ArchivPharmaZulassung von Ranibizumab bei Frühgeborenen-Retinopathie

THERAPIE aktuell

Zulassung von Ranibizumab bei Frühgeborenen-Retinopathie

Die Weichen für das spätere Sehvermögen werden früh gestellt

Hermann, Matthias

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Mit Ranibizumab (Lucentis®) steht seit dem 4. September 2019 erstmals europaweit eine zugelassene pharmakologische Therapie zur Behandlung der Frühgeborenen-Retinopathie (engl.: Retinopathy of Prematurity; ROP) zur Verfügung [1]. Im Gespräch diskutieren an der Diagnosestellung und Therapie beteiligte Experten, worauf im Rahmen der interdisziplinären Versorgung dieser vulnerablen Patienten zu achten ist.

Prof. Dr. Andreas Stahl, Universitäts-Augenklinik Greifswald
Prof. Dr. Andreas Stahl, Universitäts-Augenklinik Greifswald

Die behandlungsbedürftige ROP ist eine schwerwiegende potenzielle Komplikation bei Frühgeborenen, vor allem bei solchen, die vor der 32. Schwangerschaftswoche zur Welt kommen [2]. Wird der richtige Therapiezeitpunkt im Rahmen der Screening-Untersuchungen verpasst, steht das Augenlicht auf dem Spiel [3]. In Deutschland ist eine Erblindung durch ROP heute sehr selten, wenn Neonatologen, Augenärzte und Eltern beim Screening und der kontinuierlichen Nachbeobachtung eng miteinander kooperieren. Neben den ambulant behandelten Frühgeborenen wurden 2014 in Deutschland rund 250 Frühchen mit einer stationär behandelten ROP erfasst [3]. Die Therapie erfolgt dabei bundesweit an etwa 200 Zentren: Deren Wissen und Erfahrung sollten stärker in das gemeinsame deutsche ROP-Register einfließen, so die Experten. Im Gespräch sind Prof. Dr. med. Tim Krohne, Geschäftsführender Oberarzt der Universitäts-Augenklinik Bonn, Prof. Dr. med. Andreas Stahl, Direktor der Universitäts-Augenklinik Greifswald, Prof. Dr. med. Matthias Heckmann, Leiter der Abteilung für Neonatologie und pädiatrische Intensivmedizin, Universitätsmedizin Greifswald.

Wie würden Sie die bundesweite Versorgung von Frühgeborenen mit einer ROP aktuell beschreiben?

Stahl: Die Versorgung ist an vielen Zentren gut – das gilt sowohl für die neonatologische Versorgung als auch für das augenärztliche Screening durch Augenärzte und Neonatologen. Diese Untersuchungen des Augenhintergrunds werden bei Frühchen mit Risikofaktoren für eine ROP etwa ab der 6. Lebenswoche standardmäßig durchgeführt. Allerdings konnten bei der notwendigen Nachbeobachtung flächendeckend noch nicht alle Lücken geschlossen werden.

Prof. Dr. Tim Krohne, Universitäts-Augenklinik Bonn
Prof. Dr. Tim Krohne, Universitäts-Augenklinik Bonn

Krohne: Dem kann ich nur zustimmen: Insgesamt haben wir schon jetzt eine hervorragende Versorgung, sodass eine Erblindung durch ROP hier sehr selten geworden ist. Mit Ranibizumab haben wir jetzt erstmals eine zugelassene Medikation für diese Indikation zur Verfügung, was die Behandlung, verglichen mit der bisherigen Off-Label-Situation, sehr vereinfacht. Es ist wichtig, die Kollegen über die Neuerung zu informieren.

Wie kommt es zu einer ROP?

