinträchtigen. Neben der Auswahl erprobter Arzneimittel gilt: „Wenn es der Mutter gut geht, geht es auch dem Kind gut.“ Die wirksame Behandlung einer ernsthaften Erkrankung mit vermeintlich Schwangerschafts-inkompatibler Medikation (zum Beispiel Warnhinweis Produktinformation) sollte nicht mit Feststellung einer Schwangerschaft abrupt abgesetzt werden, da dies die Stabilität sowohl des Therapieerfolgs als auch der Schwangerschaft erheblich gefährden kann – mit potenziellen Auswirkungen auf das Kind.

Ausnahmen sind selbstverständlich nichtbedrohliche Erkrankungen, wie die sofort abzusetzende Retinoidtherapie bei Hauterkrankungen. In jedem Fall einer ungeplanten Schwangerschaft unter vermeintlich inkompatibler Medikation ist eine sofortige Klärung des weiteren therapeutischen Vorgehens durch die Gynäkologin und den für die Erkrankung zuständigen Facharzt unabdingbar.

Bei vital bedrohlichen Erkrankungen (zum Beispiel Onkologie, kardialer Notfall) dominiert die Optimierung der mütterlichen Therapiewirksamkeit das Prinzip der Vermeidung eines (vermeintlichen) teratogenen beziehungsweise fetotoxischen Risikos. In solchen Fällen kann die optimale Behandlung der Mutter Voraussetzung für das Überleben des Kindes sein.

Eine individuelle Entscheidung muss in Abhängigkeit von Diagnose und notwendiger Therapie getroffen werden: abgesehen davon, dass selbst bei den starken Teratogenen (Tabelle 1) das Fehlbildungsrisiko maximal 30 % erreicht und daher die Mehrzahl der pränatal exponierten Kinder, also über 70 %, nicht von arzneimittelinduzierten Schäden betroffen sind (zum Beispiel [16–18]).

Tabelle 1

Die wichtigsten Arzneimittel, deren teratogenes Potenzial nach Anwendung im 1. Trimenon erwiesen ist (nach [2–5, 27, 28])*1

Neben der direkten Arzneimitteltoxizität beim ungeborenen Kind können Nebenwirkungen bei der Schwangeren indirekt Effekte beim Kind verursachen, zum Beispiel kann die durch atypische Neuroleptika begünstigte diabetische Stoffwechsellage der Mutter zur Makrosomie beim Fetus führen (19).

Bei regelmäßiger Einnahme zentral wirksamer Arzneimittel, also Opioide, Psychopharmaka und Antiepileptika bis zum Ende der Schwangerschaft, können Anpassungsstörungen beim Neugeborenen wie zum Beispiel Übererregbarkeit, Schlafstörungen, schrilles Schreien oder Schläfrigkeit auftreten (20, 21, 22). Diese sind meist leicht und selbst limitierend, wie zum Beispiel bei den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI). Bei Benzodiazepinen und Lithium bis zur Geburt können eine Atemdepression des Neugeborenen resultieren und länger andauernde Symptome bis zur Floppy-Infant-Symptomatik auftreten. Schwere Entzugserscheinung können bei Opiaten eine Substitution des Neugeborenen erfordern.

Generell sollte bei regelmäßiger Medikation bis zur Geburt, insbesondere bei zentral wirksamen Arzneimitteln, die Entbindung in einem Perinatalzentrum geplant werden, um gegebenenfalls pädiatrisch eingreifen zu können. Dies sollte aber keineswegs als Aufforderung verstanden werden, ein unauffälliges Kind nach der Geburt zur Beobachtung „prophylaktisch“ von der Mutter zu trennen.

Gelegentlich wird nach dem Risiko langfristiger Entwicklungsstörungen gefragt, insbesondere bei den Psychopharmaka. Auch wenn die Datenlage hierzu tatsächlich noch unbefriedigend ist, deuten bisherige Erfahrungen darauf hin, dass das Befinden der Mutter, das soziale Umfeld und die Interaktion mit dem Kind mindestens so prädiktiv für die spätere Entwicklung zum Beispiel von ängstlichen oder aggressiven Verhaltensweisen sind wie die pränatale Arzneimittelexposition (23, 24, 25).

