Schwere Blutungen unter oralen Antikoagulanzien

Eine prospektive Beobachtungsstudie zum klinischen Verlauf unter Vitamin-K-Antagonisten (VKA) oder direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK)

Hintergrund: Daten aus dem klinischen Alltag zum Outcome schwerer Blutungen bei oral antikoagulierten Patienten sind rar.

Methoden: Es wurde eine prospektive, multizentrische Beobachtungsstudie durchgeführt, um die Ergebnisse und das Management bei konsekutiven Patienten mit schweren Blutungen zu untersuchen, die mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) oder direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) behandelt worden waren. Der primäre Endpunkt war die Mortalität im Krankenhaus bis einschließlich Tag 30 nach stationärer Aufnahme. Sekundäre Endpunkte waren die Blutungsdauer, die vom Prüfarzt definierte blutungsbedingte Mortalität im Krankenhaus, der Einsatz von Gegenmitteln, der Grad der Blutstillung durch supportive Maßnahmen sowie eine Kausalitätsbewertung. Konsekutive Patienten wurden rekrutiert, bis in beiden Gruppen eine vordefinierte Anzahl von Patienten erreicht wurde.

Ergebnisse: Von 193 Patienten mit starken Blutungen erhielten 97 einen VKA und 96 ein DOAK. 13,0 % (95-%-Konfidenzintervall: [8,6; 18,5]; 25/193) der Patienten verstarben bis einschließlich Tag 30 nach stationärer Aufnahme, 17,5 % ([10,6; 26,6]; 17/97) in der VKA-Gruppe und 8,3 % ([3,7; 15,8]; 8/96) in der DOAK-Gruppe (p = 0,085). Die mediane Blutungsdauer betrug in der VKA-Gruppe 19,8 Stunden und in der DOAK-Gruppe 27,8 Stunden (p = 0,632). Die blutungsbedingte Mortalität im Krankenhaus lag in der VKA-Gruppe höher als in der DOAK-Gruppe (15,5 % [15/97] gegenüber 4,2 % [4/97]; p = 0,014). Nur die Verwendung von Prothrombinkomplexkonzentraten (PPSB) reduzierte die mediane Blutungsdauer bei beiden Patientengruppen. Bei 35 % (68/193) der Patienten wurde die Blutung durch äußere Trigger verursacht, hauptsächlich durch Stürze.

Schlussfolgerungen: Die Krankenhausmortalität lag bei mit VKA-behandelten Patienten nominell höher als bei mit DOAK behandelten Patienten, obwohl keine statistische Signifikanz erreicht wurde.

Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern oder venöser Thromboembolie benötigen eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) oder mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) in therapeutischer Dosierung (1, 2, 3, 4, 5). In Metaanalysen der Phase-III-Studien wiesen DOAK im Vergleich zu VKA eine ähnliche Wirksamkeit bei der Verhinderung von Schlaganfällen oder rezidivierenden Venenthrombosen auf. Intrakranielle Blutungen, tödliche Blutungen und klinisch relevante nicht schwere Blutungen traten bei mit DOAK behandelten Patienten im Vergleich zu VKA signifikant weniger auf, während bei mit Rivaroxaban, Edoxaban und Dabigatran behandelten Patienten im Vergleich zu VKA häufiger gastrointestinale Blutungen beobachtet wurden (6, 7). Seit Durchführung der Zulassungsstudien wurden retrospektive oder einarmige prospektive Register zum Management und Outcome schwerer Blutungen veröffentlicht, die unterschiedliche Ergebnisse bei mit DOAK oder VKA behandelten Patienten zeigten (eTabelle 1, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14).

eTabelle 1

Übersicht über die Register, die sich mit der Behandlung und dem Ergebnis von Blutungen bei Einnahme von oralen Antikoagulanzien befassen

eTabelle 3

Blutungslokalisationen, zusammengefasst als „sonstige Blutungslokalisationen“ in Tabelle 2

eTabelle 2

Charakteristika der Patienten bei Einschluss in das Register: Tagesdosis der mit DOAK behandelten Patienten, ASA-Score

