ArchivDeutsches Ärzteblatt27/1996Serie: Diabetische Neuropathie – Die autonome diabetische Neuropathie des Gastrointestinaltraktes

MEDIZIN: Aktuell

Serie: Diabetische Neuropathie – Die autonome diabetische Neuropathie des Gastrointestinaltraktes

Dtsch Arztebl 1996; 93(27): A-1831 / B-1553 / C-1378

Wienbeck, Martin; Ziegler, Dan; Erckenbrecht, Friedrich; Flesch, Sabine; Frieling, Thomas; Caspary, Wolfgang

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LNSLNS Patienten mit Diabetes mellitus, besonders die mit Typ-II-Diabetes, weisen überdurchschnittlich häufig gastrointestinale Symptome auf. Die Ursache dieser Symptome sind Störungen der gastrointestinalen Motilität, Sekretion, Resorption und Perzeption. Von diesen sind die gastrointestinalen Motilitätsstörungen durch den Einsatz von manometrischen, elektrophysiologischen und szintigraphischen Techniken sowie durch Transitzeitbestimmungen von inerten Markern am besten charakterisiert. Die so aufgedeckten Funktionsstörungen von Speiseröhre, Magen, Dünn- und Dickdarm sowie des anorektalen Kontinenzapparates bei Diabetes mellitus korrelieren allerdings nicht mit dem Vorhandensein oder dem Ausmaß einer autonomen diabetischen Neuropathie außerhalb des Gastrointestinaltrakts.


Mehr als die Hälfte der Patienten mit Diabetes mellitus klagt über gastrointestinale Beschwerden (8, 10). Dabei stehen Obstipation, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen sowie Stuhlinkontinenz im Vordergrund. Es ist allerdings fraglich, ob diese Symptome ausschließlich durch die bestehende Blutzuckerkrankheit und eine den Diabetes mellitus begleitende Neuropathie des autonomen Nervensystems verursacht werden. Vielmehr spiegeln sie auch die hohe Prävalenz gastrointestinaler Symptome in der Allgemeinbevölkerung wider. Gastrointestinale Symptome kommen bei Typ-I-Diabetikern im Vergleich zu einer Kontrollgruppe gleichen Alters und Geschlechts ohne Diabetes mellitus nicht häufiger vor. Lediglich bei Patienten mit Typ-II-Diabetes treten die Symptome Übelkeit und Obstipation öfter als in einer Kontrollpopulation auf (8, 33) (Grafik 1).
Störungen der gastrointestinalen Physiologie bei Diabetikern können auch asymptomatisch bleiben. Dies ist
wahrscheinlich auf eine Schädigung viszeraler afferenter Nerven zurückzuführen (32). Die Prävalenz gastrointestinaler Symptome repräsentiert daher nicht die Prävalenz gastrointestinaler Funktionsstörungen bei Diabetes mellitus.


Gastrointestinale Symptome und autonome Neuropathie
Es gibt keine Symptome oder pathophysiologische Veränderungen, die spezifisch für die gastrointestinale diabetische autonome Neuropathie sind. Der Verdacht auf das Vorliegen einer gastrointestinalen diabetischen Neuropathie liegt nahe, wenn die in der Tabelle aufgeführten Befunde erhoben werden können.
Das gemeinsame Auftreten von therapiebedürftigen gastrointestinalen Symptomen und Zeichen einer kardialen und/oder urogenitalen autonomen Neuropathie sollte Anlaß zur weiteren gastrointestinalen Diagnostik geben, insbesondere dann, wenn zusätzlich eine sonst nicht erklärbare Stoffwechsellabilität und/oder eine eingeschränkte oder fehlende Hypoglykämiewahrnehmung vorliegen.