Bisher gibt es keinen Wirkstoff, der sich, vom Vater bei erhaltener Fertilität zum Zeitpunkt der Zeugung eingenommen, als gesichert „paternal teratogen“ erwiesen hat. Allerdings muss eingeräumt werden, dass zu dieser Fragestellung weit weniger Daten vorliegen als zur Anwendung bei der Mutter.

Tabelle 1 fasst die wichtigsten erwiesenen Teratogene beim Menschen zusammen, deren Einsatz in der Schwangerschaft, vor allem im 1. Trimenon, vermieden werden sollte, Tabelle 2 zeigt die wichtigsten Fetotoxine und deren Auswirkungen bei Exposition im 2. und 3. Trimenon.

Tabelle 2

Die wichtigsten fetotoxischen Arzneimittel mit Auswirkungen bei Anwendung im 2./3. Trimenon (nach [2–5, 27, 28])*

Die versehentliche Anwendung eines kritischen Arzneimittels darf keineswegs immer als Hochrisikosituation angesehen werden, die zum abrupten Absetzen der Medikation, unnötiger invasiver Diagnostik oder gar zum Abbruch der Schwangerschaft führt.

Die Frage nach dem teratogenen Risiko eines Arzneimittels darf nicht nur kategorisch mit ja oder nein beantwortet werden, sondern erfordert unter Berücksichtigung der Studienlage Angaben zu Ausprägung und Wahrscheinlichkeit des Auftretens der dem Arzneimittel unterstellten Fehlbildungen. Nur bei sehr wenigen teratogenen Arzneimitteln liegt die Gesamtrate grobstruktureller Fehlbildungen bei über 10 %. Mittels weiterführender Ultraschalldiagnostik können negative Auswirkungen präzisiert werden. Die Beratung zum Arzneimittelrisiko muss die individuelle klinische Situation berücksichtigen: Geht es um eine Therapieempfehlung, die Bewertung einer bereits stattgehabten Exposition oder um eine Kausalitätsbewertung bei einem Kind mit Entwicklungsstörungen.

Die Art der Fragestellung bestimmt die Risiko-Charakterisierung. Beispiel Paroxetin in der Schwangerschaft und Herzfehler mit Annahme eines relativen Risikos (RR) von 1,5 für angeborene Herzfehler nach Exposition von Paroxetin im 1. Trimenon (37, 38) und einer Prävalenz (Hintergrundrisiko) von aufgerundet 100/10 000 für angeborene Herzfehler (8).

Das Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum (PVZ) für Embryonaltoxikologie (Embryotox) gehört zur Charité Berlin und berät seit 1988 Ärzteschaft und Schwangere. Finanziert durch die Berliner Senatsverwaltung für Gesundheit und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sowie Industrie-unabhängige (Forschungs-)Projektförderung (unter anderem DFG, Bundesverband AOK, TK, KV Baden-Württemberg), hat sich Embryotox zum größten europäischen Referenzzentrum für Arzneimitteltherapiesicherheit in der Schwangerschaft entwickelt.

Jährlich werden etwa 14 000 Beratungen durchgeführt, ob zur Auswahl geeigneter Arzneimittel, zu Konsequenzen nach (vermeintlich) ungeeigneter Medikation oder differenzialdiagnostischen Erwägungen im Zusammenhang mit vorgeburtlichen Entwicklungsstörungen nach Arzneimitteleinnahme. Außerdem nutzen durchschnittlich 10 000 Besucher täglich das Informationsangebot zu den wichtigsten 430 Arzneimitteln unter www.embryotox.de.

Über ein Online-Fragebogensystem kann eine individuelle Beratung auch von dieser Internetseite initiiert werden. Deutschsprachige Informationen zu Arzneimitteln in der Schwangerschaft bieten auch Einrichtungen in Ulm (www.reprotox.de), Österreich (Graz; www.embryotox.at) und der Schweiz (Zürich; www.sappinfo.ch).

