ArchivDeutsches Ärzteblatt14/2020COVID-19-Therapie: Erkenntnisse und Hypothesen

MEDIZINREPORT

COVID-19-Therapie: Erkenntnisse und Hypothesen

Hoffmann, Christian; Spinner, Christoph

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS

Für manche Ansätze der Therapie von COVID-19-Patienten gibt es erste klinische Hinweise auf eine Wirkung, für andere bleibt ein Benefit für die Schwerkranken hochspekulativ. Eine Momentaufnahme.

Foto: bearsky23/stock.adobe.com
Foto: bearsky23/stock.adobe.com

Die Entwicklung neuer, spezifischer Substanzen zur Therapie von COVID-19-Patienten nimmt Zeit in Anspruch. Daher haben bereits in anderen Indikationen erprobte Substanzen Vorrang – insbesondere solche, die sich bei genetisch verwandten Betacoronaviren wie SARS und MERS als wirksam erwiesen haben. Viele Vorschläge der letzten Wochen kommen dabei lediglich aus Tiermodellen, Zellkulturmodellen oder gar virtuellen Modellierungen. Für manche Ansätze gibt es erste klinische Hinweise, für andere bleibt ein Benefit für die Patienten spekulativ. Den immensen Forschungsdruck zeigt ein Blick auf die WHO-Liste ICTRP zu COVID-19 (1). Sie listete am 20. März 508 klinische Studien, davon 244 rekrutierende.

Mehrere therapeutische Ansätze sind zu unterscheiden: antivirale Substanzen, die entweder Enzymsysteme oder den Eintritt von SARS-CoV-2 in die Zellzelle hemmen, sowie Immunmodulatoren, die den pathogenetisch bedeutsamen Zytokinsturm mindern sollen. Im Folgenden wird die klinische Evidenz und Relevanz dieser Ansätze diskutiert.

Inhibitoren der viralen RNA-Synthese

  • SARS-CoV-2 ist ein einzelsträngiges RNA-β-Coronavirus. Einige nichtstrukturelle Proteine wie Proteasen, RNA-Polymerase und Helikase, aber auch akzessorische Proteine bieten potenzielle Angriffspunkte.
  • Remdesivir (RDV) ist ein breit antiviral wirksames Nukleotidanalogon, das in vitro bereits in submikromolaren Konzentrationen die RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRP) und somit die Replikation verschiedener Coronaviren in Atemwegsepithelzellen hemmte (2). Dies gilt auch für SARS-CoV-2 (3). Die Substanz ähnelt dem in der HIV-Therapie verwendeten Tenofoviralafenamid und ist die Prodrug eines Adenosin-C-Nukleosids. Ursprünglich zur Behandlung des Ebola-Virus entwickelt, aber nach enttäuschenden Ergebnissen (4) von Gilead in dieser Indikation aufgegeben, wird Remdesivir derzeit in 2 großen randomisierten Phase-III-Studien bei rund 1 000 Patienten mit sowohl milden bis moderaten als auch schweren COVID-19-Erkrankungen getestet. Bereits Ende April 2020 sollen die Studien abgeschlossen sein, aktuell rekrutieren auch mehrere deutsche Zentren.
Fotos: CDC Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAMS
Fotos: CDC Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAMS

Von der WHO wurde Remdesivir als der vielversprechendste Kandidat für die Behandlung von COVID-19 eingestuft. Experimentelle Daten aus dem Mausmodell zeigten bei MERS eine bessere prophylaktische und therapeutische Wirksamkeit als eine Kombination aus Lopinavir/Ritonavir (siehe unten) und Interferon Beta. Remdesivir verbesserte die Lungenfunktion und verringerte die Viruslast der Lunge und pulmonale Schäden (5). Auch der erste Patient mit SARS-CoV-2 in den USA verbesserte sich nach intravenöser Behandlung dramatisch mit Remdesivir (6).

Resistenzen für Remdesivir bei SARS wurden in Zellkulturen generiert, sie scheinen aber immerhin die Fitness zu reduzieren (7). Ähnliches wird auch bei MERS gesehen (8). Tiermodelle legen nahe, dass eine einmal tägliche Infusion von 10 mg/kg Remdesivir ausreichen könnte – pharmakokinetische Daten für Menschen fehlen freilich. In den beiden großen Phase-III-Studien zu COVID-19 wird analog zu den Ebola-Studien mit einer Initialdosis von 200 mg an Tag 1 begonnen, gefolgt von 100 mg für weitere 4 oder 9 Tage. Die Verträglichkeit scheint gut zu sein.

  • Lopinavir und Darunavir: Von diesen Inhibitoren der HIV-Protease wird vermutet, dass sie auch die 3-Chymotrypsin-ähnliche Protease von Coronaviren hemmen. Lopinavir wurde in China mit Beginn des Ausbruchs häufig eingesetzt (9). Mindestens 3 Fall-Kontroll-Studien zu SARS und MERS (10, 11, 12) weisen auf eine Wirkung hin, die Datenlage ist allerdings ungenügend.

Die Viruslast bei SARS scheint mit Lopinavir tatsächlich rascher zu sinken als ohne (11); auch für COVID-19 sind schon Einzelfälle beschrieben (13).

In einer kleinen Studie aus Singapur zeigte Lopinavir keinen Einfluss auf die SARS-CoV-2-Clearance in nasalen Abstrichen (14). Darüber hinaus fand die erste offen randomisierte Open-Label-Studie bei 199 hospitalisierten Erwachsenen mit schwerer COVID-19-Erkrankung keinen klinischen Nutzen mit Lopinavir-Ritonavir über die Standardversorgung hinaus (15). Auch der Anteil der Patienten mit nachweisbarer viraler RNA wurde nicht beeinflusst, was auf einen fehlenden antiviralen Effekt hindeuten könnte. Es könnte sein, dass die durch die in der HIV-Therapie übliche Dosierung von 400/100 mg BID erreichten Konzentrationen an proteingebundenem Lopinavir zu niedrig sind, um die Virusreplikation zu hemmen. Es bleibt abzuwarten, ob die erreichten Plasmaspiegel für die frühe Behandlung milder Fälle ausreichen.