Das Management schwerer Blutungen bei Patienten mit oraler Antikoagulation ist immer noch eine Herausforderung. Prothrombinkomplexkonzentrate (PPSB) sind die Gegenmittel der Wahl bei Patienten mit starken Blutungen, die mit VKA behandelt werden. Trotz der Verfügbarkeit spezifischer Gegenmittel wird PPSB häufig auch zur Behandlung schwerer Blutungen bei DOAK-Patienten eingesetzt, obwohl der Nachweis der Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe bisher begrenzt ist (8, 10, 11, 15, 16, 17).

Es liegen keine prospektiven Daten vor, die das Management und die Ergebnisse bei schweren Blutungen während der Behandlung mit DOAK oder VKA im klinischen Alltag vergleichen.

Wir haben daher das RADOA-Register („reversal agent use in patients treated with direct oral anticoagulants or vitamin K antagonists registry“) initiiert, um das Outcome und das Management von konsekutiven mit DOAK oder VKA behandelten Patienten prospektiv zu bewerten, die mit schweren Blutungen oder mit einer Indikation für einen nicht aufschiebbaren Eingriff stationär aufgenommen worden waren. Das Register ermöglicht auch die Analyse von Therapiestrategien, die effektiv schwere Blutungen stoppen können.

Methoden

Studiendesign

Das RADOA-Register ist ein prospektives, beobachtendes, nichtinterventionelles, offenes, von Forschern initiiertes, multizentrisches deutsches Register, das die Behandlung schwerer Blutungen und/oder dringender Eingriffe bei Patienten dokumentiert, die mit VKA oder DOAK behandelt werden. Die Zielsetzungen und das Design des Registers wurden bereits beschrieben (18).

Das Register ermöglicht keine Berechnungen zur Prävalenz der verschiedenen Arten von Blutungen. Darüber hinaus sind Vergleiche zwischen den verschiedenen Behandlungsgruppen (VKA- versus DOAK-Behandlung) nicht bestätigend, sondern nur explorativ, und es können beobachtete oder nicht beobachtete Störfaktoren auftreten.

Die Patienten wurden rekrutiert, bis die vordefinierte Stichprobengröße in jeder Gruppe erreicht war. Der klinische Verlauf und das Outcome wurden prospektiv bis einschließlich Tag 30 nach stationärer Aufnahme dokumentiert. Die teilnehmenden Zentren waren Krankenhäuser, in denen interdisziplinäre Teams mit einer 24-Stunden-Rufbereitschaft zur Behandlung antikoagulationsassoziierter Blutungen in den Notaufnahmen und Intensivstationen zur Verfügung standen. Das Studienprotokoll wurde von allen relevanten institutionellen Ethikkommissionen geprüft und genehmigt. Ein externer unabhängiger Monitor führte alle Überprüfungen (100 %) der Quelldaten vor Ort durch.

Patienten

Eingeschlossen wurden Patienten mit schweren Blutungen, die während der Behandlung mit VKA oder DOAK aufgetreten waren, wobei die Blutungen entsprechend der modifizierten Definition der ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis) für nichtchirurgische Patienten definiert wurden (19) (Definitionen der schweren Blutungsepisoden im eKasten). Charakteristika der eingeschlossenen Patienten sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1

Charakteristika der Patienten bei Einschluss in das Register (Angaben zur DOAK-Tagesdosis und zum ASA-Score in eTabelle 2)

eKasten

Methoden

Das Register begann 2014 mit der Aufnahme von Patienten. Die Mehrheit der Patienten wurde zwischen Januar 2016 und März 2018 rekrutiert.