Anlässlich der Beratung im PVZ Embryonaltoxikologie wird mit Zustimmung der Patientin mit einer Verlaufsdokumentation der Schwangerschaft begonnen. Die hierbei gewonnenen Daten einschließlich der Befunde beim Neugeborenen (in einem Pilotprojekt bis zum zweiten Lebensjahr) werden Fall für Fall durch das multidisziplinär zusammengesetzte Embryotox-Team analysiert und fließen anonymisiert in prospektive Kohortenstudien und Fallserien ein.

Anders als Informationen auf dem Beipackzettel vermuten lassen: Für fast jede Indikation finden sich „stillkompatible“ Arzneimittel. Wie in der Schwangerschaft müssen hierfür aber spezielle Informationsmedien wie zum Beispiel Embryotox oder [2–5, 24, 26–28] befragt werden. Bei richtiger Auswahl sind Stillpausen, Abpumpen oder gar Abstillen nicht gerechtfertigt. Einzeldosen erscheinen bei kaum einem Arzneimittel riskant für das gestillte Kind – wenn man von Ausnahmen wie beispielsweise Zytostatika und Radionukliden absieht. Wiederholte Einnahme oder Langzeitmedikation können aber über die Muttermilch zur Anreicherung im Säugling und zu Nebenwirkungen führen.

In erster Linie betrifft das zentral wirksame Arzneimittel: Opioide, Psychopharmaka und Antiepileptika. Die betreuenden Pädiater beziehungsweise Hebammen sollten Kenntnis von der Arzneimitteltherapie der stillenden Mutter haben.

Generell soll bei jeder mehrtägigen Medikation der Mutter darauf geachtet werden, ob Symptome beim Stillkind neu auftreten. Im Verdachtsfall sollte die Konzentration des Arzneimittels im Blut des Säuglings bestimmt und gegebenenfalls Embryotox zur weiteren Bewertung kontaktiert werden. Junge Säuglinge unter zwei Monaten reagieren empfindlicher auf eine (Dauer-)Medikation der Mutter als ältere Säuglinge, dies gilt insbesondere für Frühgeborene. Da vor allem Frühgeborene und kranke Säuglinge von Muttermilch profitieren, sollte man bei dieser empfindlichen Population eine mütterliche Medikation nicht vorschnell zum Anlass nehmen, abzustillen.

Last, but not least: Nach der Schwangerschaft kann vor der Schwangerschaft sein. Auch in der Stillzeit kann eine Schwangerschaft eintreten. Deshalb sollten bei einer Neueinstellung in der Stillzeit (auch) schwangerschaftskompatible Arzneimittel bevorzugt werden.

Fazit: Für fast alle Behandlungsindikationen gibt es Arzneimittel, deren Anwendung in der Schwangerschaft (und der Stillzeit) vertretbar ist. Die Auswahl eines Arzneimittels muss anhand hierfür qualifizierter Literatur [2–5, 24, 26–28] oder nach Konsultation einschlägiger Einrichtungen (zum Beispiel Embryotox) erfolgen – bei chronischen Erkrankungen oder wiederkehrender behandlungspflichtiger Symptomatik möglichst schon vor einer Schwangerschaft.

Primär sollten Frauen im gebärfähigen Alter mit schwangerschaftskompatiblen Arzneimitteln behandelt werden. Neue beziehungsweise unzureichend untersuchte Arzneimittel sind nur dann akzeptabel, wenn die Mittel der Wahl nicht ausreichend wirken oder nicht vertragen werden. Nachweislich entwicklungstoxische Substanzen sind strikt zu meiden.