Stahl: Die Blutgefäße der Netzhaut bilden sich erst sehr spät in der Schwangerschaft aus. Kommt das Kind zu früh zur Welt, kann es sein, dass die – für die Sauerstoffversorgung notwendigen – Blutgefäße noch nicht die gesamte Netzhaut abdecken. Nach der Frühgeburt kommt es nach einigen Wochen Stillstand im weiteren Gefäßwachstum ca. um die 6. Lebenswoche zum Weiterwachsen der retinalen Blutgefäße. Diese Phase ist besonders kritisch, da sowohl physiologische als auch pathologische Gefäßneubildungen möglich sind. Deshalb beginnt zu diesem Zeitpunkt das augenärztliche Screening Frühgeborener.

Prof. Dr. Matthias Heckmann, Neonatologie Greifswald
Prof. Dr. Matthias Heckmann, Neonatologie Greifswald

Heckmann: Es sind aber nicht nur die Frühgeborenen, die vor der 32. Schwangerschaftswoche geboren wurden, sondern auch ältere Kinder, die beispielsweise postnatal einen sehr hohen Sauerstoffbedarf haben oder mit sehr niedrigem Geburtsgewicht zur Welt kommen. Bei solchen Fällen, mit entweder niedrigem Geburtsgewicht oder schwierigem postnatalen Verlauf, ziehen wir Neonatologen immer einen Ophthalmologen hinzu.

Wie wichtig ist die interdisziplinäre Kooperation von Neonatologen und Ophthalmologen?

Krohne: Entscheidend ist es, den richtigen Zeitpunkt zur Behandlung der ROP zu erkennen. Da für die Frühgeborenen jede Untersuchung auch eine Belastung bedeutet, ist eine wichtige Aufgabe des Neonatologen die Abwägung, welche Frühgeborenen ein Screening durch den Augenarzt benötigen und welche nicht. Das erfordert eine enge Zusammenarbeit zwischen Neonatologen und Augenärzten.

Was bedeuten die regelmäßigen Kontrollen für das Frühgeborene und die Familie?

Heckmann: Die Frühgeborenen werden ja nicht nur augenärztlich untersucht, sondern müssen auch noch etliche andere Untersuchungen und invasive Maßnahmen über sich ergehen lassen. Es ist eine Gemeinschaftsleistung von Neonatologen, Augenärzten und Pflegepersonal, die Belastung möglichst gering zu halten. Entscheidend ist es dabei auch, die Eltern mit einzubeziehen und ihnen zu erklären, warum eine bestimmte Maßnahme notwendig ist.

Stahl: Letzteres kann ich nur unterstreichen. Den Eltern muss bewusst sein, wie kritisch es ist, den richtigen Behandlungszeitpunkt für eine ROP nicht zu verpassen. Sowohl die intravitreale operative Medikamenteneingabe (IVOM) mit dem nun zugelassenen Ranibizumab als auch die bei ROP eingesetzte Lasertherapie sind vergleichsweise wenig invasive Verfahren, mit denen wir die Retinopathie im Stadium 1–3 einfangen können. Ist dagegen bereits das Stadium 4 oder 5 erreicht, müssen wir operieren – und in diesem Fall lässt sich meist nur noch eine sehr schlechte Sehfähigkeit erhalten.

Welche Behandlungsansätze gab und gibt es?

Stahl: Erste Behandlungsansätze in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts bestanden in der Verödung der avaskulären Netzhautbereiche, um ein Ausschütten weiterer angiogener Faktoren zu unterbinden. Zunächst erfolgte dies mit einer Kryotherapie (Vereisung) und ca. ab den 1990er-Jahren dann mittels Lasertherapie. Mit Ranibizumab steht uns nun ein zugelassenes Medikament zur Verfügung, das VEGF pharmakologisch bindet und inaktiviert und somit – anders als die Kryo- oder Lasertherapie – kein Narbengewebe hinterlässt. Narbengewebe steht naturgemäß nicht mehr für den Sehprozess zur Verfügung und induziert außerdem sekundäre unerwünschte Veränderungen wie die Verziehung der Netzhaut oder Netzhautfalten.

Anhand welcher Kriterien wird über die Frage „Lasertherapie oder IVOM?“ entschieden?

Stahl: Die Entscheidung für oder gegen eine Therapie hängt von vielen Faktoren ab: Müssten beispielsweise große Bereiche der Netzhaut gelasert werden, spricht dies eher für die Injektionstherapie. Bei einem behandlungsbedürftigen Befund weit außen in der Peripherie, bei dem nur ein kleiner Bereich der Netzhaut gelasert werden müsste, ist dagegen unter Umständen die Lasertherapie sinnvoller. Sind beide Augen betroffen, kann das Lasern allerdings bis zu 2 Stunden dauern – was eine deutlich längere Narkose im Vergleich zur Injektionstherapie verlangt. Andererseits tritt bei etwa 20 % der Kinder nach der Injektionstherapie ein Rezidiv der behandlungsbedürftigen ROP auf: Diese Kinder benötigen dann eine zweite und gelegentlich auch eine dritte Injektion. Es ist also immer ein multifaktorielles Abwägen zwischen den beiden Behandlungsoptionen.

Beispiel für Plus-Disease am hinteren Augenpol
Abbildung
Beispiel für Plus-Disease am hinteren Augenpol

Krohne: Augenärzte und Neonatologen entscheiden gemeinsam und nach in unseren Leitlinien gut definierten Kriterien darüber, wie behandelt wird. Die Anti-VEGF-Therapie hat dabei gegenüber der Lasertherapie verschiedene Vorteile, die sie für bestimmte Kinder prädestiniert. Die Zulassung von Ranibizumab für die ROP bedeutet eine große Erleichterung für alle an der Behandlung beteiligten Ärzte. Die leichtere Durchführbarkeit der IVOM im Vergleich zur Lasertherapie darf aber keinesfalls dazu führen, dass die Nachbetreuung zu leicht genommen und vernachlässigt wird. Im Gegenteil: Eine langfristige Nachkontrolle ist gerade bei der Anti-VEGF-Therapie besonders wichtig, um Spätrezidive zu erkennen und, falls nötig, behandeln zu können.

Wie lässt sich eine gute Nachsorge sicherstellen?

Heckmann: Bei uns bekommen alle Kinder einen Nachsorgepass mit allen wichtigen Terminen. Und wir weisen die Eltern nachdrücklich darauf hin, wie wichtig es ist, diese Termine auch einzuhalten.

Stahl: Natürlich ist es sinnvoll, dass der Augenarzt die Nachsorge übernimmt, der das Frühgeborene auch behandelt hat. Dies ist allerdings aufgrund von Entfernungen oft nicht möglich. In diesen Fällen kann ein gut ausgebildeter Ophthalmologe vor Ort einen Teil der Nachsorge übernehmen. Die Behandlung eines Rezidivs sollte aber grundsätzlich an einem Zentrum erfolgen.

Wie wichtig sind Register?

Heckmann: Ich halte den Aufbau von Registern gerade bei seltenen Erkrankungen wie der behandlungsbedürftigen ROP für extrem wichtig. Schließlich werden bei der Frühgeborenen-Retinopathie die Weichen dafür gestellt, ob und wie das Kind später sehen kann.

Stahl: Aktuell nehmen 12 deutsche Zentren an unserem Retina.net ROP-Register teil, d.h. wir sind bei weitem nicht flächendeckend. Trotzdem wurden bereits mehr als 600 behandelte Augen in dem Register erfasst. Ich appelliere gerne an alle Zentren, die Kinder mit einer ROP behandeln, sich an dem Register zu beteiligen. Dann können wir künftig Antworten auf Fragen finden wie: Warum kommt es bei einem Kind zu einem Rezidiv und bei einem anderen nicht? Ich hoffe sehr, dass wir den Schwung, den die ROP-Therapie mit der Zulassung von Ranibizumab aktuell erlebt, dazu nutzen können, weiterhin zu lernen.