Pathogenese
Die Störungen der gastrointestinalen Physiologie bei Diabetes mellitus beruhen auf einer Dysfunktion der neuralen Kontrolle von Motilität, Sekretion, Resorption und Perzeption im Magen-Darm-Kanal. Wichtigste Ursache ist eine funktionelle Schädigung gastrointestinaler afferenter und efferenter Fasern des sympathischen und parasympathischen Nervensystems im Rahmen einer autonomen Neuropathie. Ob diese funktionelle Schädigung immer mit morphologischen Alterationen einhergeht, ist ungeklärt. Segmentale Myelinscheidenverluste, Axondegenerationen und Bildung großer Vakuolen im Zytoplasma wurden beschrieben (38) und als wahrscheinliche Ursache eine diabetische Mikroangiopathie und/oder metabolische Störungen diskutiert (25). Jedoch weisen stoffwechselgesunde Personen, Patienten mit Diabetes mellitus ohne und mit Organkomplikationen und diabetische Patienten mit Enteropathie einen weiten Überlappungsbereich der elektronenmikroskopischen neuralen Morphologie auf (38). Der N. vagus als wichtigster afferenter und efferenter Strang des autonomen Nervensystems im oberen Gastrointestinaltrakt weist zumindest lichtmikroskopisch keinerlei Veränderungen auf (43). Schließlich muß bedacht werden, daß gastrointestinale Bewegungsvorgänge durch Hypo- und Hyperglykämien, Elektrolyt- und pH-Veränderungen oder durch endokrinologische (Hypothyreose) und andere Erkrankungen (Anorexia nervosa) ebenfalls ohne Vorliegen einer Neuropathie beeinflußt werden können (14).


Organmanifestationen
Störungen von Perzeption und Motilität im Rahmen einer diabetischen autonomen Neuropathie können jedes Organ des Gastrointestinaltraktes betreffen (Grafik 2).


Ösophagusmotilitätsstörungen
Störungen der Ösophagusmotilität bei Diabetikern können manometrisch registriert werden. Zu ihnen zählen eine Abnahme der Kontraktionsamplitude, vermehrte spontane (tertiäre) Kontraktionen, mehrgipflige peristaltische Kontraktionen und ein erniedrigter Druck im unteren Ösophagussphinkter (24). Diese Veränderungen treten bei etwa 40 Prozent der diabetischen Patienten ohne und bei etwa 60 Prozent der diabetischen Patienten mit Neuropathie auf (25). Sie sind vergleichbar mit denen nach einer Vagotomie. Mit szintigraphischen Methoden kann bei etwa 40 Prozent bis 80 Prozent der diabetischen Patienten eine deutliche Verzögerung der ösophagealen Transitzeit für flüssige und feste Speisen nachgewiesen werden (15, 20). Eine Korrelation zu den manometrischen Befunden besteht nicht. Meist sind derartige Veränderungen nicht symptomatisch, so daß diabetische Patienten nur selten Symptome wie Sodbrennen oder Dysphagie angeben (7).


Magenmotilitätsstörungen
Bei etwa der Hälfte aller insulinpflichtiger und nicht insulinpflichtiger Patienten mit Diabetes mellitus ist die Magenentleerung gestört (14, 15, 17, 36). Klassische Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, postprandiales Völlegefühl, epigastrischer Schmerz, Gewichtsverlust, postprandiale Hypoglykämie und labile Stoffwechsellage. Feste Nahrungsbestandteile sind von der Magenentleerungsstörung stärker betroffen als flüssige. Allerdings kann selbst eine ausgeprägte Gastroparese völlig asymptomatisch verlaufen und sich erst durch Probleme bei der Blutzuckereinstellung äußern. Etwa 50 Prozent der Patienten mit diabetischer Gastroparese haben keine oder nur sehr geringe Symptome (14). Das motorische Korrelat der diabetischen Magenentleerungsstörung ist eine postprandiale antrale Hypomotilität (2, 4, 12). Diese hat zur Folge, daß feste Nahrungsbestandteile nicht oder nur verzögert zu einer Partikelgröße von kleiner als ein Millimeter zermahlen werden, was Voraussetzung für eine normale Magenentleerung ist. Auch die Resorption von Medikamenten, die in Form von Dragees oder Tabletten eingenommen werden und daher den Magen erst wie große, nicht zerkleinerbare Nahrungspartikel mit Einsetzen der Nüchternmotilität verlassen, kann durch diesen Mechanismus erheblich verzögert werden. Zusätzlich kann die Magenentleerung von Diabetikern durch das gehäufte Auftreten von tonisch-phasischen Kontraktionen des Pylorus behindert sein (14, 28). Angemerkt sei, daß bei Patienten mit "frühem", nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus die Magenentleerung nicht verzögert, sondern im Gegenteil beschleunigt sein kann (31). Unabhängig von diabetesbedingten Veränderungen am enteralen Nervensystem beeinflußt die Höhe des Blutzuckers die Magenentleerung. Bei einem Blutzucker von über 200 mg/dl wird die Magenentleerungszeit mehr als verdoppelt.