Ethik

Aufgrund des Notfallcharakters der untersuchten klinischen Symptomatik sollten die Patientenaufklärung und die Einwilligung in das Register die Akutbehandlung der betroffenen Patienten nicht beeinträchtigen oder verzögern. Daher wurde eine schriftliche Einverständniserklärung der Patienten mit Zustimmung aller Ethikkommissionen erst nach der akuten Managementphase eingeholt. Für den Fall, dass ein Patient auf Grund seines Gesundheitszustandes keine schriftliche Einverständniserklärung geben konnte, wurde das Einverständnis von seinem gesetzlichen Vertreter eingeholt. Daten von Patienten, die bewusstlos blieben oder starben, bevor ein gesetzlicher Vertreter benannt worden war, wurden ebenfalls in das Register aufgenommen. Dies wurde von den Ethikkommissionen ausdrücklich genehmigt, um eine starke Verzerrung der Ergebnisse durch den Ausschluss der am stärksten betroffenen Patienten zu verhindern. Die Studie entspricht der Deklaration von Helsinki.

Primäre und sekundäre Endpunkte

Der primäre Endpunkt war die Mortalität im Krankenhaus bis einschließlich Tag 30 nach der stationären Aufnahme. Sekundäre Endpunkte waren

1. die Zeit bis zur Beendigung der Blutung nach der Aufnahme in ein Krankenhaus

2. die Mortalität aufgrund schwerer Blutungen

3. die Verwendung versus keine Verwendung von Gegenmitteln mit Bezug auf das klinische Outcome

4. der Grad der Blutstillung in Bezug auf unterstützende Behandlungen

5. die Wirksamkeit der Dialyse bei Behandlung mit Dabigatran und

6. die Kausalität schwerwiegender unerwünschter Ereignisse in Bezug auf die Antikoagulanzien.

Ein Beendigung der Blutung wurde angenommen, wenn sich die Blutung sofort besserte, wenn keine Anwendung von Erythrozytentransfusionen, Faktorkonzentraten und/oder Gegenmitteln mehr erforderlich war und/oder wenn der lokale Prüfarzt dokumentiert hatte, dass es zu einem Blutungsstopp gekommen war (Definitionen der Blutstillung im eKasten).

Todesfälle wurden in Abhängigkeit von der Einschätzung der lokalen Prüfärzte als blutungsassoziiert oder nicht blutungsassoziiert eingestuft. Die Analyse der blutungsassoziierten Mortalitätsraten sollte daher mit Vorsicht interpretiert werden.

Statistische Analyse

Bei Patienten mit starken Blutungen basierte die Schätzung der Stichprobengröße auf der Gesamtlänge der zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervalle für die Inzidenz des primären Endpunkts. Diese wurde mit der PASS-Software (NCSS, LLC. Kaysville, Utah, USA) geschätzt. Bei einer Stichprobengröße von 90 Patienten pro Gruppe (entweder VKA oder DOAK) betrug die Gesamtbreite des Konfidenzintervalls 13,5 %, wenn die Inzidenz des primären Endpunkts bei etwa 10 % und darunter lag. Sie war bei 12 %, wenn die Inzidenz des Endpunkts unter 7,5 % lag, was eine ausreichende Genauigkeit garantierte.

Das primäre statistische Ziel war die Untersuchung der Krankenhausmortalität bis zum 30. Tag nach Aufnahme mit zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervallen nach der Clopper-Pearson-Methode. Alle Vergleiche des primären Endpunkts und der sekundären Endpunkte waren explorativ und wurden nicht für multiple Testdurchführungen angepasst.

Der LogRank-Test wurde zur Schätzung und zum Vergleich der kumulativen Inzidenzkurven für den primären Endpunkt der Krankenhausmortalität verwendet. Als Sensitivitätsanalyse wurde die Odds Ratio (OR) des exakten Fisher-Tests mit der Odds Ratio einer multivariablen logistischen Regressionsanalyse verglichen, bei der Indikation, Geschlecht und Körpergewicht als potenzielle Störfaktoren berücksichtigt wurden.

