ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2000Serie: Sexuelle Funktionsstörungen – Pharmakologische Therapiemöglichkeiten der Erektionsstörung

MEDIZIN: Zur Fortbildung

Serie: Sexuelle Funktionsstörungen – Pharmakologische Therapiemöglichkeiten der Erektionsstörung

Dtsch Arztebl 2000; 97(8): A-457 / B-366 / C-346

Jonas, Udo; Stief, Christian G.; Truss, Michael C.; Becker, Armin J.; Kuczyk, Markus

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LNSLNS Die medikamentöse Therapie der Erektionsstörung umfasst heute die orale sowie die lokale Applikation von Pharmaka. Als orale Substanz mit zentralem Angriffspunkt sind Yohimbin (zentraler Alpha-2Rezeptorblocker) und Apomorphin (Dopamin-Rezeptoragonist), als orale Substanz mit peripherem Wirkmechanismus sind Sildenafil (Phosphodiesterase-Inhibitor) und Phentolamin (peripherer AlphaRezeptorenblocker) zugelassen beziehungsweise im Zulassungsverfahren. Zur lokalen Applikation stehen sowohl die intraurethrale (MUSE) als auch die intrakavernöse (SKAT) Anwendungsweise zur Verfügung. Zum jetzigen Zeitpunkt hat Prostaglandin E1 andere Pharmaka weitgehend verdrängt. Da jede dieser Therapieoptionen spezifische Indikationen, Wirkungsspektren und Nebenwirkungsprofile aufweisen, ist eine genaue Kenntnis dieser vor einer möglichen Verschreibung unabdingbar.
Schlüsselwörter: Erektionsstörung, Sildenafil, Apomorphin, Phentolamin, Prostaglandin E1

Pharmacotherapy of Erectile Dysfunction
Pharmacotherapy of erectile dysfunction comprises oral and local application of drugs. For oral pharmacotherapy, central initiators as Yohimbin or Apomorphine are available with Apomorphine showing comparable efficacy as Sildenafil but a possibly more benign side effect profile. As peripheral conditioners, Sildenafil and Phentolamin are available. For local pharmacotherapy, intraurethral (MUSE) and intracavernous application of Prostaglandin E1 (PGE1) may be chosen. Recently, several promising drugs with various modes of action are being tested. These will allow an improved patient care and an individual adaptation of pharmacotherapy for only patient with erectile dysfunction.
Key words: Erectile dysfunction, Sildenafil, Apomorphine, Phentolamine, Prostaglandin E1

Um die Wirkungsweise der modernen Pharmakotherapie zur Behandlung der Erektionsstörung zu verstehen, sollte man sich die beiden wichtigsten organischen Voraussetzungen für das Zustandekommen einer Erektion vor Augen führen: Zum einen bedarf das Corpus cavernosum penis als autonom verschaltetes Organ der fördernden Impulse aus dem Gehirn (gegebenenfalls auch reflektorisch aus dem Rückenmark), um aus der Flakzidität über die Tumeszenz zur Rigidität zu gelangen. Zum anderen muss man sich das Organ selbst als einen aktiven, aus glatten Muskelzellen bestehenden Schwamm vorstellen. Durch die autonome Innervation wird eine Relaxation der glatten kavernösen Myozyten induziert, der Schwamm dehnt sich aus (Tumeszenz) und durch die Erniedrigung des peripheren Widerstands kommt es zur erheblichen Durchblutungssteigerung und konsekutiver Blutfüllung (1, 3). Diese stark vereinfachte Darstellung der beiden Komponenten des Erektionsmechanismus verdeutlicht, warum die Entwicklung neuer Pharmaka auf eine Verstärkung entweder der zentralen fördernden Impulse oder der peripheren muskelrelaxierenden Effekte zielt. In Anbetracht der Tatsache, dass eine Erektionsstörung oft ein multifaktorielles Geschehen darstellt (4), erlauben diese Mechanismen aber auch, sich die Kompensationsfähigkeit des Organismus zu Nutze zu machen: So kann, zumindest theoretisch, durch eine geeignete oral einzunehmende Substanz mit ausreichend selektiv relaxierender Wirkung auf die glatte Muskulatur des Schwellkörpers eine arterielle Einflussstörung wettgemacht werden. Oder es kann durch die erhöhte zentrale Erregung erektionsinduzierender Zentren mittels oraler Alpha-2Rezeptorenblocker eine Erektionsschwäche, die durch Versagensangst oder Stress verursacht ist, behoben werden. In gleicher Weise kann eine psychologische Beratung oder eine Sexualtherapie einen "milden" organischen Faktor kompensieren.
Durch die hohe Prävalenz der Erkrankung und die von der Industrie so angeblich bestechend einfach suggerierte Behandlungsmöglichkeit mittels einer "Tablette bei Bedarf" besteht die Gefahr, dass zahlreichen Patienten, die sich wegen einer Erektionsstörung beim Arzt vorstellen, möglicherweise ohne weitere und fachgerechte Abklärung unkritisch eine orale Medikation verordnet wird. Um diese kostspielige und potenziell nebenwirkungsreiche Vorgehensweise (mit möglichen dramatischen Folgen!) von vornherein zu vermeiden, ist es notwendig, schon hier auf die Kompetenz hinzuweisen, die vorhanden sein muss, bevor man sich mit einem so komplexen Krankheitsbild klinisch beschäftigt. Es besteht heute Einigkeit darüber, dass jeder Patient mit einer Erektionsstörung vor Einleitung jeglicher psycho- oder organogener Therapie zumindest einer Basisabklärung (4), oft aber einer erweiterten andrologischen Diagnostik, bedarf.
Orale Medikation mit zentralem Wirkansatz
Über eine zentrale Alpha-2-Rezeptorblockade bewirkt Yohimbin eine Erhöhung von erektionsfördernden Efferenzen, ohne dass signifikante Veränderungen der Libido induziert werden. In der Literatur finden sich doppelblind angelegte, plazebokontrollierte Studien bezüglich der Wirksamkeit der Substanz bei Erektionsstörungen (5). Hier zeigte sich, dass die Indikationsstellung zur Yohimbintherapie ausschlaggebend für deren Erfolg ist: Während die Gabe bei nicht selektionierten Patienten nur in einem marginalen Prozentsatz zu einer signifikanten Verbesserung der erektilen Antwort führte, wurden bei Patienten mit überwiegend psychogenen oder grenzwertigen organogenen Befunden zufriedenstellende Ergebnisse erzielt.
An Nebenwirkungen wurde hauptsächlich über eher gering einzustufende Phänomene berichtet, wie zum Beispiel über Unruhe verschiedenen Ausmaßes, Händezittern, verstopfte Nase und Schlafstörungen. Während in der Literatur gelegentlich über Blutdruckerhöhungen nach Yohimbin berichtet wurde, zeigen unsere eigenen Erfahrungen das Gegenteil, nämlich eine Senkung des Blutdrucks. Da hier offensichtlich ein abschließendes Urteil zurzeit nicht möglich ist, sollte bei Nachsorgeterminen eine Kontrolle des Blutdrucks vorgenommen werden. Die Termine sind bei gefährdeten Patienten entsprechend eng zu wählen. Bei Abwesenheit von Nebenwirkungen hat sich folgende Dosierung als empfehlenswert herausgestellt: Während der ersten drei Einnahmetage werden dreimal 5 mg verordnet, die dann auf dreimal 10 mg Erhaltungsdosis gesteigert wird. Dem Patienten sollte von vornherein mitgeteilt werden, dass ein Wirkungseintritt üblicherweise erst nach zirka 14 Tagen eintritt und die Einnahme mindestens sechs Wochen erfolgen sollte.
Apomorphin wirkt als Dopamin-Rezeptoragonist im zentralen Nervensystem. Ähnlich dem Yohimbin, aber offensichtlich stärker ausgeprägt, bewirkt Apomorphin eine Erhöhung von erektionsfördernden Efferenzen, ohne dass signifikante Veränderungen der Libido induziert werden. Nach Gabe von 2, 4 und 6 mg Apomorphin in einer sublingual applizierbaren Form wurde beobachtet, dass ein positiver Effekt auf das Erektionsvermögen in einer Dosierung zu verzeichnen war, die bei einem Großteil der Patienten noch keine Emesis hervorrief (6). In den letzten drei Jahren wurden zur Wirksamkeitsprüfung von Apomorphin mehrere groß angelegte, internationale Multizenterstudien durchgeführt. Hier zeigte sich eine dosisabhängige Wirksamkeit, definiert als für den Geschlechtsverkehr fähige Erektionen pro Versuch, von 46 bis 60 Prozent versus 34 Prozent bei Plazebo. Auch bei den Nebenwirkungen zeigte sich eine starke Dosisabhängigkeit. Die Herstellerfirma rechnet mit einer Einreichung der Unterlagen Ende 1999 und einer Zulassung in den USA und Europa Ende 2000. Betrachtet man sowohl die Effektivität als auch die Nebenwirkungsrate, so scheint die Gabe von 2 bis 4 mg Apomorphin eine günstige Dosierung zu sein, auch unter dem Aspekt, dass die Nebenwirkungen mit der Dauer der Anwendung an Intensität abnahmen. Im Gegensatz zu Yohimbin wird Apomorphin "bei Bedarf" verordnet. Sein Wirkeintritt ist deutlich schneller als bei Sildenafil (zehn versus 60 Minuten), seine Wirksamkeit scheint, soweit dies die Datenlage zulässt, vergleichbar mit Sildenafil.
Orale Medikation mit peripherem Wirkansatz Phentolamin ist ein nichtselektiver Alpha-Rezeptorenblocker, der seit mehreren Dekaden in verschiedenen Indikationen Anwendung findet. In einer deutschen prospektiven, plazebokontrollierten Studie an Patienten mit organogener Erektionsstörung konnte eine signifikante Verbesserung des Erektionsvermögens nach Einmalgabe von schnell resorbierbarem Phentolamin im Gesamtkollektiv nicht festgestellt werden. Eine Analyse des Patientenkollektivs legte aber nahe, dass diese Medikation insbesondere für Patienten ab der sechsten Lebensdekade einen therapeutischen Gewinn bringt. In ähnlich konzipierten Untersuchungen in Mexiko und Nordamerika fand sich wiederum das deutlich bessere Ansprechen der älteren Patienten auf Phentolamin im Vergleich zu einer jüngeren Gruppe (7).