Für den bei der HIV-Infektion effektiveren Proteaseinhibitor Darunavir ist am 18. März in Spanien eine große Studie (CQ4COV19) mit geplanten 3 040 Teilnehmern angelaufen. Dabei werden Patienten mit milder Symptomatik unmittelbar nach positivem SARS-CoV-2-Test mit Darunavir und Chloroquin behandelt. Es gibt zudem Pressemitteilungen zu antiviralen Wirkungen von Darunavir in Zellkulturen (16). Hersteller Janssen-Cilag veröffentlichte am 13. März allerdings ein Schreiben an die EMA, dass „Darunavir aufgrund vorläufiger, unveröffentlichter Ergebnisse eines In-vitro-Experiments wahrscheinlich keine signifikante Aktivität gegen SARS-CoV aufweisen wird – bei Verabreichung in der zugelassenen Dosis zur Behandlung von HIV-1-Infektionen“.

Diverse weitere Studien zu beiden HIV-PIs (und weiteren PIs) sind dennoch angelaufen. Cave: Beide Substanzen dürfen nicht gemörsert werden, was den Einsatz bei beatmeten Patienten erschwert.

  • Favipiravir ist wie Remdesivir ein breit antiviral wirksamer RNA-Polymerase-Inhibitor, der in einigen Ländern für die Influenza A und B zugelassen ist (17). Favipiravir wird intrazellulär in eine aktive Form umgewandelt und von der viralen RNA-Polymerase als Substrat erkannt, wodurch die RNA-Polymeraseaktivität gehemmt wird (18). In einer In-vitro-Studie zeigte diese Verbindung keine starke Aktivität gegen ein klinisches Isolat von SARS-CoV-2.
Fotos: CDC Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAMS
Fotos: CDC Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAMS

Am 14. Februar wurde allerdings in Shenzhen eine Pressemitteilung veröffentlicht (19). Danach zeigten die vorläufigen Ergebnisse einer Studie mit 80 Patienten, dass Favipiravir „eine stärkere antivirale Wirkung hatte als Lopinavir/Ritonavir“, zudem wurden signifikant weniger Nebenwirkungen beobachtet. Eine weitere Pressemitteilung von offizieller chinesischer Seite berichtete über ermutigende Ergebnisse bei 340 COVID-19-Patienten in Wuhan und Shenzhen. Mit Favipiravir zeigten die Patienten kürzere Fieberperioden (2,5 vs. 4,2 Tagen), eine schnellere Virusclearance (4 vs.11 Tagen) und eine Verbesserung der radiologischen Befunde (20). Obwohl bislang keine wissenschaftlichen Daten vorliegen, wurde Favipiravir in China unter dem Handelsnamen Favilavir® (hierzulande: Avigan®) eine 5-jährige Zulassung erteilt – ein wohl auch in China einmaliger Vorgang.

  • Ribavirin, langjährig bekannt aus der Hepatitis C-Therapie, ist ein Guanosinanalogon und RNA-Synthese-Inhibitor, der wahrscheinlich auch die RdRp hemmt (21). Bei SARS und MERS wurde Ribavirin meist mit Lopinavir/Ritonavir oder Interferon kombiniert, ein eigener Effekt ist bislang nicht nachgewiesen worden (22).
  • Sofosbuvir ist ein auch in der Hepatitis-C-Therapie verwendeter Polymerase-Inhibitor. Modellierungsstudien zeigen, dass die Substanz auch die RdRP hemmen müsste (21). Sofosbuvir ist in der Regel sehr gut verträglich. Auch die Fixkombinationen mit den HCV-Proteasehemmern Velpatasvir und Ledipasvir sind interessant, da diese möglicherweise auch die Protease von SARS-CoV-2 hemmen (23) – Studien sind angeblich geplant, aber noch nicht offiziell registriert.

Antivirale Entry-Inhibitoren

Die meisten Coronaviren docken über ihr Spike-(S-)Protein an zelluläre Rezeptoren an. Mit einer schier unglaublichen Geschwindigkeit haben mehrere Arbeitsgruppen, darunter eine deutsche, innerhalb weniger Wochen den Eintritt von SARS-CoV-2 in die Zielzelle aufgeklärt (24). Ähnlich wie SARS-CoV benutzt auch SARS-CoV-2 als wichtigsten Rezeptor Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2), ein Oberflächenprotein, das in diversen Organen und auf Lungen-AT2-Alveolarepithelzellen vorkommt.

Die Affinität für diesen ACE2-Rezeptor scheint bei SARS-CoV-2 höher zu sein als bei anderen Coronaviren. Unbewiesen bleibt die Hypothese, wonach ACE-Hemmer über eine erhöhte Expression des ACE2-Rezeptors schwere COVID-19-Verläufe begünstigen. Ein Hypertonus war in der bislang größten Studie zu 1 099 Patienten mit COVID-19 mit einem erhöhten Risiko (24 % vs. 13 %) für schwere Verläufe verbunden (25). In dieser Studie wurde allerdings die Komedikation nicht erfasst; die Fachgesellschaften raten vom Absetzen der ACE-Hemmer ab (26).

Überdies scheint die Bindung von SARS-CoV-2 an ACE2 zu einem Ungleichgewicht im RAS-System zu führen. Tierstudien haben gezeigt, dass dieses durch ACE-Hemmer im Verlauf einer Pneumonie sogar eher günstig beeinflusst werden könnte (27, 28).

  • Camostat (Foipan®): Neben der Bindung an den ACE2-Rezeptor ist noch ein Priming respektive eine Ausspaltung des Spike-Proteins notwendig, was die Fusion viraler und zellulärer Membranen ermöglicht. SARS-CoV-2 verwendet dafür die zelluläre Protease-Transmembran-Protease Serin 2 (TMPRSS2). Substanzen, die diese Protease inhibieren, hemmen somit den Eintritt (29). Der in Japan für die Behandlung chronischer Pankreatitiden zugelassene TMPRSS2- Inhibitor Camostat blockierte den zellulären Eintritt des SARS-CoV-2-Virus (24). In Dänemark wird in Kürze eine Phase-IIa-Studie beginnen.
  • Chloroquin wird zur Vorbeugung und Behandlung von Malaria eingesetzt und ist als Entzündungshemmer bei rheumatoider Arthritis und Lupus erythematodes wirksam. Die potenzielle, breit antivirale Wirkung beruht auf einer Erhöhung des endosomalen PH-Werts, die die Virus-Zell-Fusion stört. Auch die Glykosylierung von zellulären Rezeptoren von SARS-CoV wird gestört (30, 31, 32), bei SARS-CoV-2 darüber hinaus möglicherweise auch Post-Entry-Schritte (3).