Der sekundäre Endpunkt blutungsassoziierte Mortalität wurde durch 95-%-Konfidenzintervalle charakterisiert und zwischen den Behandlungsgruppen verglichen. Darüber hinaus wurden konkurrierende Risikomodelle nach Aalen-Johansen mit einem zweiseitigen Gray-Test verwendet, um kumulative Inzidenzkurven für blutungsbedingte Todesfälle zu schätzen und zu vergleichen, wobei Todesfälle wegen anderer Ursachen als konkurrierende Risiken verwendet wurden.

Weitere sekundäre explorative Analysen sind in den Tabellen 1–3 dargestellt. Dichotome und kategoriale Variablen wurden durch Anzahl und Proportionen beschrieben und mit einem zweiseitigen exakten Fisher-Test verglichen. Risikodifferenzen wurden darüberhinaus durch 95-%-Score-Konfidenzintervalle beschrieben. Stetige und ordinale Variablen wurden mit Median (1. bis 3. Quartil) beschrieben und mit zweiseitigen U-Tests nach Wilcoxon, Mann, Whitney oder Kruskal-Wallis-Tests verglichen. Als Sensitivitätsanalyse wurde ein stratifizierter Wilcoxon-Mann-Whitney-U-Test verwendet, um die Blutungsdauer in den verschiedenen Patientengruppen nach Blutungsort (intrakraniell, gastrointestinal oder andere Lokalisationen) zu vergleichen. Zur statistischen Analyse wurde die R-Software Version 3.5.0 (R: Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) verwendet.

Ergebnisse

Patientencharakteristika

Von Mai 2014 bis März 2018 wurden an 10 Standorten in Deutschland insgesamt 194 konsekutive Patienten mit schweren Blutungen unter oraler Antikoagulation eingeschlossen. 97 Patienten erhielten VKA (alle Phenprocoumon) und 96 Patienten erhielten DOAK. In der DOAK-Gruppe wurden 41 Patienten mit Apixaban (43 %), 46 Patienten mit Rivaroxaban (48 %), 5 Patienten mit Edoxaban (5 %) und 4 Patienten mit Dabigatran (4 %) behandelt. Ein weiterer mit Phenprocoumon und Apixaban behandelter Patient (Medikationsfehler) wurde von der weiteren Analyse ausgeschlossen.

Das Durchschnittsalter betrug 79 Jahre; die demografischen Daten waren zwischen beiden Behandlungsgruppen in Bezug auf Alter, Geschlecht, Indikation zur Antikoagulation, zuvor bekannter Nierenerkrankung und Schwere der Erkrankung vergleichbar (Tabelle 1).

Bei Aufnahme war eine intrakranielle Blutung bei den mit VKA behandelten Patienten häufiger zu beobachten als bei den mit DOAK behandelten Patienten (66,0 % gegenüber 46,9 %, p = 0,009) (Tabelle 2), was zu einer höheren Rate an Bewusstlosigkeit in der VKA-Gruppe geführt hatte (24,7 % gegenüber 8,3 %, p = 0,003) (Tabelle 1). Im Gegensatz dazu traten gastrointestinale Blutungen bei den mit VKA behandelten Patienten weniger häufig auf als bei den mit DOAK behandelten Patienten (19,6 % gegenüber 32,3 %, p = 0,050) (Tabelle 2), was zu einer geringeren Rate hämorrhagischer Schocks in der VKA-Gruppe geführt hatte (3,1 % gegenüber 14,6 %), p = 0,005) (Tabelle 1).

Tabelle 2

Blutungslokalisationen (Mehrfachnennungen sind möglich)

Primärer Endpunkt (Krankenhaussterblichkeit)

25 der 193 Patienten (13,0 %, 95-%-Konfidenzintervall: [8,6; 18,5]) starben in den ersten 30 Tagen nach stationärer Aufnahme. Von diesen 25 verstarben 17,5 % ([10,6; 26,6]; 17/97) in der VKA-Gruppe im Vergleich zu 8,3 % ([3,7; 15,8]; 8/96) in der DOAK-Gruppe (OR = 0,43, p = 0,085) (Tabelle 3, Grafik 1). Eine Sensitivitätsanalyse ergab ähnliche Effekte unter Berücksichtigung von Indikation, Geschlecht und Körpergewicht als potenziellen Störfaktoren (OR = 0,40, p = 0,069).

