ArchivDeutsches Ärzteblatt27/1996Dilatative Kardiomyopathie – chronische Myokarditis: Definition, Diagnose und Therapie

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Dilatative Kardiomyopathie – chronische Myokarditis: Definition, Diagnose und Therapie

Kübler, Wolfgang

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LNSLNS Die Abgrenzung einer dilatativen Kardiomyopathie von einer chronischen Myokarditis ist nach wie vor ein ungeklärtes Problem trotz wichtiger methodischer Fortschritte, wie Einführung der Myokardbiopsie, Nachweis von genomischem viralen Material in Myokardbiopsaten und Erfassung immunologischer Reaktionen. Auch Gendefekte können der Erkrankung zugrunde liegen. Eine Prognoseabschätzung bei der dilatativen Kardiomyopathie ist schwierig. Dies gilt insbesondere für den plötzlichen Herztod, dem die Mehrzahl der Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie erliegen.


Die Definition einer Kardiomyopathie als einer "Herzmuskelerkrankung, die nicht durch Koronarsklerose, arterielle oder pulmonale Hypertonie, einem angeborenen oder erworbenen Herzfehler oder Perikarderkrankungen bedingt ist", wird heute allgemein akzeptiert.
Problematischer ist bereits die Definition der dilatativen Kardiomyopathie, die ursprünglich "eine durch myokardiale Erkrankung (unbekannter Ätiologie?) bedingte Herzvergrößerung mit eingeschränkter Pumpfunktion" bezeichnet. Im Gegensatz zu dieser klassischen Definition von Goodwin werden jedoch heute die Begriffe "dilatative" beziehungsweise "hypertrophe Kardiomyopatie" auch bei bekannter Ätiologie verwendet. So findet sich zum Beispiel im New England Journal of Medicine (7) eine neue Übersichtsarbeit mit dem Kurztitel "gene mutations in familial hypertrophic cardiomyopathy". Entsprechend müßte auch die dilatative Kardiomyopathie bekannter Ätiologie heute durch die zugrundeliegende Schädigung charakterisiert werden, zum Beispiel "dilatative Kardiomyopathie infolge Defektes im Dystrophin-Gen".
Bei der Definition der chronischen Myokarditis entstehen zusätzliche Schwierigkeiten. Braunwald umschreibt in seinem Lehrbuch den Begriff Myokarditis folgendermaßen: "When the heart is involved in an inflammatory process, often caused by an infective agent, myocarditis is said to be present". Wenn auch mit Zurückhaltung formuliert, impliziert diese Definition eine ätiologische Zuordnung.
Diese klinische Begriffsbestimmung der Herzmuskelentzündung ist mit der klassischen pathologischanatomischen Definition nicht deckungsgleich. Nach Rössle und Letterer stellt die Entzündung einen "parenteralen Verdauungsvorgang im Gewebe des Vielzellers" dar, und entsprechend bezeichnet Lubarsch in Anlehnung an Virchow die Entzündung "als eine Kombination krankhafter Vorgänge, die gekennzeichnet ist durch Gewebsalterationen, Austritt von zelligen und flüssigen Blutbestandteilen in die Gewebe und Gewebswucherungen". Im Gegensatz zu den Klinikern bevorzugen die Pathologen also eine phänomenologische, teleologisch orientierte Zuordnung.
Auf diese unterschiedlichen Begriffsbestimmungen von Klinikern und Pathologen dürften zahlreiche Mißverständnisse in der Zuordnung von Herzmuskelerkrankungen mit systolischer Funktionsstörung und ungeklärter Ätiologie zurückzuführen sein.


Diagnostik
Die Diagnostik läßt sich in drei Ziele unterteilen:
Die Feststellung der Erkrankung, die Risikoabschätzung und ätiologische Zuordnung.


Die Feststellung der Erkrankung
Dazu werden außer den klinischen Routineuntersuchungen lediglich die Echokardiographie und die Koronarangiographie benötigt, einerseits um die Herzvergrößerung mit reduzierter Pumpleistung zu erfassen, andererseits um Ursachen einer sekundären Herzmuskelschädigung auszuschließen.


Risikoabschätzung
Die diagostischen Maßnahmen zur Risikoratifizierung sind – abgesehen vom Nachweis eines prognostisch ungünstigen Linksschenkelblocks – schwierig zu bewerten. Dies gilt insbesondere für die Abschätzung der Gefahr eines plötzlichen Herztodes, dem fast 80 Prozent der Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie letztendlich erliegen. Weder Langzeit-EKG noch programmierte Stimulation liefern zuverlässige Daten. Nach neueren Untersuchungen von Mancini et al. (4) soll die Erfassung von Spätpotentialen – trotz geringer Sensitivität – eine prognostische Aussage ermöglichen; dieser lediglich an 114 Patienten erhobene Befund bedarf aber noch der Bestätigung in einem größeren Kollektiv, insbesondere im Hinblick auf weniger günstige Ergebnisse anderer Studien (2).