Neben den antiviralen könnten auch entzündungshemmende Aktivitäten für die Wirkung bei COVID-19-Pneumonie verantwortlich sein. In einem chinesischen Konsensuspapier vom 12. März wird es bei Patienten sowohl mit leichten als auch schweren Pneumonien empfohlen (33). Diverse Studien sind geplant, auch zur Prophylaxe.

  • Hydroxychloroquin ist vermutlich wirksamer als Chloroquin (34); nach In-vitro-Daten wird Hydrochloroquin in einer Loading-Dosis von 400 mg empfohlen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie von 200 mg, jeweils 2-mal täglich (34). In einem Mini-Review über die Ergebnisse von mehr als 100 Patienten soll Chloroquinphosphat imstande sein, den Krankheitsverlauf abzumildern und zu verkürzen (35). Da valide klinische Daten fehlen, wird diese Hypothese von einigen Experten erheblich bezweifelt (36).
Fotos: CDC Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAMS
Fotos: CDC Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAMS

Ein positiver Effekt von Chloroquin, das über Jahrzehnte erfolglos bei einer Vielzahl akuter Viruserkrankungen getestet wurde, wäre der erste dieser Art. Am 17. März erschien ein vorläufiger Bericht aus Marseille (37) über eine kleine nichtrandomisierte Studie mit 36 Patienten.

Am Tag 6 waren 70% der Nasopharynxabstriche virusfrei (sogar 100 %, wenn Azithromycin zugesetzt wurde), 13 % in der Kontrollgruppe. Methodische Mängel (nachträglicher Ausschluss von Patienten, unklare Behandlungsentscheidungen, Imbalancen zwischen Fällen und Kontrollen) lassen allerdings Zweifel an der Validität der Daten aufkommen.

Eine kleine randomisierte Studie aus China an 30 Patienten zeigte keinerlei klinische oder virologische Effekte (38).

  • Oseltamivir (Tamiflu®) ist ein Neuraminidase-Hemmer, der für die Therapie und Prophylaxe der Influenza zugelassen ist. Wie Lopinavir wurde auch Oseltamivir aktuell häufig in China verwendet (25). Möglicherweise ist der Therapiebeginn unmittelbar nach Ausbruch der Symptome entscheidend. Kontrollierte Daten gibt es allerdings nicht. Indiziert ist Oseltamivir am ehesten bei begleitender Influenzakoinfektion, die bei MERS-Patienten mit rund 30 % recht häufig vorkam (39). Für COVID-19 gibt es keine validen Daten. Ob es einen direkten Effekt bei influenzanegativen Patienten mit COVID-19-Pneumonie gibt, ist mehr als fraglich.
  • Umifenovir (Arbidol®) ist ein breit wirksames antvirales Medikament, das als Membran-Fusions-Inhibitor in Russland und China für die Prophyaxe und Behandlung der Influenza zugelassen ist. Von chinesischen Leitlinien wird es bei COVID-19 empfohlen. Einer chinesischen Pressemitteilung zufolge ist es imstande, die Replikation von SARS-CoV-2 in niedrigen Konzentration (10–30 μm) zu hemmen (16).

In einer kleinen retrospektiven und unkontrollierten Studie bei leichten bis mittelschweren COVID-19-Fällen wurden 16 Patienten, die mit oralem Umifenovir 3 × 200 mg/Tag und Lopinavir/r behandelt wurden, jeweils mit 17 Patienten verglichen, die 5–21 Tage Lopinavir/r als Monotherapie erhalten hatten (40). Zu Tag 7 (13) wurden in der Kombinationsgruppe die Nasopharynxproben in 75 % (94 %) negativ, verglichen mit 35 % (53 %) unter Lopinavir/r-Monotherapie. Thorax-CT-Scans verbesserten sich in 69 % gegenüber 29 %, eine nachvollziehbare Erklärung boten die Autoren für diesen erstaunlichen Effekt nicht.

  • Baricitinib (Olumiant®) ist ein für die rheumatoide Arthritis zugelassener janusassoziierter Kinase- (JAK-)Hemmer. Mithilfe virtueller Screeningalgorithmen wurde Baricitinib als eine Substanz identifiziert, die die ACE2-vermittelte Endozytose hemmen könnte (41). Wie auch andere JAK-Hemmer (Fedratinib oder Ruxolitinib) könnte Baricitinib über eine Signalinhibition eventuell auch die Folgen der erhöhten Zytokinspiegel mindern, die typischerweise bei Patienten mit COVID-19 beobachtet werden (42). Studien sind noch nicht registriert (Stand 25. März).

Immunmodulatoren und Immuntherapien

Fotos: CDC Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAMS
Fotos: CDC Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAMS

Antivirale Medikamente könnten am ehesten verhindern, dass sich leichte COVID-19-Erkrankungen verschlechtern. Bei schwerkranken Patienten sind andere, adjuvante Strategien notwendig. Coronaviren induzieren überschießende und aberrante, letztlich unwirksame Immunantworten des Wirts, die mit schweren Lungenschäden verbunden sind (43). Ähnlich wie bei SARS und MERS entwickeln einige COVID-19-Patienten ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS), oft verbunden mit einem Zytokinsturm (44).

Verschiedene wirtsspezifische Therapien zielen darauf ab, den Schaden durch die Dysregulation proinflammatorischer Zytokin- und Chemokinreaktionen zu begrenzen (45). Auch Immunsuppressiva, Interleukin-1-Blocker wie Anakinra oder Januskinase-Inhibitoren kommen infrage (44).

Zu den diskutierten „umfunktionierten“ Arzneimitteln mit hervorragenden Sicherheitsprofilen gehören Cholesterinhemmer, Wirkstoffe gegen Diabetes, Arthritis, Epilepsie, Krebs, aber auch Antibiotika. Sie sollen die Autophagie modulieren, andere Immuneffektormechanismen und die Produktion antimikrobieller Peptide fördern und beschädigte Gewebe reparieren.