Grafik 1

Kumulative Inzidenzkurven der Krankenhausmortalität bis einschließlich Tag 30 nach stationärer Aufnahme

Tabelle 3

Krankenhausmortalität und Todesursachen innerhalb von 30 Tagen nach stationärer Aufnahme

Sekundäre Endpunkte

1. Der Blutungsstopp trat nach einem Median von 19,8 Stunden (Interquartilbereich: 4,9–69,9) in der VKA-Gruppe auf, verglichen mit 27,8 Stunden (7,6–63,4) in der DOAK-Gruppe (p = 0,632).

2. Die blutungsbedingten Mortalitätsraten im Krankenhaus waren in der VKA-Gruppe höher als in der DOAK-Gruppe (15/97, 15,5 % [8,9; 24,2] im Vergleich zu 4/96, 4,2 % [1,1; 10,3]; p = 0,014) (Tabelle 3, eGrafik 1). Vierzehn der fünfzehn mit VKA behandelten Patienten starben an den Folgen einer intrakraniellen Blutung, und ein Patient verstarb an einer retroperitonealen Blutung. Bei 40 % (6/15) der verstorbenen VKA-Patienten lag bei Aufnahme ein INR-Wert > 3,0 vor, verglichen mit 39,2 % (31/79) der VKA-Überlebenden (p = 1, 000). Der mediane INR war in beiden VKA-Gruppen vergleichbar (verstorbene VKA-Patienten: INR 2,75, 1,66–3,15; VKA-Überlebende: INR: 2,50, 1,65–4,00; p = 0,691). Alle vier blutungsbedingten Todesfälle in der DOAK-Gruppe wurden durch intrakranielle Blutungen verursacht.

eGrafik 1

Kumulative Inzidenzkurven blutungsbedingter Mortalität im Krankenhaus bis zum 30. Tag nach stationärer Aufnahme (Graytest: p = 0,008)

3. Die Mehrheit der mit VKA behandelten Patienten erhielt PPSB (72,2 %, 70/97) im Vergleich zu 47,9 % (46/96) der mit DOAK behandelten Patienten. Vitamin K wurde häufiger den mit VKA behandelten Patienten gegeben. Fresh Frozen Plasma (FFP), Tranexamsäure und Desmopressin wurden mit VKA behandelten Patienten und mit DOAK behandelten Patienten zu einem ähnlichem Ausmaß verabreicht (eGrafik 2). Patienten in der VKA-Gruppe benötigten weniger Erythrozytenkonzentrate als Patienten in der DOAK-Gruppe (36,1 % gegenüber 53,1 %, p = 0,021) und nominell weniger Thrombozytenkonzentrate (4,1 % gegenüber 10,4 %; p = 0,104) (eTabellen 4 und 5, eGrafik 2).

eGrafik 2

Vergleich der Behandlungen zwischen den VKA- und DOAK-Gruppen

eTabelle 4a

Behandlung mit Erythrozytenkonzentraten bei mit Vitamin K-Antagonisten behandelten Patienten

eTabelle 4b

Behandlung mit Erythrozytenkonzentraten bei mit direkten oralen Antikoagulanzien behandelten Patienten

eTabelle 5a

Behandlung mit Thrombozytenkonzentraten bei mit Vitamin K-Antagonisten behandelten Patienten

eTabelle 5b

Behandlung mit Thrombozytenkonzentraten bei mit direkten oralen Antikoagulanzien behandelten Patienten