Die ätiologische Zuordnung
Hier bestehen die größten Schwierigkeiten. Umstritten ist vor allem die Abgrenzung der dilatativen Kardiomyopathie von einer sogenannten "chronischen Myokarditis", für die eine virale beziehungsweise sekundär immunologische Genese postuliert wird. Die übliche Bestimmung von Virustitern liefert in der Regel negative Resultate, die zumindest teilweise auf eine unzureichende Sensitivität der konventionellen Nachweismethoden zurückzuführen sind.
Einen wesentlichen Fortschritt versprach man sich von der vor über 20 Jahren eingeführten Myokardbiopsie. Bei der Abgrenzung einer chronischen Myokarditis von einer dilatativen Kardiomyopathie zeigen jedoch die Resultate eine erhebliche Variabilität von 0 bis 64 Prozent. Zur Vereinheitlichung wurden 1986 in einer Konsensuskonferenz in Dallas diagnostische Kriterien festgelegt, deren klinische Bedeutung – insbesondere nach der neuesten Studie zur immunsuppressiven Therapie der Myokarditis (5) – in Frage zu stellen ist.
Der Nachweis von genomischem viralen Material mittels in-situ-Hybridisierung – wie erstmals von Kandolf (1) durchgeführt – stellt einen diagnostischen Fortschritt dar, dessen klinische Bedeutung aber noch nicht endgültig zu bewerten ist. Die Angaben über die Prävalenz von enteroviralem Genom im Myokard von Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie im Vergleich zu Kontrollgruppe sind zum Teil sehr unterschiedlich. Dabei ist grundsätzlich zu berücksichtigen, daß die Ergebnisse von der Qualität der gewählten Primer abhängig sind und die PCR-Reaktion eine geringere Spezifität als die in-situ-Hybridisierung aufweist.
Ungeklärt ist ferner, welche pathogenetische Bedeutung dem Nachweis von genomischem Material im Myokard zukommt. Handelt es sich um ein "mumifiziertes" Substrat oder um ein chronisch inflammatorisch wirkendes Agens? Auch der Nachweis von Zellinfiltrationen in der Nachbarschaft von enteroviraler RNA vermag diese Frage nicht endgültig zu klären.
Die Myokardbiopsie erlaubt zwar in seltenen Einzelfällen eine ätiologische Zuordnung mit gesicherten therapeutischen Konsequenzen – zum Beispiel beim Nachweis einer Sarkoidose. Außer der Trefferquote und ihrer therapeutischen Konsequenzen muß jedoch auch die Komplikationsrate, die insgesamt mit 1 bis 6 Prozent und einer Todesrate von 0,03 bis 0,4 Prozent angegeben wird, berücksichtigt werden. Beim derzeitigen Stand der Erkenntnis erscheint bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie weder die Forderung nach einer obligatorischen Myokardbiopsie noch ihre generelle Ablehnung gerechtfertigt. Die Indikation ist unter Berücksichtigung weiterführender Diagnostik, die zu therapeutischen und prognostischen Konsequenzen führen kann, zu stellen.
Einen weiteren Fortschritt in der ätiologischen Zuordnung könnte der Nachweis zellulärer und humoraler Immunmechanismen darstellen. Eine kausale Beziehung zum Krankheitsprozeß könnte in einer autoantikörpervermittelten chronischen Entzündungsreaktion (3) oder in einer Stoffwechselbeeinflussung bestehen – zum Beispiel durch Hemmung des mitochondrialen ATP/ADP-Transporters (6) oder der Pyruvatdehydrogenase. Voraussetzung wäre zunächst, daß die Antikörper durch die Sarkolemmembran permeieren. Eine immunpathogenetische Bedeutung kann allerdings erst dann als gesichert angesehen werden, wenn – zum Beispiel durch Therapiestudien – eine ursächliche Beziehung belegt ist.
Wie die hypertrophe Kardiomyopatie kann auch die dilatative – vor allem die familiäre Form – auf Gendefekten beruhen. Im Einzelfall bestehen jedoch erhebliche diagnostische Schwierigkeiten, da die Veränderungen sehr unterschiedliche Bereiche des Genoms betreffen können und deshalb mit einfachen Sonden nicht erfaßbar sind. Auch die Art des Gendefektes ist wahrscheinlich nicht einheitlich, er kann prinzipiell auf mehreren Veränderungen beruhen, wie zum Beispiel:
1 Deletion einer chromosomalen Region (Verlust einer exonischen oder intronischen Sequenz),
1 Verlust eines Exons in einem Gen, so daß nur noch ein verkürztes Protein synthetisiert werden kann,
1 Verdoppelung eines Genbereiches,
1 Einbau eines aus einem anderen Genbereich stammenden DNA-Abschnittes,
1 Punktmutation(en).
Am häufigsten dürfte es sich um Punktmutationen, Deletionen und instabile Triplets handeln. In allen Fällen resultiert hieraus die Synthese eines veränderten Proteins.
Die Gendefekte bei der dilatativen Kardiomyopathie können nicht nur die nukleäre DNA, sondern auch die mitochondriale DNA betreffen mit konsekutiver Störung mitochondrialer Funktionen. Da die Kardiomyopathie eine primäre Erkrankung des Myokards darstellt, liegt es nahe, die herzspezifische Moleküle kodierenden Gene als Kandidatengene für Mutationen zu betrachten. Der Nachweis eines Gendefektes kann zwar eine kausale Beziehung nahelegen, letztendlich ist sie aber erst bewiesen, wenn durch Gentransfer im Tiermodell ein entsprechendes Krankheitsbild erzeugt werden konnte.