  • Kortikosteroide sind in der Praxis gut bekannt. In der bislang größten Beobachtungsstudie von 1 099 COVID-19-Patienten erhielten insgesamt 19 % Kortikosteroide, bei schweren Krankheitsverläufen fast die Hälfte (25). Gemäß den aktuellen WHO-Leitlinien werden Steroide außerhalb von Studien aufgrund bekannter Komplikationen, insbesondere Superinfektionen, dennoch nicht empfohlen. Ein systematischer Review bei SARS (46) erbrachte keinen Benefit und nur Nebenwirkungen (avaskuläre Nekrosen, Psychosen, Diabetes). Allerdings wird der Einsatz bei COVID-19 weiter kontrovers diskutiert (47, 48).

So wurde in einer retrospektiven Studie mit 401 SARS-Patienten festgestellt, dass niedrige Dosen die Mortalität senken und die Krankenhausdauer für kritisch Kranke verkürzt – ohne eine Sekundärinfektion und andere Komplikationen zu verursachen (49). In einer retrospektiven Studie an insgesamt 201 COVID-19-Patienten verringerte Methylprednisolon bei Patienten mit ARDS die Mortalität (50).

Andererseits gibt es Hinweise für eine verzögerte Clearance (51), die auch schon bei SARS beobachtet wurde (46). In einer Konsensus-Erklärung der Chinese Thoracic Society vom 8. Februar sollten Kortikosteroide deshalb nur mit Vorsicht, nach sorgfältiger Abwägung, in niedriger Dosis (≤ 0,5–1 mg/kg Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag) und vor allem kurz (≤ 7 Tage) gegeben werden (52).

  • Tocilizumab (Roactemra®) ist ein monoklonaler Antikörper, der auf den Interleukin-6-Rezeptor abzielt. Er ist für die rheumatoide Arthritis zugelassen und weist ein gutes Sicherheitsprofil auf. Es existieren vorläufige und ermutigende Ergebnisse einer unkontrollierten, retrospektiven Studie bei 20 Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung und erhöhten IL-6-Spiegeln (53). Tocilizumab sollte Patienten mit schweren Verläufen vorbehalten bleiben, bei denen andere Therapien versagt haben. In Italien ist eine Studie mit Patienten mit COVID-19 und erhöhten IL-6-Spiegeln angelaufen. In den USA hat außerdem ein Phase-II/III-Programm für den IL-6-Rezeptorantagonisten Kevzara® (Sarilumab) bei bis zu 400 Patienten begonnen.

Siltuximab (Sylvant®) ist ebenfalls ein gegen IL-6 gerichteter Antikörper. Zugelassen für den idiopathischen multizentrischen Morbus Castleman, bindet sie allerdings direkt an IL-6 und nicht wie Tocilizumab oder Sarilumab an den Rezeptor. Erste Ergebnisse der italienischen Pilotstudie SISCO werden in Kürze erwartet.

  • Interferone: Bei MERS blieben Interferone ohne überzeugende Wirkung. Trotz hochrangig publizierter Effekte in Zellkulturen (54) zeigte sich in klinischen Studien in Kombination mit Ribavirin kein überzeigender Benefit (55, 56, 57).
  • Passive Immunisierung: Eine Metaanalyse von Beobachtungsstudien zur passiven Immuntherapie bei SARS und schwerer Influenza deutet auf eine Abnahme der Mortalität hin; die Studienqualität wurde allerdings durchweg als schlecht beurteilt (58). Frisch gefrorenes Plasma oder Immunglobulin von genesenen MERS-Patienten wurde diskutiert (59, 22). Genesene SARS-Patienten entwickeln eine neutralisierende Antikörperantwort gegen das virale Spike-Protein. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese Antwort sich auch auf SARS-CoV-2 erstreckt (60). In einer kleinen Pilotstudie zeigten 5 kritisch kranke, beatmete Patienten mit COVID-19 und ARDS nach der Verabreichung neutralisierender Antikörper von Rekonvaleszenten eine klinische Verbesserung (61). Am 26. März genehmigte die FDA die Verwendung von Plasma von genesenen Patienten zur Behandlung von schwerkranken Menschen mit COVID-19 (62).

Weitere immunmodulatorische und andere Ansätze in klinischer Testung sind unter anderem Bevacizumab, Brilacidin, Cyclosporin, Fingolimod, Lenalidomid und Thalidomid, Sildenafil, Teicoplanin sowie diverse monoklonale Antikörper (63). Auch zelluläre Therapieansätze werden erwogen.

Es ist zu hoffen, dass das hiesige Gesundheitssystem ausreichend vorbereitet ist, dem aktuellen Ausbruch standhalten wird und die in dieser Übersicht aufgezeigten Optionen auch wirklich solche sein werden. Ebenso dringlich ist, dass in dieser schwierigen Situation auch trotz des immensen Drucks elementare Grundsätze der Entwicklung und Erforschung von Medikamenten nicht außer Kraft gesetzt werden. Die Sicherheit der Patienten sollte hierbei stets an erster Stelle stehen

Prof. Dr. med. Christian Hoffmann
Infektionsmedizinisches Centrum Hamburg

PD Dr. med. Christoph Spinner
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II,
Klinikum rechts der Isar, TU München

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären,
dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Artikel unterliegt nicht dem
Peer-Review-Verfahren.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1420
oder über QR-Code.

