COVID-19: Der Einfluss von Antihypertonika

Das SARS-CoV-2-Virus nutzt den ACE-2-Rezeptor für seine „Einschleusung“ in den Körper. Ob Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems – wie ACE-Hemmer oder AT2-Rezeptorblocker – therapeutisch nützlich oder schädlich sind, ist umstritten.

Das Coronavirus SARS-CoV-2 bindet über das Spike-Protein (rot) an den ACE-2-Rezeptor (blau) der menschlichen Zelle. Foto: selvanegra/iStock

Die Welt wird von den Auswirkungen der pandemischen Verbreitung des neuen Coronavirus SARS-CoV-2 in Atem gehalten. Dieses Virus geht mit einer bedeutsam höheren Letalität als die saisonale Influenza einher (1). Zuletzt gab es Berichte und Meldungen, dass vielfach verordnete Antihypertonika (wie ACE-Hemmer und AT2-Rezeptorblocker) die Häufigkeit und Schwere der COVID-19-Erkrankung beeinflussen (2). Auch in Fachzeitschriften wurden entsprechende Sorgen diskutiert (3, 4).

Zusammenfassend wird festgestellt, dass in den bislang vorhandenen klinischen Daten zu COVID-19 aus der Volksrepublik China Patienten mit Diabetes mellitus, Hypertonie und anderen kardiovaskulären Komorbiditäten ein schlechteres Outcome, vor allem eine höhere Letalität aufwiesen (Tabelle).

Tabelle

Studiendaten aus der VR China mit Angaben zur Häufigkeit von Patienten mit arterieller Hypertonie (aHT) als Komorbidität und ihre Assoziation mit dem klinischen Outcome (nach [15])

Aus dieser Beobachtung heraus ist die Vermutung entstanden, dass besagte Patientenpopulationen mit höherer Letalität sehr wahrscheinlich eine häufigere Indikation für die Einnahme von Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems (RAS), insbesondere ACE-Hemmern, aufwiesen und diese Medikamentengruppe möglicherweise bedeutsam zum beobachteten schlechteren Outcome beiträgt. Dieser Zusammenhang ist fachlich nachvollziehbar, jedoch bislang nicht durch konkrete Daten belegt.

Hintergrund hierfür ist die Beobachtung, dass der Rezeptor für den Eintritt von SARS-CoV-2 in die Zellen des respiratorischen Systems membranständiges ACE-2 (Angiotensin-Converting-Enzym 2) ist (5, 6). ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Blocker (Sartane, ARBs) haben im Tiermodell eine Erhöhung der ACE-2-Expression (im kardialen Gewebe) gezeigt (7). Es ist daher die Besorgnis entstanden, dass die möglicherweise pulmonal ebenfalls vorhandene (bislang nicht gesicherte) höhere Expression von membranständigem ACE-2 bei RAS-hemmender Medikation zu einem erleichterten Eintritt des Virus in die Zellen des respiratorischen Traktes führen kann.

ACE-2 ist ein Homolog des weit bekannten Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACE), wird aber nicht durch ACE-Hemmer inhibiert (8). Es handelt sich um ein integrales membrangebundenes Glykoprotein, das in vielen Geweben exprimiert wird, am stärksten jedoch in der Niere, dem Endothel, der Lunge und dem Herzen (9). Zusätzlich gibt es eine zirkulierende plasmatische Form des Enzyms, vermutlich durch Shedding des membranständigen Enzyms in die Zirkulation.

ACE, ACE-2 und RAS-System

Während ACE die Konversion von Angiotensin I zu Angiotensin II katalysiert und damit die Entstehung des wesentlichsten Effektors des RAS-Systems fördert, gehört ACE-2 hingegen zur sogenannten konterregulatorischen RAS-Achse, die die RAS-Effekte beziehungsweise Angiotensin-II-Effekte durch Abbau von Angiotensin II zu Angiotensin 1–7 konterkariert (Grafik 1).

Grafik 1

Vasopressorische und vasoprotektive RAS-Achsen: physiologische Relevanz und therapeutische Implikationen (mod. nach [11])

Diese konterregulatorische RAS-Achse besteht aus ACE-2, Angiotensin 1–7 sowie dem Mas-Rezeptor („G-coupled protein receptor of angiotensin 1–7“) (10). Angiotensin 1–7 antagonisiert direkt die Effekte von Angiotensin II über den Mas-Rezeptor (10) und vermittelt unter anderem vasodilatatorische und antiproliferative Effekte. ACE-2 scheint eine duale Rolle bei der SARS-CoV-2-induzierten Lungenschädigung einzunehmen: Inital wirkt es als Rezeptor für den Viruseintritt, dann kommt es im Rahmen der SARS-CoV-2-Infektion zu einer Herunterregulierung von ACE-2, was die Lungenschädigung verstärkt (36).