4. In der VKA-Gruppe betrug die mediane Blutungsdauer 10,0 Stunden bei den mit PPSB-behandelten Patienten im Vergleich zu 41,5 Stunden bei Patienten ohne PPSB-Behandlung (p = 0,021; bei Stratifizierung in Abhängigkeit von der Blutungslokalisation: p = 0,040) (eTabelle 6a). Die Blutungsdauer war bei PPSB-behandelten Patienten mit ZNS-Blutungen verringert, während bei Nicht-ZNS-Blutungen kein Unterschied zwischen behandelten und nicht behandelten Patienten beobachtet wurde (Grafik 2a). Mit DOAK behandelte Patienten wiesen bei Behandlung mit PPSB ebenfalls eine kürzere mediane Blutungsdauer auf (11,0 Stunden gegenüber 33,1 Stunden bei Patienten, die kein PPSB erhalten hatten, p = 0,009; bei Stratifizierung in Abhängigkeit von der Blutungslokalisation: p = 0,005) (eTabelle 6b). Alle Arten von Blutungen (ZNS-Blutungen und Nicht-ZNS-Blutungen) zeigten nach PPSB-Behandlung im Vergleich zu unbehandelten Patienten eine verringerte Blutungsdauer (Grafik 2b). Bei allen anderen Behandlungen mit Gerinnungsfaktoren oder Medikamenten wurde in beiden Behandlungsgruppen kein Einfluss auf die Blutungsdauer beobachtet (eTabellen 7–10).

Grafik 2

Die Boxplots zeigen einen Vergleich der Blutungsdauer bei Patienten, die mit oder ohne PPSB behandelt wurden

eTabelle 6a

Behandlungen mit Prothrombinkomplexkonzentraten (PPSB) bei mit Vitamin KAntagonisten behandelten Patienten

eTabelle 6b

Behandlung mit Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) bei mit direkten oralen Antikoagulanzien behandelten Patienten

eTabelle 7a

Behandlung mit Fresh Frozen Plasma bei mit Vitamin K-Antagonisten behandelten Patienten

eTabelle 7b

Behandlung mit Fresh Frozen Plasma bei mit direkten oralen Antikoagulanzien behandelten Patienten

eTabelle 8a

Behandlung mit Vitamin K bei mit Vitamin K-Antagonisten behandelten Patienten

eTabelle 8b

Behandlung mit Vitamin K bei mit direkten oralen Antikoagulanzien behandelten Patienten

eTabelle 9a

Behandlung mit Tranexamsäure bei mit Vitamin K-Antagonisten behandelten Patienten

eTabelle 9b

Behandlung mit Tranexamsäure bei mit direkten oralen Antikoagulanzien behandelten Patienten

eTabelle 10a

Behandlung mit Desmopressin bei mit Vitamin K-Antagonisten behandelten Patienten

eTabelle 10b

Behandlung mit Desmopressin bei mit direkten oralen Antikoagulanzien behandelten Patienten

5. Keiner der vier mit Dabigatran behandelten Patienten erhielt eine Hämodialyse. Zwei Patienten erhielten Idarucizumab.

6. 55 Patienten (28,5 %; 30/97 der mit VKA und 25/96 der mit DOAK behandelten Patienten) entwickelten starke Blutungen nach einem Sturz. Bei 13 Patienten (6,7 %; 5/97 der mit VKA und 8/96 der mit DOAK behandelten Patienten) wurde die Blutung durch andere äußere Ursachen ausgelöst (9 Polytrauma, 2 Selbstmordversuche, 1 Blutung nach einer Zahnextraktion, 1 Blutung nach einer Schlägerei). Bei der Mehrzahl der Patienten war die Antikoagulation der einzige nachweisbare Auslöser für die Entwicklung schwerer Blutungen (64,8 %, 125/193).

Diskussion

Das RADOA-Register liefert unter Alltagsbedingungen prospektive Evidenz dafür, dass das Mortalitätsrisiko im Krankenhaus bei mit VKA behandelten Patienten mit schweren Blutungen nominell höher ist als bei mit DOAK behandelten Patienten, obwohl keine statistische Signifikanz erreicht wird. Die Robustheit dieser Daten wird durch den Vergleich der Gesamtmortalität der beiden antikoagulierten Patientengruppen im RADOA-Register mit einer kürzlich durchgeführten retrospektiven kanadischen Kohortenstudie bestätigt, an der mehr als 2 000 oral antikoagulierte Patienten mit starken Blutungen beteiligt waren. Obwohl Patienten in der kanadischen Studie mit Warfarin behandelt worden waren und Patienten im RADOA-Register Phenprocoumon erhalten hatten, war die Mortalität der mit VKA behandelten Patienten zwischen den beiden Studienpopulationen vergleichbar (17,5 % im RADOA-Register und 15,2 % in der kanadischen Studie). Ebenso war bei den mit DOAK behandelten Patienten die Mortalität zwischen beiden Studien vergleichbar (8,3 % im RADOA-Register und 9,8 % in der kanadischen Studie) (10).