1.
World Health Organisation (WHO): International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). https://apps.who.int/trialsearch/ (last accessed on 30 March 2020).
2.
Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017;9(396):eaal3653 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269–71 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med 2019;381(24):2293–303 CrossRef MEDLINE
5.
Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 2020; 11:222 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med 2020;382(10):929–36 CrossRef MEDLINE
7.
Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. mBio 2018;9(2):e00221–18 CrossRef MEDLINE PubMed Central
8.
Cockrell AS, Boyd L, Yount BL, et al. A Mouse Model for MERS Coronavirus-Induced Acute Respiratory Distress Syndrome. Nat Microbiol 2016; 2, 16226 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.
Chen J, Ling Y, Xi XH, et al. Efficacies of lopinavir/ritonavir and abidol in the treatment of novel coronavirus pneumonia. Chinese Journal of Infectious Diseases 2020, 38(0):E008.
10.
Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J 2003, 9:399–406.
11.
Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 2004;s 59:252–6 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.
Park SY, Lee JS, Son JS, et al. Post-exposure prophylaxis for Middle East respiratory syndrome in healthcare workers. J Hosp Infect 2019, 101:42–6 CrossRef MEDLINE
13.
Lim J, Jeon S, Shin HY, et al. Case of the Index Patient Who Caused Tertiary Transmission of COVID-19 Infection in Korea: the Application of Lopinavir/Ritonavir for the Treatment of COVID-19 Infected Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR. J Korean Med Sci 2020;35(6):e79 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14.
Young BE, Ong SW, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA 2020;e203204. doi:10.1001/jama.2020.320 CrossRef
15.
Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2001282. doi:10.1056/NEJMoa2001282 CrossRef MEDLINE
16.
Chinanews.com (CNS): Abidol and darunavir can effectively inhibit coronavirus. Pressemeldung auf Chinesisch. www.sd.chinanews.com/2/2020/0205/70145.html (last accessed on 30 March 2020).
17.
Shiraki K, Daikoku T: Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther 2020;107512. doi:10.1016/j.pharmthera.2020.10751 CrossRef MEDLINE
18.
Delang L, Abdelnabi R, Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res;153:85–94 CrossRef MEDLINE
19.
Zhang Yangfei: Potential coronavirus drug approved for marketing (Favipiravir). Meldung vom 17. Februar 2020. https://www.chinadaily.com.cn/a/202002/17/WS5e49efc2a310128217277fa3.html (last accessed on 30 March 2020).
20.
Bryner J: Flu drug used in Japan shows promise in treating COVID-19. LiveScience, Meldung vom 19. März 2020.
https://www.livescience.com/flu-drug-could-treat-coronavirus.html (last accessed on 30 March 2020).
21.
Elfiky AA: Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sci. 2020;248:117477 CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.
Arabi YM, Balkhy HH, Hayden FG, et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017;376(6):584–94 CrossRef MEDLINE PubMed Central
23.
Chen YW, Yiu CB, Wong KY: Prediction of the SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 3C-like protease (3CL pro) structure: virtual screening reveals velpatasvir, ledipasvir, and other drug repurposing candidates. F1000Res. 2020;9:129 CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.
Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S: The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. bioRxiv. 2020; 01.31.929042. https://doi.org/10.1101/2020.01.31.929042 CrossRef
25.
Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; 10.1056/NEJMoa2002032. doi:10.1056/NEJMoa2002032 CrossRef MEDLINE
26.
European Society of Hypertension: ESH Update on Covid-19. Statement of the European Society of Hypertension.
https://www.eshonline.org/spotlights/esh-stabtement-on-covid-19/ (last accessed on 30 March 2020).
27.
Gurwitz D: Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020. doi: 10.1002/ddr.21656 CrossRef MEDLINE
28.
Sun ML, Yang JM, Sun YP, Su GH: Inhibitors of RAS Might Be a Good Choice for the Therapy of COVID-19 Pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020; 43(3):219–22.
29.
Kawase M, Shirato K, van der Hoek L, Taguchi F, Matsuyama S: Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cells with serine and cysteine protease inhibitors prevents severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. J Virol 2012; 86(12):6537–45 CrossRef MEDLINE PubMed Central
30.
Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R: Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today‘s diseases? Lancet Infect Dis. 2003; 3:722–7 03)00806-5">CrossRef
31.
Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine Is a Potent Inhibitor of SARS Coronavirus Infection and Spread. Virol J 2005; 2:69 CrossRef MEDLINE PubMed Central
32.
Yan Y, Zou Z, Sun Y, et al. Anti-malaria drug chloroquine is highly effective in treating avian influenza A H5N1 virus infection in an animal model. Cell Res. 2013; 23:300–2 CrossRef MEDLINE PubMed Central
33.
Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020;43(3):185–8.
34.
Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020. doi:10.1093/cid/ciaa237 CrossRef MEDLINE
35.
Gao J, Tian Z, Yang X: Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 2020;14(1):72–73 CrossRef MEDLINE
36.
Touret F, de Lamballerie X: Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res 2020;177:104762 CrossRef MEDLINE
37.
Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicr Ag 2020. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 CrossRef MEDLINE
38.
Chen J, Danping L, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19. J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020. DOI: 10.3785/j.issn.1008–9292.2020.03.03.
39.
Bleibtreu A, Jaureguiberry S, Houhou N, et al. Clinical management of respiratory syndrome in patients hospitalized for suspected Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the Paris area from 2013 to 2016. BMC Infect Dis 2018; 18:331 CrossRef MEDLINE PubMed Central
40.
Deng L, Li C, Zeng Q, et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019:a retrospective cohort study. J Infect. 2020; S0163–4453(20)30113–4 CrossRef
41.
Stebbing J, Phelan A, Griffin I, Tet al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020; S1473–3099(20)30132–8 20)30132-8">CrossRef
42.
Richardson P, Griffin I, Tucker C, Smith D, Oechsle O, Phelan A, Stebbing J. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020;395(10223):e30–1 20)30304-4">CrossRef
43.
Channappanavar R, Perlman S: Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017; 39: 529–39 CrossRef MEDLINE PubMed Central
44.
Mehta P, McAuley DF, Brown M: COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020;395(10229):1033–4 20)30628-0">CrossRef
45.
Zumla A, Hui DS, Azhar EI, et al. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020;395(10224):e35–6 20)30305-6">CrossRef
46.
Stockman LJ Bellamy R Garner P: SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med 2006; 3: e343 CrossRef MEDLINE PubMed Central
47.
Russell CD, Millar JE, Baillie JK: Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020;395(10223):473–5 20)30317-2">CrossRef
48.
Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B: On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020;395(10225):683–4 20)30361-5">CrossRef
49.
Chen RC, Tang XP, Tan SY, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest 2006, 129: 1441–52 CrossRef MEDLINE PubMed Central
50.
Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020;e200994. doi:10.1001/jamainternmed.2020.099 CrossRef
51.
Ling Y, Xu SB, Lin YX, et al. Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coronavirus disease rehabilitation patients. Chin Med J (Engl) 2020. doi:10.1097/CM9.0000000000000774 CrossRef MEDLINE
52.
Zhao JP, Hu Y, Du RH, et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020;43(3):183–4.
53.
Xu X, Han M, Li T: Effective treatment of severe COVID-19 patients with Tocilizumab. chinaXiv:202003.00026v1.
54.
Falzarano D, de Wit E, Martellaro C, et al. Inhibition of novel beta coronavirus replication by a combination of interferon-alpha2b and ribavirin. Sci Rep. 2013; 3: 1686 CrossRef MEDLINE PubMed Central
55.
Omrani AS, Saad NN, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014; 14: 1090–5 14)70920-X">CrossRef
56.
Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome coronavirus pneumonia: a retrospective study. Journal Antimicrob Chemother. 2015; 70: 2129–32 CrossRef MEDLINE
57.
Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and Interferon Therapy for Critically Ill Patients With Middle East Respiratory Syndrome: A Multicenter Observational Study. Clin Infect Dis 2019;ciz544. doi: 10.1093/cid/ciz544 CrossRef MEDLINE
58.
Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis 2015;211:80–90 CrossRef MEDLINE PubMed Central
59.
Zumla A, Azhar EI, Arabi Y et al. Host-directed therapies for improving poor treatment outcomes associated with the Middle East respiratory syndrome coronavirus infections. Int J Infect Dis 2015; 40: 71–74 CrossRef MEDLINE
60.
Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 2020; doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052 CrossRef MEDLINE
61.
Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020 Mar 27. pii: 2763983. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.478 CrossRef MEDLINE
62.
Tanne JH. Covid-19: FDA approves use of convalescent plasma to treat critically ill patients. BMJ. 2020 Mar 26;368:m1256. Fulltext: https://doi.org/10.1136/bmj.m125 CrossRef MEDLINE
63.
Shanmugaraj B, Siriwattananon K, Wangkanont K, Phoolcharoen W. Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19). Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar 4. doi: 10.12932/AP-200220–0773.