Dünn- und Dickdarmmotilitätsstörungen
Bei der diabetischen Diarrhö handelt es sich um eine chronische, meist intermittierend auftretende Diarrhö, die von Phasen normalen Stuhlverhaltens oder von Obstipation unterbrochen wird. Häufig treten voluminöse wäßrige, manchmal auch nächtliche Durchfälle auf. Ob bei der Pathogenese dieser Diarrhöen eine autonome Neuropathie eine wesentliche Rolle spielt, ist bisher unklar. Zu bedenken ist, daß Patienten mit Diabetes mellitus gleichzeitig häufiger als stoffwechselgesunde Personen an anderen Erkrankungen leiden, die mit chronischen Diarrhöen einhergehen. Dazu zählen die chronische Pankreatitis und die glutensensitive Enteropathie (26, 27). Die Diarrhö dieser Patienten kann somit auch unabhängig von einer autonomen diabetischen Neuropathie des Gastrointestinaltrakts auftreten (Textkasten).
Die Diarrhö infolge einer bakteriellen Fehlbesiedlung des Dünndarms mit nachfolgender Steatorrhö wird durch eine neuropathiebedingte Hypomotilität des Dünndarms mit verminderter phasischer Kontraktionstätigkeit und nicht fortgeleiteten, lang anhaltenden Kontraktionsgruppen erklärt (4, 30). Das Fehlen propulsiver motorischer Aktivität im Nüchtern- und postprandialen Zustand ermöglicht dann eine Keimaszension aus dem Dickdarm in den Dünndarm (40). Zusätzlich scheint der Verlust von a2-Adrenozeptoren der Enterozyten an der Pathogenese der Diarrhö beteiligt zu sein. Dadurch kommt es zu einer Störung der autonomen Regulation des Ionentransportes. Dieser Mechanismus erklärt auch, warum bei streptozotocininduziertem Diabetes mellitus bei Ratten statt der physiologischen Nettoresorption von Flüssigkeit und Elektrolyten im Ileum und Kolon eine Nettosekretion in das Darmlumen stattfindet. Diese ist nach Gabe von Clonidin reversibel (5, 6). Auch beim Menschen wurden in Einzelfällen drastische Besserungen einer im Rahmen eines Diabetes mellitus auftretenden Diarrhö unter Clonidin beschrieben (11).
Die Ursache für die bei Diabetikern gehäuft vorkommende Obstipation ist unklar. Bisher wurde lediglich eine fehlende Stimulation der Dickdarmmotilität nach Nahrungsaufnahme ("gastrokolischer Reflex") bei Diabetikern beschrieben (3). Es ist darüber hinaus vorstellbar, daß die propulsive motorische Aktivität des Dickdarms in Analogie zu den übrigen Teilen des Gastrointestinaltrakts bei diabetischer autonomer Neuropathie vermindert ist. Direkte Untersuchungen der Dickdarmmotilität bei diabetischer Neuropathie liegen allerdings nicht vor.
Stuhlinkontinenz ist ein häufiges und oft aus Schamgefühl nicht angesprochenes Symptom bei Patienten mit und ohne Diabetes mellitus (8, 23). An der Ursache sind ein erniedrigter Ruhetonus des internen Analsphinkters als Hinweis für eine autonome Denervierung, eine verminderte Willkürkontraktion der externen Analsphinktermuskulatur sowie eine gestörte rektale Perzeption beteiligt (9, 42). Allerdings findet sich keine Korrelation zwischen den Störungen der anorektalen Funktion bei Diabetikern und dem Auftreten und dem Schweregrad einer autonomen oder peripheren Neuropathie in anderen Organsystemen (9).