Ist arterielle Hypertonie mit einer schlechteren Prognose bei COVID-19 assoziiert?

Diese Beobachtung ist in der Tabelle zusammenfasst und basiert auf Studiendaten aus der VR China, vor allem aus Wuhan (Provinz Hubei). Allerdings ist der Rückschluss auf eine wesentliche Rolle der arteriellen Hypertonie (und noch weniger einer möglichen Therapie der arteriellen Hypertonie, z. B. mit RAS-Hemmern) bei einem schlechteren Out-come (schwererer Verlauf, höhere Letalität, häufigere Notwendigkeit einer ITS-Therapie inkl. Beatmung) nicht zulässig – vor allem aufgrund der Tatsache, dass diese Daten nicht adjustiert sind.

Adjustierung nur selten

Mindestens eine Adjustierung für das Lebensalter muss eingefordert werden, um valide Rückschlüsse ziehen zu können; aussagekräftiger ist eine multivariate Adjustierung zahlreicher weiterer potenzieller Konfounder für das klinische Outcome. Von den in der Tabelle aufgeführten Studien wurde nur in einer Studie (12) eine Adjustierung vorgenommen.

In der univariaten Analyse waren diverse Variablen mit erhöhter Letalität assoziiert (u. a. arterielle Hypertonie, Alter, Leukozytose, Erhöhung von LDH, ALAT, Troponin, CK, Kreatinin, PCT etc.). In der multivariaten Analyse waren nur noch Lebensalter, erhöhter SOFA-Score und erhöhte D-Dimere > 1 µg/l bei Aufnahme mit einer erhöhten Letalität assoziiert.

Zusammengefasst kann aus den vorhandenen Studiendaten also keine tragfähige Beziehung zwischen arterieller Hypertonie und schlechterem Outcome bei COVID-19 hergestellt werden.

Das SARS-CoV-2 benutzt zum Eintritt in die Zelle unter anderem membranständiges ACE-2 sowie die transmembranöse Serinprotease TMPRSS2 (5, 13) (Grafik 2). Wie bereits erwähnt üben ACE-Hemmer keinen direkten inhibitorischen Effekt auf ACE-2 aus. In einem Rattenmodell konnte aber gezeigt werden, dass sowohl ACE-Hemmer (Lisinopril) als auch Sartane (Lo-sartan) kardiale ACE-2-mRNA um den Faktor 3–4 hochregulieren können (7). In einem weiteren Tiermodell schwächte der ACE-Hemmer Enalapril die Herunterregulation von kardialem ACE-2 nach Myokardinfarkt ab (14). Interessant hierbei war, dass Veränderungen der kardialen ACE-2-mRNA mit Veränderungen der plasmatischen ACE-2-Spiegel korrelierten. Losartan und Olmesartan erhöhten die Werte kardialer ACE-2-mRNA in einem Postmyokardinfarkt-Modell um das 3-Fache (21).

Grafik 2

Eintritt des SARS-CoV in die Zelle via ACE-2 und TMPRSS2 (Typ-II-transmembranöse Serinprotease) (aus 13)

Ein wichtiger Aspekt in der komplexen Regulation des lokalen RAS-Systems ist die Interaktion von ACE-2 mit dem AT1-Rezeptor; diese konnte im Tiermodell gezeigt werden, ihre Bedeutung ist allerdings nicht vollständig verstanden. Angiotensin II führte im Tiermodell zur Abnahme der ACE-2-Expression durch Internalisierung und lysosomalen Abbau (22). Diese Abnahme von ACE-2 konnte durch Gabe von AT1-R-Antagonisten (Losartan) verhindert werden (22).

In den bislang wenigen Studien an Menschen konnte kein Einfluss von ACE-Hemmern oder ARBs auf den Plasma-ACE-2-Spiegel nachgewiesen werden (23, 24).

Der Zusammenhang zwischen ACE-2-Spiegeln im Blut und im Gewebe ist jedoch unklar – und beim Menschen bislang unzureichend untersucht worden. Es wird postuliert, dass Plasma-ACE-2-Spiegel die ACE-2-Expression des Gewebes parallelisieren könnten, was eine relativ konstante Shedding-Rate bedingen würde (25).