1.World Health Organisation (WHO): International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). https://apps.who.int/trialsearch/ (last accessed on 30 March 2020).
2.Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017;9(396):eaal3653 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269–71 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med 2019;381(24):2293–303 CrossRef MEDLINE
5.Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 2020; 11:222 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med 2020;382(10):929–36 CrossRef MEDLINE
7.Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. mBio 2018;9(2):e00221–18 CrossRef MEDLINE PubMed Central
8.Cockrell AS, Boyd L, Yount BL, et al. A Mouse Model for MERS Coronavirus-Induced Acute Respiratory Distress Syndrome. Nat Microbiol 2016; 2, 16226 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.Chen J, Ling Y, Xi XH, et al. Efficacies of lopinavir/ritonavir and abidol in the treatment of novel coronavirus pneumonia. Chinese Journal of Infectious Diseases 2020, 38(0):E008.
10.Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J 2003, 9:399–406.
11.Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 2004;s 59:252–6 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.Park SY, Lee JS, Son JS, et al. Post-exposure prophylaxis for Middle East respiratory syndrome in healthcare workers. J Hosp Infect 2019, 101:42–6 CrossRef MEDLINE
13.Lim J, Jeon S, Shin HY, et al. Case of the Index Patient Who Caused Tertiary Transmission of COVID-19 Infection in Korea: the Application of Lopinavir/Ritonavir for the Treatment of COVID-19 Infected Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR. J Korean Med Sci 2020;35(6):e79 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14.Young BE, Ong SW, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA 2020;e203204. doi:10.1001/jama.2020.320 CrossRef
15.Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2001282. doi:10.1056/NEJMoa2001282 CrossRef MEDLINE
16.Chinanews.com (CNS): Abidol and darunavir can effectively inhibit coronavirus. Pressemeldung auf Chinesisch. www.sd.chinanews.com/2/2020/0205/70145.html (last accessed on 30 March 2020).
17.Shiraki K, Daikoku T: Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther 2020;107512. doi:10.1016/j.pharmthera.2020.10751 CrossRef MEDLINE
18.Delang L, Abdelnabi R, Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res;153:85–94 CrossRef MEDLINE
19.Zhang Yangfei: Potential coronavirus drug approved for marketing (Favipiravir). Meldung vom 17. Februar 2020. https://www.chinadaily.com.cn/a/202002/17/WS5e49efc2a310128217277fa3.html (last accessed on 30 March 2020).
20.Bryner J: Flu drug used in Japan shows promise in treating COVID-19. LiveScience, Meldung vom 19. März 2020.
https://www.livescience.com/flu-drug-could-treat-coronavirus.html (last accessed on 30 March 2020).
21.Elfiky AA: Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sci. 2020;248:117477 CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.Arabi YM, Balkhy HH, Hayden FG, et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017;376(6):584–94 CrossRef MEDLINE PubMed Central
23.Chen YW, Yiu CB, Wong KY: Prediction of the SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 3C-like protease (3CL pro) structure: virtual screening reveals velpatasvir, ledipasvir, and other drug repurposing candidates. F1000Res. 2020;9:129 CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S: The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. bioRxiv. 2020; 01.31.929042. https://doi.org/10.1101/2020.01.31.929042 CrossRef
25.Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; 10.1056/NEJMoa2002032. doi:10.1056/NEJMoa2002032 CrossRef MEDLINE
26.European Society of Hypertension: ESH Update on Covid-19. Statement of the European Society of Hypertension.
https://www.eshonline.org/spotlights/esh-stabtement-on-covid-19/ (last accessed on 30 March 2020).
27.Gurwitz D: Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020. doi: 10.1002/ddr.21656 CrossRef MEDLINE
28.Sun ML, Yang JM, Sun YP, Su GH: Inhibitors of RAS Might Be a Good Choice for the Therapy of COVID-19 Pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020; 43(3):219–22.
29.Kawase M, Shirato K, van der Hoek L, Taguchi F, Matsuyama S: Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cells with serine and cysteine protease inhibitors prevents severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. J Virol 2012; 86(12):6537–45 CrossRef MEDLINE PubMed Central
30.Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R: Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today‘s diseases? Lancet Infect Dis. 2003; 3:722–7 CrossRef
31.Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine Is a Potent Inhibitor of SARS Coronavirus Infection and Spread. Virol J 2005; 2:69 CrossRef MEDLINE PubMed Central
32.Yan Y, Zou Z, Sun Y, et al. Anti-malaria drug chloroquine is highly effective in treating avian influenza A H5N1 virus infection in an animal model. Cell Res. 2013; 23:300–2 CrossRef MEDLINE PubMed Central
33. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020;43(3):185–8.
34.Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020. doi:10.1093/cid/ciaa237 CrossRef MEDLINE
35.Gao J, Tian Z, Yang X: Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 2020;14(1):72–73 CrossRef MEDLINE
36.Touret F, de Lamballerie X: Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res 2020;177:104762 CrossRef MEDLINE
37.Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicr Ag 2020. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 CrossRef MEDLINE
38.Chen J, Danping L, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19. J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020. DOI: 10.3785/j.issn.1008–9292.2020.03.03.
39.Bleibtreu A, Jaureguiberry S, Houhou N, et al. Clinical management of respiratory syndrome in patients hospitalized for suspected Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the Paris area from 2013 to 2016. BMC Infect Dis 2018; 18:331 CrossRef MEDLINE PubMed Central
40.Deng L, Li C, Zeng Q, et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019:a retrospective cohort study. J Infect. 2020; S0163–4453(20)30113–4 CrossRef
41.Stebbing J, Phelan A, Griffin I, Tet al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020; S1473–3099(20)30132–8 CrossRef
42.Richardson P, Griffin I, Tucker C, Smith D, Oechsle O, Phelan A, Stebbing J. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020;395(10223):e30–1 CrossRef
43.Channappanavar R, Perlman S: Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017; 39: 529–39 CrossRef MEDLINE PubMed Central
44.Mehta P, McAuley DF, Brown M: COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020;395(10229):1033–4 CrossRef
45.Zumla A, Hui DS, Azhar EI, et al. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020;395(10224):e35–6 CrossRef
46.Stockman LJ Bellamy R Garner P: SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med 2006; 3: e343 CrossRef MEDLINE PubMed Central
47.Russell CD, Millar JE, Baillie JK: Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020;395(10223):473–5 CrossRef
48.Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B: On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020;395(10225):683–4 CrossRef
49.Chen RC, Tang XP, Tan SY, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest 2006, 129: 1441–52 CrossRef MEDLINE PubMed Central
50.Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020;e200994. doi:10.1001/jamainternmed.2020.099 CrossRef
51.Ling Y, Xu SB, Lin YX, et al. Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coronavirus disease rehabilitation patients. Chin Med J (Engl) 2020. doi:10.1097/CM9.0000000000000774 CrossRef MEDLINE
52.Zhao JP, Hu Y, Du RH, et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020;43(3):183–4.
53.Xu X, Han M, Li T: Effective treatment of severe COVID-19 patients with Tocilizumab. chinaXiv:202003.00026v1.
54.Falzarano D, de Wit E, Martellaro C, et al. Inhibition of novel beta coronavirus replication by a combination of interferon-alpha2b and ribavirin. Sci Rep. 2013; 3: 1686 CrossRef MEDLINE PubMed Central
55.Omrani AS, Saad NN, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014; 14: 1090–5 CrossRef
56.Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome coronavirus pneumonia: a retrospective study. Journal Antimicrob Chemother. 2015; 70: 2129–32 CrossRef MEDLINE
57.Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and Interferon Therapy for Critically Ill Patients With Middle East Respiratory Syndrome: A Multicenter Observational Study. Clin Infect Dis 2019;ciz544. doi: 10.1093/cid/ciz544 CrossRef MEDLINE
58.Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis 2015;211:80–90 CrossRef MEDLINE PubMed Central
59.Zumla A, Azhar EI, Arabi Y et al. Host-directed therapies for improving poor treatment outcomes associated with the Middle East respiratory syndrome coronavirus infections. Int J Infect Dis 2015; 40: 71–74 CrossRef MEDLINE
60.Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 2020; doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052 CrossRef MEDLINE
61.Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020 Mar 27. pii: 2763983. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.478 CrossRef MEDLINE
62.Tanne JH. Covid-19: FDA approves use of convalescent plasma to treat critically ill patients. BMJ. 2020 Mar 26;368:m1256. Fulltext: https://doi.org/10.1136/bmj.m125 CrossRef MEDLINE
63.Shanmugaraj B, Siriwattananon K, Wangkanont K, Phoolcharoen W. Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19). Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar 4. doi: 10.12932/AP-200220–0773.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Avatar #730236
ukrueth
am Dienstag, 21. April 2020, 12:27