Diagnostik und Therapie
Untersuchungsmöglichkeiten zur spezifischen Erfassung einer diabetischen autonomen Neuropathie des Gastrointestinaltrakts stehen bisher nur in Ansätzen zur Verfügung (32). Die Diagnostik muß sich daher auf die Darstellung vermuteter Folgeerscheinungen der autonomen Neuropathie, die sich als Störungen der gastrointestinalen Physiologie äußern, beschränken.
Ebenso wie eine spezifische Diagnostik ist eine spezifische Therapie der autonomen Neuropathie des Gastrointestinaltrakts bislang nicht bekannt. Entsprechend steht die Prävention diabetischer Spätkomplikationen durch eine optimale Stoffwechseleinstellung im Vordergrund der ärztlichen Bemühungen. Im übrigen beschränken sich die therapeutischen Möglichkeiten auf symptomatische Maßnahmen.


Ösophagusmotilitätsstörungen
Symptome von Ösophagusmotilitätsstörungen im Rahmen einer autonomen Neuropathie sind selten. Bei den ungewöhnlichen Symptomen Dysphagie und Odynophagie ist eine Endoskopie zum Ausschluß einer organischen Ursache notwendig. Bei Sodbrennen kann wegen des hohen prädiktiven Wertes dieses Symptoms für das Vorliegen einer gastroösophagealen Refluxkrankheit (22) ein symptomatischer Therapieversuch mit einem Protonenpumpeninhibitor ohne vorherige morphologische Diagnostik begonnen werden. Diese wird spätestens notwendig, wenn Symptome unter der Therapie persistieren oder nach Beendigung der Behandlung wieder auftreten. Bei ungenügender Klärung der Symptome durch Endoskopie und Radiologie ist bei therapiebedürftigen Symptomen eine weitere spezielle Funktionsdiagnostik durch Ösophagusmanometrie und pH-Metrie erforderlich. Für eine Genese der Beschwerden im Rahmen einer autonomen Neuropathie des Gastrointestinaltrakts sprechen die Beteiligung anderer Organsysteme (zum Beispiel Herz-Kreislauf-System) und der manometrische Nachweis einer überdurchschnittlichen Anzahl mehrgipfliger, niedrigamplitudiger Ösophaguskontraktionen. Bei therapiebedürftigen Symptomen im Rahmen einer diabetischen Ösophagusmotilitätsstörung können motilitätsstimulierende Pharmaka (Cisaprid, Metoclopramid) versucht werden.