Erleichterter Eintritt des Virus?

Vermutlich basierend auf den genannten Tiermodellen mit Nachweis von gesteigerter (kardialer!) Expression von ACE-2-mRNA gab es besorgte Mitteilungen (26), dass eine potenziell gesteigerte ACE-2-Expression im Lungengewebe den Eintritt des SARS-CoV in das respiratorische Gewebe begünstigen könnte. Allerdings lässt sich diese Annahme bislang durch keine Daten untermauern. Der Zusammenhang zwischen erhöhter Gewebsexpression von ACE-2 und veränderten Plasmaspiegeln ist weiterhin unklar, korrelierte aber in einem der genannten Tiermodelle (14), allerdings nur für kardiale Expressionen.

Ob entsprechende Veränderungen in der Lunge ähnlich reguliert werden, ist unklar. Sollte diese Korrelation auch beim Menschen und auf die Lunge zutreffen, würde die bisherige Datenlage eher gegen eine Veränderung der ACE-2-Gewebsexpression sprechen, da die Plasmaspiegel wie beschrieben unbeeinflusst waren (23, 24).

Potenziell gibt es auch Vorteile einer RAS-hemmenden Therapie im Zusammenhang mit COVID-19: Angiotensin II via den AT1-Rezeptor scheint eine wesentliche Rolle als Mediator bei der pulmonalen Schädigung im Rahmen von Viruspneumonien zu spielen. Eine hohe ACE-2-Expression scheint dementsprechend protektiv zu sein, da ACE-2 die Angiotensin-II-Spiegel vor allem lokal reduziert und vermehrt das eher protektiv wirkende, antiproliferative und vasodilatierende Angiotensin 1–7 entsteht. Dies konnte in einem ACE-2-Knockout-Mausmodell gezeigt werden: Der Verlust der ACE-2-Expression ging der akuten Lungenschädigung in verschiedenen Modellen voraus. ACE-2-Knockout-Mäuse hatten einen schwerwiegenderen Lungenschaden (27). Die Gabe von rekombinantem ACE-2 schützt die Lungen vor schweren Schäden. Angiotensin II ist demzufolge direkt und ACE-2 invers mit Lungengewebsschädigungen assoziiert. Die Therapie mit ACE-Hemmern könnte, wie im Tiermodell am Herzen gezeigt wurde, die ACE-2-Expression erhöhen, was in der Zusammenschau eher mit einem Benefit im Rahmen einer Lungenschädigung einhergehen sollte. Zusätzlich würde durch die ACE-Hemmung die Entstehung von Angiotensin II gebremst.

Sartane haben den potenziellen Vorteil, dass neben einer anscheinend sogar ausgeprägteren Hochregulierung von ACE-2 (verglichen mit ACE-Hemmern) die schädlichen Effekte von Angiotensin II direkt am AT1-Rezeptor inhibiert werden. Des Weiteren wird der Bradykininabbau nicht wie bei den ACE-Hemmern verringert. Dadurch werden Hustennebenwirkungen und Angioödemneigung reduziert.

Vorteile von Antihypertonika

In einer retrospektiven Studie mit über 30 000 Pneumoniepatienten > 65 Jahre konnte gezeigt werden, dass die Einnahme von ACE-Hemmern oder ARB nicht nur zu besseren pneumonieassoziierten Endpunkten, sondern auch zu einer verringerten Mortalität führte (28). Eine andere Arbeit mit viralen Pneumoniepatienten zeigte zwar eine erhöhte Mortalität für Patienten mit ACE-Hemmern vor Krankenhausaufnahme, aber eine verringerte Mortalität bei fortgesetzter Einnahme der ACE-Hemmer (29). In einem Mausmodell mit Influenza-A-H5N1-Infektion konnte der Einsatz von Losartan akute Lungenschädigungen abschwächen (30), was unter anderem auch mit einer Erholung der ACE-2-Expression unter Losartan-Therapie assoziiert war. Ein weiteres Infektions-Mausmodell mit SARS-CoV zeigte unter Einsatz von rekombinantem ACE-2 verbesserte klinische und histopathologische Lungenparameter (31) und eine deutliche Reduktion der Lungenschäden durch RAS-Blockade mit Losartan (32). In einer rezenten Analyse bei COVID-19-Patienten konnten deutlich erhöhte Angiotensin-II-Spiegel in humanem Plasma nachgewiesen werden (33), was die Bedeutung des RAS-Systems unterstreicht und den potenziellen Einsatz von RAS-Hemmern zur Verringerung von Lungenschädigungen bedenkenswert macht.