Grundsätzlich ist eine weitere orale Therapieoption mit einer Substanz, die eine große Arzneimittelsicherheit am Menschen schon über Jahrzehnte bewiesen hat, zu begrüßen, auch wenn deren Wirksamkeit im Vergleich zu anderen Substanzen geringer zu sein scheint. Mit einer Zulassung von Phentolamin ist wahrscheinlich im Laufe des Jahres 2000 zu rechnen. Ähnlich wie bei Apomorphin wird Phentolamin "bei Bedarf" verordnet. Aufgrund möglicher Kreislaufreaktionen sollte die erste Einnahme kontrolliert in der Praxis erfolgen.
Sildenafil ist laut Auskunft der Herstellerfirma ein selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase V, eines intrazellulären Enzyms, das das zyklische Nukleotid cGMP abbaut. Durch die Hemmung dieser Phosphodiesterase (PDE) kommt es zu einem Anstieg der intrazellulären Botenstoffe, der dann über eine komplexe Kaskade zur Relaxation der glatten Muskelzelle führt (Grafik). PDE-Inhibitoren haben spezifische Vor- und Nachteile, die vor ihrer klinischen Anwendung vom Verschreibenden verinnerlicht werden sollten. Einer theoretisch möglichen Organselektivität durch eine spezifische Isoenzym-Verteilung innerhalb des Körpers stehen mögliche dramatische Nebenwirkungen bei einer nicht organspezifischen Verteilung entgegen, da PDE in Schlüssel-Zellfunktionen wie Insulinsekretion, T-Zell-Funktion oder Lipolyse eingebunden ist.
Klinische Studien berichten über eine starke Wirksamkeit von oral verabreichtem Sildenafil bei Patienten mit psychogener, aber auch überwiegend organogen verursachter Erektionsstörung. Grundsätzlich erscheint der Wirkmechanismus von Sildenafil attraktiv, wenn auch erste euphorische Ansprechraten von 88 Prozent weit überhöht erscheinen. Heute kann, je nach Zusammensetzung des Patientenkollektivs, von einer Effektivität (für den Geschlechtsverkehr fähige Erektion pro Gabe Sildenafil) von zirka 45 bis 60 Prozent ausgegangen werden, was 1999 bezüglich der Wirksamkeit oraler Medikation der Goldstandard war und in Anbetracht der Komplexität des Krankheitsbildes als hervorragend angesehen werden kann (8). Sildenafil steht in den Dosierungen 25, 50 und 100 mg zur Verfügung und sollte, da ähnlich wie bei Apomorphin die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung überproportional zunehmen, mit der niedrigsten Dosierung begonnen werden. Kontraindikationen (!) sind die Einnahme von Herz-Kreislauf-Medikationen, die über den Stickoxid-(NO-)- Weg wirken sowie eine Retinitis pigmentosa. Die Wirkung tritt nach zirka 60 Minuten ein und hält etwa sechs und mehr Stunden an. An transitorischen Nebenwirkungen, die dosisabhängig beobachtet werden, sind meist Sodbrennen, Herzrasen, Hypotonie, Lichtempfindlichkeit und Farbsehstörungen angegeben. Ein kausaler Zusammenhang mit möglichen gravierenden kardiovaskulären Nebenwirkungen wird zur Zeit untersucht. Jüngste grundlagenwissenschaftliche Untersuchungen legen eine Wirkung von Sildenafil auf kardiale Muskelzellen nahe (9). Weitere PDE-Inhibitoren befinden sich in der klinischen Entwicklung.
Lokale Applikation von Pharmaka
Intraurethrale Applikation
Die intraurethrale Applikation von Prostaglandin E1 (PGE1) in Pelletform (MUSE) ist seit 1996 in den USA und seit 1999 in der Europäischen Union zugelassen. 1997 wurden bei 1 511 Patienten erhobene Daten der intraurethralen Applikation von PGE1 publiziert: Die Akzeptanz des sterilen Einmalsystems bei diesen Patienten betrug 90 Prozent, die Wirkungsraten sind mit zirka 70 Prozent der Anwendungen erstaunlich hoch. An lokalen Nebenwirkungen traten bei 33 Prozent der Anwender (bei elf Prozent der Applikationen) penile Schmerzen auf. Systemische Nebenwirkungen waren dosisabhängig und nur bei wenigen Patienten (Schwindel bei zwei Prozent) zu beobachten. Blutdruckabfälle, prolongierte Erektionen und Schwellkörperfibrosen wurden in dieser Studie nicht beschrieben. Bei fünf Prozent der Patienten wurde eine Mikro- oder Makrohämaturie diagnostiziert, was am ehesten durch eine unsachgemäße Handhabung des Systems und einer dadurch induzierten Urethraverletzung erklärt werden kann. Urethrale Strikturen wurde bislang nicht beschrieben (10, 11). Die MUSE zur Behandlung einer Erektionsstörung findet in der täglichen Praxis eine erstaunlich hohe Akzeptanz. Die Erstapplikation von MUSE und die individuelle Dosisadaptation (250, 500 und 1 000 µgApplikationen verfügbar) sollte unter Anleitung und Aufsicht eines Urologen in der Klinik beziehungsweise der Praxis erfolgen. Auch bei dieser Therapieoption zeigte sich, dass die optimistischen Erfolgszahlen der frühen Publikationen bei dem nicht selektionierten Patienten nicht erreicht werden. Eine Ansprechrate von 30 bis 35 Prozent scheint hier realistisch. Trotzdem ist in der differenzierten täglichen Praxis festzustellen, dass es sich bei dieser Therapieform um eine attraktive Option handelt insbesondere für Patienten, die mögliche Nebenwirkungen einer systemischen (oralen) Therapie vermeiden wollen.
Intrakavernöse Injektion
1982 erstmals publiziert, hatte sich die direkte Einspritzung von Pharmaka in das Corpus cavernosum (SKAT) bis zur Einführung von MUSE und Sildenafil als Haupttherapieoption der Erektionsstörung fest etabliert. PGE1 kann heute als Mittel der Wahl zur intrakavernösen Pharmakotherapie angesehen werden. Trotz der großen nadelgebundenen Akzeptanzprobleme ist die Effektivität der SKAT mit zirka 70 bis 80 Prozent bei gleichzeitig zu vernachlässigenden systemischen Nebenwirkungen im Vergleich zu allen anderen pharmakologischen Optionen unerreicht. Hier ist zu hoffen, dass der grundsätzlich pharmakologisch sinnvolle Applikationsweg direkt in das Corpus cavernosum (ohne systemische Belastung) durch einen verbesserten Applikationsmodus (Injektionshilfe, nadelfreie Applikation) vermehrte Patienten-Akzeptanz erzielen kann. Die unangenehmste Nebenwirkung der SKAT mit PGE1 ist das Auftreten von penilen Schmerzen bei bis zu einem Viertel der Patienten, die aber nur von wenigen als Ursache eines Therapieabbruchs angegeben werden und sich bei weiterer Anwendung auch meist attenuieren. Gefährlichste Nebenwirkung ist das Auftreten einer prolongierten (das heißt nicht mehr spontan reversiblen!) Erektion mit der Gefahr der permanenten hypoxischen Schädigung der kavernösen Muskulatur. Diesbezüglich müssen alle Patienten vor Therapiebeginn ausführlich schriftlich aufgeklärt und mündlich angehalten werden, sich im positiven Fall nach spätestens vier Stunden unverzüglich beim behandelnden Arzt oder in einer Klinik zu geeigneten Gegenmaßnahmen vorzustellen (12).