Quelle 23 erscheint unseriös- Velpatasvir und Ledipasvir sind keine HCV-Proteaseninhibitoren

Die im Artikel unter dem Punkt "Sofosbuvir" erwähnten Substanzen Velpatasvir und Ledipasvir zur Behandlung von HCV sind keine Protease-Inhibitoren !! Ähnlich wie bei SARS-COV 1 und 2 transplantiert auch HCV ein Polyprotein, welches durch eine Protease in einzelne funktionale Proteine geschnitten werden muss. Im HCV wird diese Protease NS3 ("Non-Structural-Protein -3 ") genannt. Alle an dieser Protease angreifenden HCV-Medikamente enden auf "previr", z.B. Voxilaprevir enthalten im Medikament "Vosevi" oder Simeprevir (HCV-Proteasenhemmer der 1. Generation, in Europa nicht mehr angewendet). Die HCV-Medikamente, die auf "asvir" enden, wie die erwähnten beiden Ledipasvir und Vepatasvir greifen hingegen am Non-Structural-Protein 5A (NS5A) des HCV-Virus an. Dabei handelt es sich NICHT um eine Protease, sondern um einen Transkriptionsfaktor, der zur RNA-Polymerase notwendig ist und für HCV spezifisch sein dürfte. Mich würde verwundern, wenn ein strukturähnlicher Faktor in SARS-COV existieren würde, zumindest habe ich darüber noch nichts gelesen (Im Gegensatz zu einer Protease für Polyproteine, die in vielen RNA-Viren ähnlich aufgebaut sein könnte). Das ebenfalls erwähnte Sofosbuvir greift schließlich an der RNA-Polymerase an, die im HCV als Non-Structural-Protein 5B (NS5B) bezeichnet wird und wie die Protease in vielen RNA-Viren ähnlich aufgebaut sein könnte. Daher wäre eine Wirksamkeit von Sovosbuvir und Voxilaprevir für SARS-COV durchaus denkbar, eine Wirksamkeit von Velpatasvir und Ledipasvir hingegen unwahrscheinlich. Dass die chinesischen Autoren des Artikels in Quelle 23 so schlecht recherchiert zu haben scheinen, dass sie Velpatasvir und Ledipasvir als Inhibitoren der HCV-Protease bezeichnen, verwundert mich und zieht die Qualität des Artikels in Zweifel. Die Strukturanalyse der Protease in SARS-COV mag (hoffentlich) saubere wissenschaftliche Arbeit sein, die Diskussion über Velpatasvir und Ledipasvir in der Quelle 23 ist hingegen schlicht weg falsch. Ebenfalls erstaunt mich, dass dieser Fehler im vorliegenden Artikel im Deutschen Ärzteblatt (den ich ansonsten informativ gefunden habe) einfach so weiter zitiert wurde. Zusammenfassend müsste es richtig lauten: Die HCV-Wirkstoffe Sofosbuvir (HCV-RNA-Polymerashemmer) und Voxilaprevir (HCV-Proteasehemmer), beide enthalten im Kombinationspräparat "Vosevi", könnten eine Wirksamkeit gegen SARS-COV 2 aufweisen. Für Velpatasvir und Ledipasvir als Hemmer des HCV-Transkrptionsfaktors NS5A ist dies eher unwahrscheinlich.
Avatar #667904
meerwind7
am Donnerstag, 9. April 2020, 20:16