Andererseits stellt die Einnahme eines für Schwangere kontraindizierten Mittels nicht zwangsläufig eine Hochrisikosituation dar. Allein die Tatsache einer solchen Exposition begründet keineswegs einen Schwangerschaftsabbruch. Die Beratungs-assoziierte Verlaufserfassung durch Embryotox ermöglicht eine verbesserte Arzneimitteltherapiesicherheit. ■

Anschrift für die Verfasser

Prof. Dr. med. Christof Schaefer
Charité – Universitätsmedizin Berlin

Originalfassung und Literatur:
www.aerzteblatt.de/19m0783

Literatur

1. Berard A, Abbas-Chorfa F, Kassai B, et al.: The French Pregnancy Cohort: Medication use during pregnancy in the French population. PloS One 2019; 14: e0219095

2. Schaefer C, Peters P, Miller RK: Drugs during pregnancy and lactation. 3rd. eds. New York: Elsevier/Academic Press; 2015.

3. Mother to baby: Medications & more during pregnancy & breastfeeding. Ask the experts. In: Fact Sheets. Organization of Teratology Information Specialists (OTIS), Brentwood, Tennessee. 2019. www.mothertobaby.org/fact-sheets-parent/. (last accessed on 1 September 2019).

4. Reprotox 2019. www.reprotox.org/. (last accessed on 1 September 2019).

5. Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie. Berlin. 2019. www.embryotox.de. (last accessed on 1 September 2019).

6. Committee for Medicinal Products For Human Use (CHMP): Guideline on risk assessment of medicinal products on human reproduction and lactation: from data to labelling. London: European Medicines Agency; 2008. 1–18.

7. Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services: Content and format of labeling for human prescription drug and biological products; requirements for pregnancy and lactation labeling. Final rule. 2014; 1–54.

8. European Platform on Rare Disease Registration: Prevalence per 10 000 births. All anomalies – 2011 to 2017 – All full registries – include genetic anomalies. www.eurocat-network.eu/accessprevalencedata/prevalencetables. (last accessed on 1 September 2019).

9. Rösch C, Steinbicker V: Aetiology of congenital malformations-analysis of malformation registry data compared with the Kalter & Warkany-study (Abstract). Reprod Toxicol 2003; 17: 503–4.

10. Landgraf MN, Heinen F, et al.: S3-Leitlinie Diagnose der Fetalen Alkoholspektrumstörungen FASD. Langfassung. Gesellschaft für Neuropädiatrie (GNP); 2016. 1–221.

11. Lange S, Probst C, Gmel G, Rehm J, Burd L, Popova S: Global prevalence of fetal alcohol spectrum disorder among children and youth. A systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr 2017; 171: 948–56

12. Landgraf MN, Nothacker M, Kopp IB, Heinen F: Clinical practice guideline: The diagnosis of fetal alcohol syndrome. Dtsch Arztebl Int 2013; 110: 703–10

13. Finer LB, Zolna MR: Declines in unintended pregnancy in the United States, 2008–2011. N Engl J Med 2016; 374: 843–52

14. Sedgh G, Singh S, Hussain R: Intended and unintended pregnancies worldwide in 2012 and recent trends. Stud Fam Plann 2014; 45: 301–14

15. Statistisches Bundesamt: Bevölkerung und Erwerbstätigkeit. Bevölkerungsfortschreibung auf Grundlage des Zensus 2011, 2016: Statistisches Bundesamt (Destatis) 2019; 2019/01/31.

16. Coscia LA, Armenti DP, King RW, Sifontis NM, Constantinescu S, Moritz MJ: Update on the teratogenicity of maternal mycophenolate Mofetil. J Pediatr Genet 2015; 4: 42–55

17. Henry D, Dormuth C, Winquist B, et al.: Occurrence of pregnancy and pregnancy outcomes during isotretinoin therapy. CMAJ 2016; 188: 723–30

18. Tanoshima M, Kobayashi T, Tanoshima R, Beyene J, Koren G, Ito S: Risks of congenital malformations in offspring exposed to valproic acid in utero: a systematic review and cumulative meta-analysis. Clin Pharmacol Ther 2015; 98: 417–41

19. Park Y, Hernandez-Diaz S, Bateman BT, et al.: Continuation of atypical antipsychotic medication during early pregnancy and the risk of gestational diabetes. Am J Psychiatry 2018; 175: 564–74