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-457-460
[Heft 8]
Literatur
1. Rampin O, Bernabe J, Guilano F: Spinal control of penile erection. World J Urol 1997; 15: 2-13.
2. Andersson K E and Stief C G: Neurotransmission and the contraction and relaxation of penile erectile tissues. World J Urol 1997; 15: 14-20.
3. Shabsigh R: The effects of testosterone on the cavernous tissue and erectile function. World J Urol 1997; 15: 21-26.
4. Hartmann U: Psychological subtypes of erectile dysfunction. World J Urol 1997; 15: 256-264.
5. Vogt HJ, Brandl P, Kockott G et al.: Double-blind, placebo-controlled safety and efficacy trial with yohimbine hydrochloride in the treatment of nonorganic erectile dysfunction. Int J Impot Res. 1997; 9(3): 155161.
6. Padma-Nathan H, Fromm-Freeck S, Ruff D, McMurray J, Rosen R: Efficacy and safety of apomorphine SL vs placebo for male erectile dysfunction. J Urol 1998; 159: A920.
7. Porst H, Derouet H, Idzikowski M et al.: Oral phentolamin in erectile dysfunction. Int J Impotence Res 1996; 8: 117.
8. Lue TF: A study of sildenafil (viagra), a new oral agent for the treatment of male erectile dysfunction. J Urol 1997; (supple) 157: A 701.
9. Stief CG, Ückert S, Becker AJ, Harringer W, Jonas U: Effect of sildenafil on cAMP-levels in human cardiac tissue - a possible explanation for cardiovascular side effects. Circulation (in press).
10. Spivack A P, Peterson C A, Cowley C et al.: Long-term safety profile of transurethral alprostadil for the treatment of erectile dysfunction. J Urol 1997; 157: A203.
11. Padma-Nathan H, Hellstrom W, Kaiser FE et al.: Treatment of men with erectile dysfunction with transurethral alprostadil. N Eng J Med 1997; 336: 1.
12. Juenemann K P, Alken P: Pharmacotherapy of erectile dysfunction: a review. Int J Impotence Res 1989; 1: 71-93.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Christian C. Stief
Urologische Klinik
Medizinische Hochschule Hannover
30623 Hannover
E-Mail: Stief.Christian@mh-hannover.de