Zusammenfassung

• Das RAS-System spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Vermittlung von Lungenschäden bei viralen Pneumonien. Als gemeinsame Merkmale scheinen die negativen Effekte von Angiotensin II via AT1-Rezeptor sowie die protektiven Effekte von ACE-2 im Vordergrund zu stehen.
• Auch wenn ACE-2 für den Eintritt des SARS CoV-2 in das respiratorische Epithel genutzt wird, ist bei nahezu allen viralen Schädigungen eine Herunterregulation von ACE-2-Expressionen nach viraler Expansion dokumentiert, die mit einer stärkeren Lungenschädigung assoziiert ist.
• Zum aktuellen Zeitpunkt gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, die eine eindeutige Bewertung über mögliche Vor- oder Nachteile einer das RAS-System hemmenden Therapie (ACE-Hemmer, ARB) zulassen. Der dargestellte Zusammenhang zwischen arterieller Hypertonie als relevanter Komorbidität von COVID-19 und schlechterem klinischen Outcome lässt zunächst keine tragfähigen Rückschlüsse auf die bislang leider unzureichend erfasste antihypertensive Therapie zu, und somit auch nicht auf RAS-Inhibitoren, sondern scheint vor allem durch das unterschiedliche Alter der Patienten bedingt.

Aktuelle Empfehlungen

Folgende Empfehlungen erscheinen derzeitig zulässig:

• Für Patienten mit aktuell verschriebenen RAS-Inhibitoren:
  RAS-Inhibitoren haben bedeutsame, mit hervorragender Evidenz belegte vorteilhafte Effekte auf harte Endpunkte insbesondere von kardiovaskulären Risikopatienten, vor allem bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz, nach Myokardinfarkt sowie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Diabetes. Diese Medikation aufgrund von bisher nicht zu belegenden Hypothesen oder Vermutungen abzusetzen oder umzustellen, kann in der derzeitigen Situation NICHT empfohlen werden. Die Wahrscheinlichkeit eines nachteiligen Effektes oder einer Komplikation durch das Absetzen ist sehr wahrscheinlich bedeutsam größer als ein bisher nicht belegter hypothetischer Vorteil. Auch kann damit gerechnet werden, dass Patienten bei Absetzen vermehrt Kontakte mit den ohnehin aktuell überlasteten Strukturen des Gesundheitssystems suchen würden (Hausärzte für Präparatewechsel sowie Apotheken und möglicherweise Notaufnahmen für potenzielle Verschlechterungen der behandelten Grundkrankheiten).

Die European Society of Cardiology (ESC) hat kürzlich eine Empfehlung herausgegeben (34), der sich die Autoren in Kenntnis der hier dargestellten Datenlage vollumfänglich anschließen.

• Für Patienten mit nachgewiesener SARS-CoV-2-Infektion beziehungsweise COVID-19: Für diese Situation gibt es bisher keine belastbare Evidenz. Wenn eine instabile hypotone Kreislaufdysregulation ein Pausieren der medikamentösen RAS-Blockade erfordert, sollte nicht gezögert werden, dies umzusetzen. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass eine ARB-Therapie potenziell zur Abschwächung des Lungenschadens bei COVID-19 durch Reduktion der pulmonalen Angiotensin-II-Wirkungen beitragen könnte (35). Der Vorteil der ARB gegenüber ACE-Hemmern ist vor allem eine geringere Inzidenz der Entwicklung von medikamenteninduziertem Husten (ACE-Hemmer-Husten) durch die fehlende Interaktion mit dem Bradykinin-System. Eine Präferenz für ein bestimmtes Sartan kann nicht begründet werden, auch wenn die Mehrzahl der präklinischen Daten für Losartan vorliegen. Eine randomisierte Placebo-kontrollierte Open-Label-Studie, die diese Fragestellung untersucht, ist in Planung und soll in den nächsten Wochen starten.

• Zitierweise dieses Beitrags:
  Dtsch Arztebl 2020; 117 (13): A 664–7

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Christoph Lübbert, DTM&H
Klinik für Infektiologie/Tropenmedizin,
Nephrologie und Rheumatologie
Klinikum St. Georg
Delitzscher Str. 141, 04129 Leipzig
Tel. [phone], Fax [phone]
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Interessenkonflikt: Die Autoren erklären,
dass kein Interessenkonflikt besteht

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