Magenentleerungsstörungen
Der Goldstandard für die Diagnose einer diabetischen Gastroparese ist der szintigraphische Nachweis einer Magenentleerungsstörung für feste Nahrungsbestandteile. Die Magenentleerung für Flüssigkeiten, die bei der diabetischen Gastroparese ebenfalls verzögert sein kann, aber nicht muß, läßt sich annäherungsweise auch sonographisch bestimmen. Sonographisch bestimmbare Zusatzinformationen sind Aussagen über die Frequenz und Intensität antroduodenaler Kontraktionen (41) und über den transpylorischen Fluß (Doppler-Sonographie) (18, 21). Möglicherweise gewinnt der 13C-Oktansäure-Atemtest in näherer Zukunft weiter an Bedeutung. Bei der Gastroskopie und dem Bariumbreischluck lassen sich häufig auch nach längerer Nüchternperiode noch Nahrungsreste im Magen nachweisen, eine Quantifizierung der Gastroparese ist jedoch nicht möglich. Bei der szintigraphischen oder sonographischen Untersuchung der Magenentleerung muß sichergestellt sein, daß die Patienten während der Untersuchung euglykämische Blutzuckerwerte aufweisen.
Die Behandlung der diabetischen Gastroparese ist nur bei symptomatischen Patienten indiziert. Sie hat die Korrektur der antralen Hypomotilität zum Ziel. Voraussetzung für eine erfolgreiche medikamentöse Therapie ist eine optimale Blutzuckereinstellung, um die neuropathieunabhängige, hyperglykämiebedingte Verzögerung der Magenentleerung günstig zu beeinflussen. Bei Patienten mit neuropathischer Gastroparese kann dies schwierig sein, da wegen der Gastroparese bereits eine Neigung zu postprandialen Hypoglykämien besteht, die durch eine normnahe Einstellung des Diabetes noch verstärkt werden kann. Das Zeitintervall zwischen Insulinapplikation und Nahrungsaufnahme muß daher die verzögerte Magenentleerung berücksichtigen; im Extremfall kann es notwendig sein, das Insulin erst postprandial zu injizieren (43). Ob durch eine diätetische Beeinflussung physiologischer Mechanismen der Magenentleerung bei Gesunden mit Einnahme von fettarmen Mahlzeiten und Vermeidung von nicht resorbierbaren ballaststoffhaltigen Nahrungsmitteln auch bei Patienten mit diabetischer Gastroparese die Magenentleerung rascher erfolgt als bei einer fettreichen Kost, ist bisher nicht in kontrollierten Studien untersucht worden.
Für die medikamentöse Therapie stehen die Substanzen Metoclopramid, Domperidon, Cisaprid und Erythromycin zur Verfügung. Sie stimulieren die Magenentleerung durch die Blockade von DopaminRezeptoren (Metoclopramid, Domperidon), die Stimulation von Motilin-Rezeptoren (Erythromycin) oder durch Freisetzung von Acetylcholin sowie Stimulation von 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren (Cisaprid, Metoclopramid). Für Cisaprid konnten neben einer Beschleunigung der Magenentleerung bei Patienten mit diabetischer Gastroparese eine Verminderung der Beschwerden der Patienten (1) und eine Gewichtszunahme bei untergewichtigen Patienten mit verzögerter Magenentleerung nachgewiesen werden (1). Metoclopramid ist wegen seines innerhalb weniger Wochen nachweisbaren Wirkungsverlustes, Domperidon wegen seiner Nebenwirkungen weniger geeignet. Ein neues Therapieprinzip stellt das Makrolidantibiotikum Erythromycin dar. Die Magenentleerung von fester und flüssiger Nahrung wird durch Erythromycin erheblich beschleunigt (16). Seine Wirkung beruht auf einer Bindung an und Stimulation von Motilinrezeptoren im oberen Gastrointestinaltrakt. Dosen von mehr als 3 mg/kg Körpergewicht i. v. oder mehr als 250 mg p. o. dreimal täglich führen zu kräftigen fortgeleiteten Kontraktionen im Antrum. Diese reinigen den Magen auch von größeren Nahrungspartikeln, zum Beispiel auch von nicht weiter verkleinerbaren festen Nahrungsbestandteilen pflanzlicher Herkunft, die bei Retention im Magen Anlaß für eine Bezoarbildung geben können. Für die Langzeit-Therapie der diabetischen Gastroparese werden zur Zeit Erythromycin-Analoga mit motilinagonistischer, aber fehlender antibiotischer Wirkung entwickelt. Ihre Wirksamkeit auch bei langdauernder Anwendung sowie ihre Nebenwirkungen sind bisher noch unbekannt.


Dünn- und Dickdarmmotilitätsstörungen
Bei der Diagnostik von diabetischen Patienten mit therapiebedürftiger Diarrhö steht der Ausschluß diabetesunabhängiger Ursachen im Vordergrund. Wichtig ist auch der Ausschluß einer bakteriellen Fehlbesiedlung des Dünndarms infolge einer durch die Neuropathie bedingten enteralen Hypomotilität. Dazu eignet sich unter klinischen Bedingungen der H2-Atemtest mit Glukose (19). Bei Nachweis dieser Erkrankung erscheint unter theoretischen Gesichtspunkten neben einer intermittierenden antibiotischen Therapie eine Behandlung der zugrundeliegenden Dünndarmstase mit einer motilitätsstimulierenden Substanz sinnvoll. Valide Therapiestudien zu diesem Behandlungskonzept fehlen jedoch bislang. Die Standardtherapie der diabetischen Diarrhö bei Ausschluß anderer Ursachen ist Loperamid. Bei Patienten, bei denen als Ursache der Durchfälle eine neuropathieassoziierte Flüssigkeitssekretion in das Darmlumen infolge adrenerger Fehlregulation vermutet wird, kann ein Therapieversuch mit dem a2-Sympathomimetikum Clonidin zu einer Besserung führen. Clonidin bewirkt eine Abnahme des Stuhlvolumens und eine Zunahme der intestinalen Wasser- und Elektrolytresorption (37). Hypotensive Nebenwirkungen treten bei Patienten mit Diabetes mellitus selten auf (11). Als Ultima ratio kann ein Therapieversuch mit dem stark antidiarrhöisch wirkenden Somatostatin-Analogon Octreotid unternommen werden (39).