20. Grigoriadis S, VonderPorten EH, Mamisashvili L, et al.: The effect of prenatal antidepressant exposure on neonatal adaptation: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry 2013; 74: e309–e20

21. Moses-Kolko EL, Bogen D, Perel J, et al.: Neonatal signs after late in utero exposure to serotonin reuptake inhibitors: literature review and implications for clinical applications. JAMA 2005; 293: 2372–83

22. Newport DJ, Calamaras MR, DeVane CL, et al.: Atypical antipsychotic administration during late pregnancy: placental passage and obstetrical outcomes. Am J Psychiatry 2007; 164: 1214–20

23. Nonnenmacher N, Noe D, Ehrenthal JC, Reck C: Postpartum bonding: the impact of maternal depression and adult attachment style. Arch Womens Ment Health 2016; 19: 927–35

24. Rohde A, Dorsch V, Schaefer C: Psychopharmakotherapie in Schwangerschaft und Stillzeit. 4 th edition Stuttgart: Thieme; 2016.

25. Erickson NL, Hancock GR, Oberlander TF, Brain U, Grunau RE, Gartstein MA: Prenatal SSRI antidepressant use and maternal internalizing symptoms during pregnancy and postpartum: exploring effects on infant temperament trajectories for boys and girls. J Affect Disord 2019; 258: 179–94

26. LactMed: A toxnet database. drugs and lactation database. U.S. National Library of Medicine, Bethesda, MD. 2019. www.toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm (last accessed on 1 September 2019).

27. Schaefer C, Spielmann H, Vetter K, Weber-Schöndorfer C: Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit. 8 th edition. Elsevier, Urban & Fischer; 2012.

28. Briggs GG, Freeman RK, Towers CV, Forinash AB: Drugs in pregnancy and lactation. 11 th edition ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2017.

29. Liew Z, Ritz B, Rebordosa C, Lee P-C, Olsen J: Acetaminophen use during pregnancy, behavioral problems, and hyperkinetic disorders. JAMA Pediatr 2014; 168: 313–20

30. Bornehag C-G, Reichenberg A, Hallerback MU, et al.: Prenatal exposure to acetaminophen and children‘s language development at 30 months. Eur Psychiatry 2018; 51: 98–103

31. Snijder CA, Kortenkamp A, Steegers EAP, et al.: Intrauterine exposure to mild analgesics during pregnancy and the occurrence of cryptorchidism and hypospadia in the offspring: the Generation R Study. Human reproduction (Oxford, England) 2012; 27: 1191–201

32. Henderson AJ, Shaheen SO: Acetaminophen and asthma. Paediatr Respir Rev 2013; 14: 9–16

33. Shaheen SO, Lundholm C, Brew BK, Almqvist C: Prescribed analgesics in pregnancy and risk of childhood asthma. Eur Respir J 2019; 53. pii: 1801090

34. El-Farrash RA, El Shimy MS, El-Sakka AS, Ahmed MG, Abdel-Moez DG: Efficacy and safety of oral paracetamol versus oral ibuprofen for closure of patent ductus arteriosus in preterm infants: a randomized controlled trial. J Matern Fetal Neonatal Med 2019; 32: 3647–54

35. Ohlsson A, Shah PS: Paracetamol (acetaminophen) for patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2018; 4: CD010061

36. Dathe K, Frank J, Padberg S, et al.: Negligible risk of prenatal ductus arteriosus closure or fetal renal impairment after third trimester paracetamol use: evaluation of the German Embryotox cohort. BJOG 2019; [Epub ahead of print]

37. Wemakor A, Casson K, Garne E, et al.: Selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant use in first trimester pregnancy and risk of specific congenital anomalies: a European register-based study. Eur J Epidemiol 2015; 30: 1187–98

38. Wurst KE, Poole C, Ephross SA, Olshan AF: First trimester paroxetine use and the prevalence of congenital, specifically cardiac, defects: a meta-analysis of epidemiological studies. Birth Defects Res (Part A) 2010; 88: 159–70