Angriffspunkte oral wirksamer Substanzen
zentraler Mechanismus:
c Yohimbin (Alpha-2-Rezeptorenblocker)
c Apomorphin (Dopamin-Rezeptoragonist)peripherer Mechanismus:
c Phentolamin (nichtselektiver Alpha-Rezeptorenblocker)
c Sildenafil (Phosphodiesterase-Isoenzym-V-Inhibitor)

Urologische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Udo Jonas) der Medizinischen Hochschule Hannover

Die Menge an intrazellulärem freien Kalzium ist entscheidend für den Kontraktionszustand glatter Muskelzellen verantwortlich. Im Ruhezustand beträgt die Konzentration von [Ca2+]i circa 120 bis 270 nM, die des extrazellulären Raumes beträgt 1,5 - 2 mM. Dieser 10 000fache Unterschied wird durch den aktiven, ATPabhängigen Na+/Ca2+-Austausch über membranständige Ionenkanäle aufrecht erhalten. Werden Ca2+-Kanäle durch einen neuronalen oder hormonalen Stimulus geöffnet, kann Ca2+ entlang dem Konzentrationsgefälle in die Zelle eindringen. Ein relativ geringer Anstieg der [Ca2+]i-Konzentration um das Zwei- bis Dreifache auf 550 bis 700 nM triggert die Myosin-Phosphorylierung und löst damit eine Kontraktion der glatten Muskelzelle aus.

In der Serie "Sexuelle Funktionsstörungen" sind bisher erschienen:
(1) Editorial "Störungen der männlichen Sexualfunktion", Sökeland J, Tölle R: Dt Ärztebl 2000; 97: A-309-310 [Heft 6]
(2) Schopohl J, Haen E, Ullrich T, Gärtner R: "Sildenafil (Viagra)". Dt Ärztebl 2000; 97: A-311-315 [Heft 6]


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