Obstipation
Die Diagnostik und Therapie der Obstipation bei Patienten mit Diabetes mellitus und autonomer Neuropathie unterscheiden sich nicht von denen von Nicht-Diabetikern. Wichtig ist die Unterscheidung von Obstipation, bedingt durch einen langsamen Transport des Darminhalts durch den Dickdarm, von einer anorektalen Form der Obstipation (35). Patienten mit Obstipation infolge einer generalisierten Transportstörung müssen mit motilitätsstimulierenden Laxanzien behandelt werden. Bei Patienten mit einer anorektalen Form der Obstipation ist häufig eine lokale, nicht medikamentöse Therapie möglich.


Anorektale Inkontinenz bei Diabetes mellitus
Zur Quantifizierung der rektoanalen Funktionsstörung sowie zur Festlegung des Therapiekonzeptes ist nach Ausschluß morphologischer Ursachen bei allen Diabetikern mit Stuhlinkontinenz die Durchführung einer Rektummanometrie mit Bestimmung der Sphinkterfunktionen und der rektalen Perzeptionsschwellen erforderlich. Bei verminderter Funktion des M. sphincter ani externus oder einer im Vordergrund stehenden Perzeptionsstörung besteht die Therapie in einem Biofeedback-Training (42). Bei gleichzeitiger Diarrhö können die Inkontinenzereignisse durch Loperamid reduziert werden (34). Ob dabei Loperamid eine eigenständige Wirkung auf den internen Analsphinkter hat, ist umstritten (29, 34).


Resümee
Patienten mit Diabetes mellitus, besonders mit Typ-II-Diabetes, weisen überdurchschnittlich häufig gastrointestinale Symptome auf. Als Ursachen kommen Störungen der gastrointestinalen Motilität, Sekretion, Resorption und Perzeption in Frage. Bisher sind die gastrointestinalen Motilitätsstörungen durch Einsatz manometrischer, elektrophysiologischer und szintigraphischer Techniken sowie durch Transitzeitbestimmungen von inerten Markern am besten charakterisiert. Die Funktionsstörungen von Speiseröhre, Magen, Dünn- und Dickdarm sowie des anorektalen Kontinenzapparates bei Diabetes mellitus sind nicht spezifisch für das Vorhandensein einer autonomen Neuropathie im Gastrointestinaltrakt. Sie können auch neuropathie-unabhängig durch die den Diabetes mellitus begleitende Hyperglykämie oder durch diabetesunabhängige metabolische oder endokrinologische Veränderungen entstehen. Direkte Untersuchungsmöglichkeiten, die eine eindeutige Zuordnung der Funktionsstörungen zu einer autonomen Neuropathie des Gastrointestinaltrakts erlauben würden, sind nur in Ansätzen vorhanden. Eine kausale Therapie der diabetischen autonomen Neuropathie des Gastrointestinaltrakts ist bisher nicht möglich. Im Vordergrund steht die Prävention durch normnahe Stoffwechseleinstellung. Die medikamentösen Therapiemöglichkeiten beschränken sich auf Behandlung der durch die Neuropathie ausgelösten gastrointestinalen Symptome.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-1831–1835 [Heft 27]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Joachim Friedrich Erckenbrecht
Klinik für Innere Medizin undGastroenterologie
Florence-Nightingale-Krankenanstalten
Diakoniewerk Kaiserswerth
Kreuzbergstraße 79 40489 Düsseldorf

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