Therapie
Die dilatative Kardiomyopathie ist ein ätiologisch uneinheitliches Krankheitsbild. Randomisierte Studien lassen deshalb vor allem dann positive Ergebnisse erwarten, wenn die therapeutischen Maßnahmen – unabhängig vom zugrundeliegenden Krankheitsprozeß – die Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz grundsätzlich verbessern. Überzeugend ist dies derzeit nur für die ACE-Hemmer nachgewiesen.
Für den b-Rezeptorenblocker Metoprolol liegt zwar eine positive Studie vor, die aber vor allem auf einer Reduktion von Herztransplantationen und nicht von Todesfällen beruht. Nach der Praise-Studie führt der Zusatz des Kalzium-Antagonisten Amlodipin zur konventionellen Therapie – einschließlich ACE-Hemmern – zu einem positiven Resultat bei Patienten mit nichtischämisch bedingter Herzinsuffizienz; es handelt sich hierbei allerdings um das Ergebnis einer Untergruppenanalyse.
Einen wesentlichen Fortschritt könnte der Einsatz von Carvedilol, einem b-Blocker mit vasodilatierenden Eigenschaften durch alpha-1-Rezeptoren-Blockade, bringen. Additiv zum ACE-Hemmer gegeben, führt Carvedilol nach vorläufigen Informationen in vier randomisierten Studien zu einer so ausgeprägten Verbesserung der Überlebensrate, daß das Safety Monitoring Board in zwei Studien den vorzeitigen Abbruch empfahl. Eine symptomatische Besserung ist für Digitalis und wohl auch für Diuretika belegt.
Weder für eine antivirale Therapie – zum Beispiel mit Interferon – noch für eine immunsuppressive Therapie – zum Beispiel mit Kortison und/oder Zytostatika – liegen positive Resultate vor. Nach einer neuen, im New England Journal of Medicine (4) veröffentlichten Studie führt selbst bei Patienten mit histologisch nach den Dallas-Kriterien gesicherter Myokarditis eine immunsuppressive Therapie weder zu einer Verbesserung der linksventrikulären Funktion noch der Prognose. Aus diesem negativen Studienergebnis darf zwar die grundsätzliche Unwirksamkeit dieses Therapieprinzips nicht abgeleitet werden; beim derzeitigen Kenntnisstand stellt aber eine immunsuppressive Behandlung einer Myokarditis beziehungsweise dilatativen Kardiomyopathie allenfalls ein experimentelles Therapieverfahren dar.
Obwohl der plötzliche Herztod die häufigste Komplikation bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie darstellt, ist wegen des Fehlens prognostisch aussagefähiger Testverfahren eine Einstellung mit Antiarrhythmika grundsätzlich problematisch. Als ultima ratio bleibt bei Patienten mit dokumentierter anhaltender ventrikulärer Tachykardie oder gar Kammerflimmern in der Regel nur die Implantation eines Defibrillators. Aus ethischen Gründen wird dessen prognostische Effizienz allerdings kaum in randomisierten kontrollierten Studien zu belegen sein.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-1841–1843 [Heft 27]


Literatur
1. Kandolf R: Molekulare Pathogenese der Enterovirusmyokarditis. Viruspersistenz und chronische Entzündung. Internist 1995; 36: 430–438
2. Klein RM, Vester EG, Perings C, Strauer BE: Arrhythmien bei Myokarditis. Diagnostische Verfahren und Therapieprinzipien. Internist 1995; 36: 458–468
3. Maisch B, Schönian U, Herzum M, Hufnagel G: Immunserologische und immunhistologische Untersuchungen bei Myokarditis und Perikarditis. Internist 1995; 36: 448–457
4. Mancini DM, Wong KL, Simson MB: Prognostic value of an abnormal signal averaged electrocardiogram in patients with nonischemic congestive cardiomyopathy. Circulation 1993; 87: 1083–1092
5. Mason JW, O’Connell JB, Herskowitz A, Rose NR, McManus BM, Billingham ME, Moch TE and the Myocarditis Treatment Trial Investigators. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. N Engl J Med 1995; 333: 269–275
6. Schultheiß HP, Schulze K, Kühl U, Ulrich G, Klingenberg M: The ADP/ATP carrier as a mitochondrial autoantigen – facts and perspectives. Ann NY Acad Sci; 488: 44–64.
7. Watkins H, McKenna WJ, Thierfelder L et al.: Mutations in the genes for cardiac troponin T and otropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1995; 333: 1058–1064


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Wolfgang Kübler
Abteilung Innere Medizin III (Kardiologie, Angiologie, Pulmologie)
Medizinische Universitätsklinik
Bergheimer Straße 58
69115 Heidelberg

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