Angriffspunkt Atemwege

Als Laie wundere ich mich, warum (außer natürlich im Fall des Zytokinsturms) die Medikation nicht direkt am Ort des Geschehens, nämlich durch Spülung in den Rachen oder durch feine Aerolose in die Atemwege und v.a. die Lunge eingetragen wird, wo sich die Viren ja zuerst an der Oberfläche eingenistet haben und von dort aus ausbreiten. Spielt die Viruslast in der Blutbahn und den anderen Organen überhaupt eine Rolle ?
Avatar #822715
JTHenrich
am Sonntag, 5. April 2020, 22:29

Informationsgehalt? Wo genau?

Nach Lektüre des Artikels frage ich mich immer noch: Welche therapeutischen Ansätze bieten denn nun nach Auswertung der aktuellen Daten die größten Aussichten auf Erfolg? Remdesivir wurde laut Artikel von der WHO als der vielversprechendste Kandidat eingestuft. Warum das so ist, beantwortet der Artikel leider nicht und vergisst auch zu erwähnen, daß das Präparat noch keine Zulassung für irgendwas hat. Von der obskuren Preispolitik des Herstellers in der Vergangenheit ganz abgesehen.
Avatar #797682
in.medi.co
am Samstag, 4. April 2020, 17:46

Humane mesenchymale Stammzellen gegen Covid-19?

Bei der insgesamt guten Übersicht wundert mich, dass die Autoren im Abschnitt „Immunmodulatoren und Immuntherapien“ die sich bietenden Optionen für eine immunmodulatorische Zelltherapie nur pauschal und eher nebenbei erwähnen. Dabei zeigen die ersten Berichte über intravenös applizierte humane mesenchymale Stammzellen (hMSC) durchgängig gute Ergebnisse, auch und gerade bei schwer betroffenen Covid-19-Patienten. Die starke antiinflammatorische Aktivität von hMSC scheint neben der Unterstützung der Selbstreparaturmechanismen der Lunge wesentlich für die Wirkung zu sein. Die Sicherheit und Wirksamkeit von hMSC ist in einer Vielzahl von klinischen Studien erprobt. Darauf weist in einem Auditorial der Zeitschrift Aging and Disease der Stell. Direktor des Instituts für Regenerative Medizin der A&M Universität Texas, A. K. Shetty, hin (http://dx.doi.org/10.14336/AD.2020.0301). In Vol. 11 des Heftes berichtet eine Gruppe um Robert C. Zhao über die erfolgreiche Behandlung von 7 Covid-19-Patienten mit hMSC (http://dx.doi.org/10.14336/AD.2020.0228). Eine andere Arbeitsgruppe aus China berichtet über die Anwendung von mesenchymalen Stammzellen aus der menschlichen Nabelschnur (hUCMSC) bei einer kritisch an Covid-19 erkrankten 65-jährigen Patientin mit ebenfalls guten Ergebnissen (chinaXiv:202002.00084v1). Auch wenn weitere klinische Studien notwendig sind, ehe die wenigen bisher vorliegenden Ergebnisse verallgemeinert werden könnten, sollten m. E. zelltherapeutische Ansätze auch in Deutschland nicht außer Acht gelassen werden. Schließlich fällt die Ressource, aus der GMP-grade-hUCMSC leicht und in großem Umfang gewonnen werden können, täglich an: Die menschliche Nabelschnur.
Dr. Paul Erich Kunert
Avatar #38287
Bretscher
am Dienstag, 31. März 2020, 22:52

Übersicht

medikamentöser Therapeutika, vielleicht nicht in gewünschter Reihenfolge ("Verkehrte Welten"), aber immerhin mit gutem Informationsgehalt, würde ich meinen.
Avatar #736261
Dr. Peter Pommer
am Dienstag, 31. März 2020, 19:54

Verkehrte Welt

Klar, ein bei EBOLA gescheitertes Präparat der Super-Profit-Firma Gilaed wird - mit noch geringer Evidenz - von der WHO (die von Pharmafirmen und Bill Gates ganz wesentlich mitfinanziert wird) als erster Kandidat für die Therapie genannt. Dagegen kommt das nachweisbar klinisch wirksame, aber sehr billige Hydroxychloroquin ganz zum Schluss, das in dieser Studie ebenso erfolgreiche Azythromycin wird gar nicht genannt. Hier ist klar erkennbar worum es geht: Nicht um die Heilung der Patienten (das macht Prof. Raoult in Marseille mit Hydroxchlorquin + Azithromycin, beides billig, der auch dort vom Staat und der korrupten Ärztekammer bekämpft wird) sondern um Förderung des Absatzes des bei Ebola gescheiterten Präparat der mächtigen Firma Gilaed! Die haben mehr Dreck am Stecken - aber davon ein andermal. Ich bin zornig über diese verantwortungslose Informationspolitik im deutschen Ärzteblatt, das freilich auch gute Artikel bietet. Das DÄ muss leider vielen Herren dienen...
Themen:

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema