Neurologische Manifestationen: Wie COVID-19 die Nerven tangiert

Eine Infektion mit SARS-CoV-2 kann nicht nur zu pneumologischen Komplikationen und systemischen Entzündungsreaktionen führen, sondern geht auch mit neurologischen Symptomen einher. Dies zeigen immer mehr Berichte, viele aus China, aber einige auch aus Europa.

Foto: mauritius images/Science Source/TheVisualMD

Vor Kurzem wurde in JAMA Neurology eine retrospektive Fallserie aus Wuhan veröffentlicht, der zufolge sich bei mehr als einem Drittel der 214 analysierten Patienten COVID-19 auch neurologisch manifestierte (1). 53 der Patienten zeigten eher unspezifische Symptome wie Schwindel oder Kopfschmerzen, 26 aber eindeutige neurologische Störungen wie Geschmacks- oder Geruchsstörungen. 6 Patienten erlitten einen Schlaganfall. Bei 23 Patienten gab es Hinweise auf Muskelschäden, die mit Nervenschädigungen in Verbindung stehen können.

Neurologische Symptome treten bei Beatmungspflicht offenbar häufiger auf als bei leichter Lungenaffektion (45 % vs. 30 %). Bei Patienten mit schwerem Verlauf kam es überdies zu schwereren neurologischen Manifestationen: Sie litten vor allem unter akuten zerebralen Beeinträchtigungen wie Bewusstseinsstörungen sowie Muskelschädigungen.

Auffallend war in der Studie, dass die meisten neurologischen Manifestationen früh – in den ersten beiden Tagen der Erkrankung – auftraten. Das war bei der durch das weniger ansteckende, aber letalere SARS-CoV anders. Während der Epidemie 2002/2003 wurden zwar auch neurologische Symptome beobachtet. Sie traten allerdings erst 2 bis 3 Wochen nach Krankheitsbeginn auf. Darauf weist der Neurologe PD Dr. med. Samuel J. Pleasure von der University of California in San Francisco zusammen mit seinen Kollegen in einem Editorial in JAMA Neurology hin (2). Meist handelte es sich um periphere Neuropathien oder Myopathien mit erhöhter Kreatinin-Kinase.

Bei manchen waren es die einzigen Symptome bei stationärer Aufnahme: So zeigten zwei der Schlaganfallpatienten bei Einweisung keine Atemwegssymptome. Die Autoren raten daher, bei akuten neurologischen Symptomen auch an eine SARS-CoV-2-Infektion als Differenzialdiagnose zu denken.

Anosmie und Kakosmie

„Die häufigsten neurologischen Symptome bei einer Infektion mit SARS-CoV-2 sind nach bisherigen Erfahrungen Störungen des Geruchs- und Geschmackssinns“, sagt Prof. Dr. med. Peter Berlit, Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN). Dies zeigte auch eine europäische Studie: Über 85 % von 419 COVID-19-Patienten mit milden bis moderaten Symptomen aus 12 europäischen Kliniken berichteten von Störungen des Geruchs- und Geschmackssinns (3). In über 10 % der Fälle traten die Riechstörungen vor allen weiteren Symptomen auf.

„Es gibt Berichte, dass Riech- und Schmeckstörungen auch Leitsymptome oder ausschließliche Symptome der Infektion sein könnten“, so Berlit. So informierte die ENTUK (British Association of Otorhinolaryngology – Head and Neck) bereits im März über zahlreiche Fälle isolierter Anosmie bei Infizierten (4). Seitdem häufen sich die Berichte. Nach einer telefonischen Befragung von 283 italienischen Patienten mit milden Symptomen berichteten 130 von einem veränderten Geruchs- oder Geschmackssinn (5). Bei 24 trat eine solche Störung vor anderen Symptomen auf, bei 46 gleichzeitig mit anderen und bei 54 später. Bei 6 Patienten waren Geruchs- oder Geschmackstörungen die einzigen Symptome.

„Zwar handelt es sich bei Geruchs- und Geschmacksstörungen um leichte Symptome, aber sie sind ein sicherer Hinweis, dass das Nervensystem miteinbezogen ist“, so Berlit. Er vermutet, dass SARS-CoV-2 von der Lamina cribosa über die Riechbahn (N. olfactorius) direkt ins Riechhirn gelangen und von dort aus in weitere Hirnareale. Darauf weist auch ein Vergleich mit anderen Coronaviren hin. SARS-CoV-2 ähnelt zum Beispiel SARS-CoV genetisch, hinsichtlich der Pathogenese und des Eintritts in die Zelle über den ACE2-Rezeptor (Angiotensin-converting enzym 2).

Daher vermutet man ein ähnliches neuroinvasives Potenzial bei SARS-CoV-2 (6). Tierexperimentell wurde der neurale Infektionsweg bei Coronaviren wie MERS bereits gezeigt: von der Nasenschleimhaut über freie Nervenenden bis zum Gehirn. Die Viren werden vermutlich via Endo-/Exozytose über Synapsen weitergegeben.

„Ein Indiz dafür, dass nicht nur der Riechnerv, sondern auch das Riechhirn betroffen ist, sind Geruchshalluzinationen nach Abklingen der Krankheit, über die auch erste deutsche Patienten berichten“, so Berlit. Das war oft eine Kakosmie, wenn ein Geruch – fälschlich – unangenehm empfunden wird.

Ob die Riechstörungen bei COVID-19 bestehen bleiben oder sich immer komplett zurückbilden, sei unklar. Bekannt ist allerdings, dass die häufigste Ursache für einen erworbenen Geruchsverlust beim Menschen Virusinfektionen sind. Auch Influenzaviren können zu Anosmie oder Geruchshalluzinationen führen (Grafik). „Bei der normalen Grippe kann es 3 bis 12 Monate dauern, bis der normale Geruchssinn wiederkehrt.“

Grafik

Epidemiologie der Riechstörungen

Um mehr über Riech- und Schmeckstörungen bei COVID-19 zu erfahren, hat das Global Consortium for Chemosensory Research (GCCR) Anfang April eine weltweite Online-Umfrage gestartet (7). „In der ersten Woche haben bereits 20 000 Personen teilgenommen, vor allem aus Europa und Amerika“, berichtet Dr. Kathrin Ohla, Institut für Neurowissenschaften und Medizin am Forschungszentrum Jülich und Mitglied des Führungsausschusses von GCCR. Die Umfrage erfasst 3 Sinnesstörungen: neben dem Geruchs- und dem Geschmackssinn auch die „Chemesthesis“ – „eine Art chemischer Sinn, der Irritationen erfasst, wie das Brennen in Nase und Augen durch Zwiebeln oder die Schärfe von Chili auf der Zunge“, erklärt die Psychologin.

Die Ergebnisse von 4 000 COVID-19-Patienten zeigen, dass die meisten von ihnen einen Verlust ihrer Riech- und Schmeckfähigkeit während der Erkrankung erlebten, viele auch den der Chemethesis, berichtet Ohla. Die Probanden beschrieben dabei einen massiven Rückgang der Empfindlichkeit ihres Geruchs- oder Geschmackssinns – von einer Skala von 0 bis 100 zum Teil um 90 Punkte, erklärt Ohla. Parosmien – wenn etwas als schlecht riechend empfunden wird, was vorher gut roch, oder umgekehrt – und Phantosmien – Geruchswahrnehmungen ohne Geruchsreiz – traten in der Umfrage bisher sehr selten auf, so Ohla.

Noch sei es zu früh, Aussagen darüber zu machen, ob die Sinnesstörungen so rasch und plötzlich auftreten wie in den bisherigen Berichten. Dies sei erkennbar anders als der postgrippale Geruchsverlust, der meist schleichend auftrete und wieder verschwinde. Inzwischen wurde Anosmie (auch ohne Rhinitis) als gelegentliches Symptom in die Hinweise vom Robert Koch-Institut aufgenommen (8).

Einfacher Riechidentifikationstest („Sniffin Sticks“). Hier werden dem Probanden stiftähnliche Duftspender vor die Nase gehalten, die dann anhand von Listen mit je 4 Begriffen benannt werden sollen. Die Untersuchung dauert wenige Minuten. Foto: Dtsch Arztebl Int 2013; 110(1, 2): 1–7

Enzephalopathie

„Die ernsten neurologischen Symptome bei COVID-19 betreffen das Gehirn – im weitesten Sinne einer Enzephalopathie“, sagt Berlit. In der eingangs erwähnten Analyse aus Wuhan traten neben Schwindel und Kopfschmerzen auch Verwirrtheits- und Agitationszustände, Ataxie und Bewusstseinstrübungen auf (1). In einer weiteren chinesischen Studie entdeckten die Autoren eine hypoxische Enzephalopathie bei 23 (20 %) von 113 schwer erkrankten COVID-19-Patienten, die daran gestorben sind (9).

Eine aktuelle französische Fallserie zeigt, dass bei schwerer COVID-19-Erkrankung neurologische Symptome häufig sind: Von 58 Patienten aus 2 Straßburger Intensivstationen, die unter ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrom) infolge von COVID-19 litten, zeigten 49 auch neurologische Symptome (10). 7 Patienten hatten neurologische Vorerkrankungen. Häufig waren Agitationen (40 Patienten), Pyramidenbahnzeichen mit gesteigerten Reflexen, Fußklonus, Babinski-Zeichen (39) und Verwirrtheitszustände (26).

Das Besondere an dieser Studie ist, dass 13 Patienten aufgrund des Verdachtes auf eine Enzephalopathie ein MRT des Gehirns erhielten. Bei zweien wurden Hirnischämien nachgewiesen, obwohl Symptome fehlten. Bei 11 Patienten zeigte sich eine bilaterale frontotemporale Hypoperfusion und bei 8 ein Kontrastmittelenhancement des Subarachnoidalraums. „Dies ist ein mögliches Indiz für eine lokale Entzündung, die durch das Virus ausgelöst wird und eher keine Sekundärfolge ist“, sagt Berlit.

Eine akute nekrotisierende hämorrhagische Enzephalopathie ist ebenfalls mit einer SARS-CoV-2-Infektion assoziiert aufgetreten (11). „Ein enzephalopatisches Syndrom mit Delir und weiteren Symptomen kann durch eine überschießende Reaktion des Immunsystems auf das Virus zustandekommen. Ob das bei COVID-19 der Fall ist, wissen wir noch nicht“, sagt Berlit.

Hirninfarkt und Hirnblutung

Inzwischen werden bei COVID-19-Patienten wie in China auch andernorts zunehmend Schlaganfälle beobachtet. In der Publikation aus Wuhan erlitten 5 der beatmungspflichtigen Patienten einen Schlaganfall (4 ischämisch, 1 hämorrhagisch) und einer aus der nicht beatmungspflichtigen Gruppe (1). Laut Berlit könnten zum einen vor allem schwer erkrankte und vorerkrankte Patienten davon betroffen sein – sie weisen in der Regel mehrere Risikofaktoren für einen Schlaganfall auf. Zum anderen könnte das Auftreten von Schlaganfällen auch mit COVID-19 selbst zu tun haben. SARS-CoV-2 als verursachendes Agens lies sich auf zweifache Weise deuten, so Berlit.

Man beobachtete bei Patienten mit schweren respiratorischen Verläufen in Wuhan erhöhte D-Dimer-Spiegel. D-Dimere steigen bei einer Sepsis an, können aber auch auf ein aktiviertes Gerinnungssystem und damit eine erhöhte Thromboseneigung hinweisen. Diese Aktivierung sei auch bei SARS-CoV-1 beschrieben. SARS-CoV-2 könnte so ebenfalls Infarkte begünstigen. Eine Analyse in Thrombosis and Haemostasis weist jedenfalls auf erhöhte D-Dimer-Spiegel auch bei COVID-19-Patienten hin (12). Patienten mit einem schweren Krankheitsverlauf hatten dabei im Vergleich höhere Werte als solche mit einem milderen.

„Eine weitere denkbare Schlaganfallursache ist eine Vaskulitis, also eine Entzündung der Hirngefäße“, beschreibt Berlit den zweiten Erklärungsansatz. Bei früheren SARS-Infektionen seien Vaskulitiden in vielen Organen nachgewiesen worden, bisher gebe es bei Infektion mit SARS-CoV-2 noch keine solchen Befunde. „Da aber beide SARS-Viren hohe Affinität zum ACE2-Rezeptor haben, könnte jetzt ein ähnlicher Mechanismus vorliegen“, vermutet er. Auch wenn die Zusammenhänge noch nicht geklärt seien, sei es aktuell dennoch wichtig, „dass Schlaganfälle auch bei beatmeten Patienten rechtzeitig erkannt und behandelt werden“, betont Berlit.

Enzephalitis und Epilepsie

SARS-CoV-2 kann laut einer Kasuistik aus Japan auch mit einer Meningoenzephalitis assoziiert sein (13): Ein 24-jähriger Mann wurde wegen Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Fieber unter anderem mit Laninamir gegen Influenza behandelt. Am 9. Tag wurde er bewusstlos aufgefunden, während des Transports kam es zu mehreren generalisierten epileptischen Anfällen. Das MRT bestätigte die Meningoenzephalitis, im Thorax-CT fanden sich zusätzlich Hinweise auf eine virale Pneumonie. Ein Nasen-Rachen-Abstrich war zwar SARS-CoV-2-negativ, im Liqor wurde das Virus dagegen nachgewiesen. Dies deutet laut Berlit auf eine Ausbreitung über den neuralen Infektionsweg hin. „Im MRT zeigte sich, dass auch das limbische System betroffen war, was zu Gedächtnisstörungen und in diesem Fall auch zu seriell auftretenden epileptischen Anfällen geführt hat“, sagt der Neurologe. Epilepsien seien daher weitere mögliche Manifestationen von COVID-19. Dies sei der erste gut dokumentierte Fall einer Meningoenzephalitis – sicher gebe es noch mehr Fälle, die aber noch nicht publiziert seien, so Berlit.

Nicht überraschend kommen für Berlit die aktuellen Berichte über das Auftreten eines Guillain-Barré-Syndroms (GBS) in Zusammenhang mit SARS-CoV-2-Infektionen. Denn dieses schwere Krankheitsbild, bei dem durch eine Autoimmunreaktion die Myelinschicht peripherer Nerven Schaden nimmt, tritt in etwa Dreiviertel der Fälle infolge von Infekten auf. Das können bronchopulmonale Infektionen mit Epstein-Barr- und Cytomegalie-Viren oder eine Enteritis durch Campylobacter jejuni sein.

Der erste publizierte GBS-Fall bei COVID-19 betrifft eine 61 Jahre alte Chinesin, die sich mit akuten Paresen beider Beine im Januar 2020 in einer Klinik in Jingzhou vorstellte (14). Sie war zwar in Wuhan gewesen, hatte aber keine COVID-19-Symptome. Die Paresen breiteten sich aus, therapiert wurde sie mit i.v.-Immunglobulinen. Nach einer Woche kamen respiratorische Symptome hinzu, der Rachenabstrich war positiv. Die Autoren vermuten ein möglicherweise parainfektiöses Auftreten des GBS mit SARS-CoV-2 statt eines postinfektiösen, allerdings könnte es sich auch um eine zufällige Koinzidenz handeln.

Aus Italien wird von weiteren Patienten mit GBS berichtet (15). Von 1 000 bis 1 200 COVID-19-Patienten, die zwischen Ende Februar und Ende März in 3 norditalienischen Kliniken aufgenommen worden waren, entwickelten 5 Patienten ein GBS. 5–10 Tage nach den COVID-19-Symptomen traten aufsteigende Paresen, Parästhesien, Ataxie und eine Tetraplegie auf. 3 der Patienten mussten beatmet werden – ob wegen des GBS oder der pulmonalen Manifestation konnte allerdings nicht abgegrenzt werden.

Guillain-Barré-Varianten

In Madrid sind 2 Fälle der Miller Fisher-Variante eines GBS bei SARS-CoV-2-Infizierten aufgetreten (16): ein 50-Jähriger zeigte eine Ophthalmoplegie und Ataxie, ein 39-Jähriger das Bild einer Polyneuritis cranialis mit Abduzensparesen und eine Areflexie. Die bisherigen GBS-Fälle oder Varianten in Zusammenhang mit SARS-CoV-2 traten bereits nach kurzer Latenzzeit von nur wenigen Tagen auf – und nicht erst nach rund 4 Wochen wie nach anderen Infektionen. „Bei beatmeten Patienten auf der Intensivstation stellt das GBS eine wichtige Differenzialdiagnose zur Critical-Illness-Neuropathie dar, einer peripheren Nervenschädigung, die in der Regel erst später im Krankheitsverlauf bei Patienten auf der Intensivstation auftritt“, so Prof. Dr. med. Helmar Lehmann von der Neurologischen Universitätsklinik Köln. Die Unterscheidung sei relevant, um nicht die Immunglobulin-Therapie zu versäumen, so Berlit.

Nicht zuletzt könnte das neue Virus auch über das ZNS – über den Befall des Hirnstamms – zur respiratorischen Insuffizienz beitragen (6). Hier wäre eine Schädigung des kardiorespiratorischen Zentrums denkbar. Das neuroinvasive Potenzial von Coronaviren wurde bereits beim SARS-CoV beschrieben: man fand die Viren in Neuronen, nicht in Blut- oder Lymphgefäßen. COVID-19 ist offenbar ein Krankheitsbild, das speziell auch neurologische Expertise erfordert, resümiert Berlit. Maren Schenk

Literatur im Internet:
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Literatur

1. Mao L, Jin H, Wang M, et al.: Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 2020; e201127

2. Pleasure SJ, Green AJ, Josephson SA: The Spectrum of Neurologic Disease in the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Pandemic Infection. JAMA Neurol 2020; 10.1001/jamaneurol.2020.1065

3. Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati D, et al.: Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol 2020; 1–11

4. Hopkins C, Kumar BN, ENTUK/BRS: Anosmia as a potential marker of COVID-19 infection – an update. 1. April 2020. https://www.entuk.org/sites/default/files/ENTUK%20_%20BRS%20update%20-%20Anosmia%20as%20a%20potential%20marker%20of%20COVID-19%20infection.pdf (last accessed on 30 April 2020).

5. Spinato G, Fabbris C, Polesel J, et al.: Alterations in Smell or Taste in Mildly Symptomatic Outpatients With SARS-CoV-2 Infection. JAMA online 22. April 2020. doi:10.1001/jama.2020.6771

6. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T: The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol 2020; 10.1002/jmv.25728

7. Forschungszentrum Jülich: Geschmacks- und Geruchsstörungen bei COVID-19. Pressemitteilung vom 9. April 2020 https://www.fz-juelich.de/SharedDocs/Pressemitteilungen/UK/DE/2020/2020–04–09-onlineumfrage-covid-19.html (last accessed on 30 April 2020). Link zur Umfrage: https://gcchemosensr.org/surveys/

8. Robert Koch-Institut: Hinweise zu Erkennung, Diagnostik und Therapie von Patienten mit COVID-19. Stand: 17. April 2020. https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/Stakob/Stellungnahmen/Stellungnahme-Covid-19_Therapie_Diagnose.html (last accessed on 30 April 2020).

9. Chen T, Wu D, Chen H, et al.: Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ 2020; 368: m1091

10. Helms J, Kreber S, Merdji H, et al.: Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med 2020; NEJMc2008597

11. Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, et al.: COVID-19-associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features. Radiology 2020; 201187

12. Lippi G, Favaloro EJ: D-dimer is Associated with Severity of Coronavirus Disease 2019: A Pooled Analysis. Thromb Haemost 2020; 10.1055/s-0040–1709650

13. Moriguchi T, Harii N, Goto J, et al.: A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. Int J Inf Dis 2020; 94: 55–8

14. Zhao H, Shen D, Zhou H, Liu J, Chen S: Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? Lancet Neurol 2020; 19 (5): 383–4

15. Toscano G, Palmerini F, Ravaglia S, et al.: Guillain-Barré Syndrome Associated with SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020; NEJMc2009191

16. Gutiérrez-Ortiz C, Méndez A, Rodrigo-Rey S, et al.: Miller Fisher Syndrome and polyneuritis cranialis in COVID-19. Neurology 2020; 10.1212/WNL.0000000000009619

17. Damm M, Temmel A, Welge-Lüssen A, et al.: Riechstörungen Epidemiologie und Therapie in Deutschland, Österreich und der Schweiz. HNO 2004; 52: 112–20

18. Hüttenbrink K-B, Hummel T, Berg D, et al.: Olfactory dysfunction: common in later life and early warning of neurodegenerative disease. Dtsch Arztebl Int 2013; 110 (1–2): 1–7