In einer anderen kürzlich durchgeführten prospektiven multizentrischen Studie zum gleichen Thema wurde die Mortalitätsrate innerhalb von 30 Tagen nach stationärer Aufnahme bei 806 Patienten mit starken Blutungen analysiert; diese waren entweder mit VKA (76 %) oder mit DOAK (24 %) behandelt worden. Auch hier waren die Sterblichkeitsraten bei den mit VKA behandelten Patienten ähnlich wie im RADOA-Register (18 % gegenüber 17,5 % im RADOA-Register) und signifikant höher als bei den mit DOAK behandelten Patienten (9 % gegenüber 8,3 % im RADOA-Register) (20).

Als zweites wichtiges Ergebnis des RADOA-Registers konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit PPSB bei DOAK-behandelten Patienten mit starken Blutungen mit einer Verringerung der Blutungsdauer um 66 % verbunden war. Somit können erstmals prospektive Daten zur Wirksamkeit von PPSB in dieser Situation zur Verfügung gestellt werden.

Das spezifische Gegenmittel für Anti-Faktor-Xa-Hemmer, Andexanet Alpha, ist in vielen Krankenhäusern nicht verfügbar, während PPSB (zumindest in Europa) vorhanden ist und die meisten Ärzte mit dem Einsatz von PPSB bei Auftreten von schweren Blutungen unter Antikoagulation vertraut sind. Darüber hinaus könnte Andexanet Alpha für viele Krankenhäuser zu teuer sein.

Wir sind uns bewusst, dass das RADOA-Register die typischen Einschränkungen eines nicht randomisierten Beobachtungsregisters aufweist. In der täglichen klinischen Praxis können Registerdaten durch unterschiedliche Indikationsstellungen beeinflusst werden. Darüberhinaus ist es der Schweregrad der Blutung, der bestimmt, ob ein Gegenmittel gegeben wird oder nicht. Daher könnten Versuche, unterschiedliche Maßnahmen miteinander zu vergleichen, in Frage gestellt werden.

Andererseits sind randomisierte Studien bei Patienten mit schweren Blutungen unter oraler Antikoagulation schwierig durchzuführen, und eine Placebogruppe wäre als Vergleichsgruppe in lebensbedrohlichen Situationen ethisch nicht akzeptabel.

Um die höchstmögliche Datenqualität zu erzielen und um Verfälschungen zu minimieren, wurden die Patienten prospektiv und konsekutiv eingeschlossen. Alle eingeschlossenen Patienten wurden vor Ort von einem unabhängigen externen Monitor überwacht. Da alle konsekutiven Patienten eingeschlossen wurden, einschließlich die Patienten, die keine Einverständniserklärung abgeben konnten, besteht ein minimaler Selektionsbias.

Zusammenfassend zeigt das RADOA-Register, dass die Krankenhausmortalität bei VKA-Patienten mit schweren Blutungen höher ist als bei DOAK-Patienten, und dass PPSB bei schweren Blutungen während der Behandlung mit DOAK eine Alternative zu spezifischen Antidots darstellen könnte.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, das ein dringender weiterer Forschungsbedarf auf diesem klinisch relevanten Gebiet besteht. Gut konzipierte randomisierte Studien, die den Einsatz von Andexanet alfa mit PPSB bei schweren Blutungen unter DOAK-Therapie vergleichen, wären hilfreich, um in Zukunft die Patientenversorgung in diesen lebensbedrohlichen Situationen zu verbessern.