Impressum

Verlag: Deutscher Ärzteverlag GmbH

Dieselstraße 2, 50859 Köln

Geschäftsführung: Jürgen Führer

Telefon 02234 7011-0 (Zentrale)

Autor: Dr. Matthias Hermann

Druckerei: L.N. Schaffrath GmbH & Co. KG DruckMedien, Marktweg 42, 47608 Geldern

Diese Sonderpublikation erscheint im Auftrag und inhaltlichen Verantwortungsbereich der Novartis Pharma GmbH, Roonstraße 25, 90429 Nürnberg.

Der Verlag kann für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen keine Gewähr übernehmen. Durch sorgfältige Prüfung der Fachinformationen der verwendeten Präparate und ggf. nach Konsultation eines Spezialisten ist jeder Benutzer angehalten, festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierung oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in dieser Beilage abweicht. Bei selten verwendeten oder neu auf den Markt gebrachten Präparaten ist eine solche Prüfung besonders wichtig. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers.

Diese Sonderpublikation erscheint außerhalb des Verantwortungsbereichs des Deutschen Ärzteverlages.

Die VISISURE-Präzisionsspritze

Zur Therapie der Frühgeborenen-Retinopathie mit Ranibizumab steht die VISISURE-Präzisionsspritze zur Verfügung (PZN: 16061162). Klinik- und Versorgungsapotheken können sie über den Customer Service der Novartis Pharma unter Tel. 0911-27312280/ Fax 0911-27312750 bestellen.

Das deutsche ROP-Register

Das Deutsche Frühgeborenenretinopathie-Register ist eine Initiative des Retina.net-Forschungsverbunds deutscher Kliniken und dient der Erfassung und systematischen Auswertung der Krankheitsverläufe aller Kinder mit behandlungsbedürftiger ROP, unabhängig von der Art der Behandlung [5]. Die Teilnahme am Register steht allen Behandlern offen. Bei Interesse kann gerne Kontakt aufgenommen werden über kontakt@rop-register.de.

Die RAINBOW-Studie

Ranibizumab (Lucentis®) ist zugelassen zur Behandlung einer ROP in Zone I (Stadien 1+, 2+, 3 oder 3+), Zone II (Stadium 3+) oder einer aggressiv-posterioren ROP (AP-ROP) [1]. Grundlage der Zulassung bilden die Ergebnisse der randomisierten, offenen Phase-III-Studie RAINBOW zur Bewertung der klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab in der Dosierung 0,2 mg (zugelassene Dosierung) und 0,1 mg (ohne spätere Zulassung) gegenüber der Lasertherapie [4]. Mit Ranibizumab 0,2 mg wurde mit 80 % gegenüber 66 % nach Lasertherapie der höchste Behandlungserfolg erzielt (Ranibizumab 0,1 mg: 75 %). Die Behandlung galt dabei als erfolgreich, wenn 24 Wochen nach Beginn der Intervention keine aktive ROP und keine ungünstigen strukturellen Veränderungen an beiden Augen vorlagen (primärer Endpunkt). Die statistische Signifikanz wurde geringfügig verfehlt (p = 0,0254 bei einem Signifikanzniveau von alpha = 0,025; einseitiger Cochran-Mantel-Haenszel-Test).

1.
Fachinformation Lucentis®
2.
Krohne TU: Der Ophthalmologe 2012; 109, 1173
3.
Stahl A, Göpel W: Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 730–735
4.
Stahl A et al.: Lancet 2019; 394: 1551–1559
5.
www.rop-register.de
6.
Stahl et al.: CARE-ROP Studie; 2018
Beispiel für Plus-Disease am hinteren Augenpol
Abbildung
Beispiel für Plus-Disease am hinteren Augenpol
1.Fachinformation Lucentis®
2.Krohne TU: Der Ophthalmologe 2012; 109, 1173
3.Stahl A, Göpel W: Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 730–735
4.Stahl A et al.: Lancet 2019; 394: 1551–1559
5.www.rop-register.de
6.Stahl et al.: CARE-ROP Studie; 2018

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