Interessenkonflikt

Prof. Lindhoff-Last erhielt Vortragshonorare und Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb/Pfizer, Daiichi-Sankyo, Portola, CSL Behring und Aspen. Drittmittel für die Durchführung einer klinischen Auftragsstudie erhielt sie von den Firmen Bayer und DAIICHI Sankyo, für ein von ihr initiiertes Forschungsvorhaben von den Firmen Bayer AG, Bristol-Myers Squibb/Pfizer, Daiichi-Sankyo und CSL-Behring.

Prof. Konstantinides erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Bayer, Daiichi-Sankyo und Bristol-Myers Squibb/Pfizer. Vortragshonorare bekam er von Bayer, Boehringer Ingelheim und Bristol-Myers Squibb/Pfizer. Drittmittel für Forschungsprojekte erhielt er von den Firmen Bayer und Boehringer Ingelheim.

PD Dr. Grottke erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Bayer, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Octapharma, Sanofi, Shire, Pfizer und Portola. Vortragshonorare und Reisekostenerstattung erhielt er von Boehringer Ingelheim, Portola, CSL Behring, Octapharma, Sanofi und Shire. Für Forschungsprojekte verantwortete er Drittmittel von Bayer, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Octapharma, Novo Nordisk, Nycomed und Portola.

Prof. Nowak-Goettl erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Bayer Vital und Boehringer Ingelheim.

Prof. von Heymann erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Daiichi Sankyo und Grünenthal. Vorträgshonorare und Reisekostenerstattung erhielt er von Bayer, Biotest, Bristol-Myers Squibb, CSL Behring, Daiichi Sankyo, Grünenthal, Leo Pharma, Mitsubishi Pharma, NovoNordisk und Pfizer. Für die Durchführung einer klinischen Auftragsstudie verantwortete er Drittmittel der Firma Daiichi Sankyo.

PD Dr. Birschmann erhielt Reisekostenerstattung von Bristol-Myers Squibb/Pfizer und Vortragshonorare von Bristol-Myers Squibb und Bayer Vital.

PD Dr. Beyer-Westendorf erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Bayer, Daiichi Sankyo und Portola. Reisekostenerstattung und Vortragshonorare erhielt er von Bayer, Daiichi Sankyo und Portola. Drittmittel für Forschungsprojekte und für Auftragsstudien erhielt er von Bayer, Daiichi Sankyo, Portola, Pfizer und Boehringer Ingelheim.

Prof. Schellong erhielt Vortrags- und Beratungshonorare von den Firmen Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Bayer, Daiichi-Sankyo und Aspen.

Prof. Meybohm erhielt Reisekostenerstattung und Votragshonorare von CSL Behring. Von den Firmen B. Braun Melsungen, CSL Behring, Fresenius Kabi und Vifor Pharma erhielt er Honorare für die Durchführung klinischer Auftragsstudien.

Prof. Greinacher erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Bayer Healthcare und Portola. Honorare für Gutachtertätigkeit erhielt er von Aspen, Boehringer Ingelheim, MSD, Bristol-Myers Squibb und Portola. Honorare für klinische Auftragsstudien erhielt er von Portola und Ergomed.

Prof. Herrmann, Dr. Lindau, Dr. Lucks, Dr. Zydek und Dr. Sümnig geben an, dass kein Interessenskonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 1. 11. 2019, revidierte Fassung angenommen: 9. 3. 2020

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Edelgard Lindhoff-Last
CardioAngiologisches Centrum Bethanien (CCB)
CCB Gerinnungszentrum und CCB Studienzentrum
Im Prüfling 23
60389 Frankfurt

Zitierweise
Lindhoff-Last E, Herrmann E, Lindau S, et al.: Severe hemorrhage associated with oral anticoagulants—a prospective observational study of the clinical course during treatment with vitamin K antagonists or direct oral anticoagulants.
Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 312–9. DOI: 10.3238/arztebl.2020.0312

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
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