Diabetische Nephropathie: Die neue Rolle der Niere

Moderne Diabetestherapien stabilisieren nicht nur die Progression der Nierenerkrankung, sie sind auch assoziiert mit einer geringeren Rate an kardiovaskulären Ereignissen.

Science Photo Library Steve Gschmeissner

Der englische Arzt Thomas Sydenham (1624–1689) konstatierte schon im 17. Jahrhundert, dass ein Mensch so alt ist wie seine Gefäße. Diese Erkenntnis hat Verbindungen zur Nierenfunktion, denn eine Niereninsuffizienz hat – im Vergleich zu allen bekannten chronischen Erkrankungen – den stärksten Einfluss auf den Alterungsprozess der Gefäße. In der Schätzung des biologischen Alters eines Diabetikers zählen Nephrologen die mit eingeschränkter Nierenfunktion durchlebten Jahre doppelt. Befunde wie Veränderung der Telomerlängen und DNA-Schäden beim Nierenkranken weisen der Niere die Rolle des Täters in der Modifizierung der Lebenserwartung zu (1, 2).

Im Allgemeinen verkürzt das Vorhandensein einer frühen Nierenerkrankung bei jüngeren Personen die Lebenszeit im Mittel um 6 Jahre – zusätzlich zu den 10 Jahren, die durch einen Typ-2-Diabetes verloren gehen (3). Auch Rauchen kostet im Mittel 6 Jahre, sodass ein nierenkranker, rauchender Typ-2-Diabetiker 24 Jahre seiner Lebenszeit verlieren kann. Dieser Verlauf kann durch Veränderungen des Lebensstils und durch Pharmakotherapie positiv beeinflusst werden.

Epidemiologie

Eine Lebenszeitprävalenz von 30–40 % für die Entwicklung einer diabetischen Nierenerkrankung bei Typ-2-Diabetikern ist in Übereinstimmung mit vielen Literaturquellen (4, 5, 6). Die Zeit bis zur terminalen Niereninsuffizienz ist sehr variabel und beträgt im Median circa 18–20 Jahre (7).

Die Diagnosestellung erfolgt auf dem Boden klinischer und laborchemischer Kriterien, wie Albuminurie, Diabetesdauer und Vorhandsein anderer Mikroangiopathien (z. B. Retinopathie). Ein besonderes Augenmerk wurde in den vergangenen Jahren auch bei herzinsuffizienten Patienten auf eine gestörte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus und verringerte glomeruläre Filtrationsrate gelegt.

Entstehung und Verlauf

Eine Hyperglykämie kann über verschiedene Wege eine renale Schädigung bedingen. Eine zentrale Stellung nehmen reaktive Sauerstoffspezies ein, die DNA-Schäden induzieren (2). Gleichzeitig werden bei Hyperglykämie mehr Glykolysezwischenprodukte gebildet, die – über verschiedene Wege verstoffwechselt – direkt und indirekt zur Entstehung der diabetischen Nierenerkrankung beitragen.

Metabolische, hämodynamische (arterielle Hypertonie) und polygen vermittelte Prädispositionen sind neben der Hyperglykämie weitere Mediatoren, die eine diabetische Nierenerkrankung befördern und beschleunigen (8, 9).

In den letzten Jahrzehnten wurde ein klassischer Verlauf der diabetischen Nierenerkrankung propagiert. Dieser ist gekennzeichnet durch:

• initiale Hyperfiltration,
• nachfolgende Normalisierung und später
• Reduktion der glomerulären Filtrationsrate (GFR).

Für einen Beginn der Erkrankung und Ausdruck der Schädigung ist das Auftreten einer persistierenden Albuminurie wegweisend. Bevorzugt wird die Messung von Albumin in einer morgendlichen Spontanurinprobe, das ins Verhältnis zum ausgeschiedenen Kreatinin gesetzt wird und als Urinalbumin-Kreatinin-Ratio mit Werten > 30 mg/g als signifikant angesehen wird. Die Albuminurie kann im Verlauf zunehmen und wird bei Überschreiten von 300 mg/g Kreatinin Makroalbuminurie genannt (10).

Seit wenigen Jahren wird ein alternativer klinischer Verlauf der Nierenerkrankung mit variabler bis fehlender Albuminurie bei Typ-2-Diabetikern beobachtet (11). Nach bisherigem Verständnis werden diese nichtklassischen Verlaufsformen, insbesondere die nichtalbuminurische Verlaufsform, zum Krankheitsspektrum der diabetischen Nierenerkrankung hinzugerechnet.

Prognose

Herz-Kreislauf-Komplikationen dominieren die Morbidität und Mortalität der Patienten. Im Verlauf der Progression der diabetischen Nierenerkrankung sterben vor Dialyseeintritt mehr als die Hälfte aller Patienten an kardiovaskulären Komplikationen.

Mit Erreichen der terminalen Niereninsuffizienz bilden die Überlebenden mit der Diagnose diabetische Nierenerkrankung die größte Einheit (ca. 40 000) unter den Dialysepatienten in Deutschland. Die Komorbiditäten sind entsprechend prominent. 5 von 10 Patienten sterben im Verlauf von 4 Jahren an der Dialyse und nur wenige können transplantiert werden (7). Aufgrund dieses Verlaufs fallen Diabetiker mit Endorganschaden – dazu zählt die diabetische Nierenerkrankung – in allen kardiovaskulären und Diabetes-Leitlinien in die Kategorie „sehr hohes Risiko“ (12). In diese Risikokategorie werden sonst nur Diabetiker mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung oder 3 oder mehr Risikofaktoren oder frühem Beginn eines Typ-1-Diabetes mit langer Dauer > 20 Jahre eingeteilt (12).

Die diabetische Nierenerkrankung ist ein kardiovaskuläres Risikoäquivalent. Das Erreichen von Zielparametern und der Einsatz kardioprotektiver Therapien sind eine Notwendigkeit, werden aber bei gleicher Pharmakotherapie wie bei nierengesunden Diabetikern nur selten erreicht (13). Die Gründe sind unklar.

Diagnosestellung vor Therapie

Um die richtigen Maßnahmen der Progressionsverzögerung einleiten zu können, steht am Beginn die Stellung der Diagnose Nierenerkrankung bei Diabetes mellitus. Die Nierenerkrankung ist definiert als Veränderung in der Nierenstruktur und Funktion, die länger als 3 Monate besteht. Die Nierenerkrankung wird klassifiziert in

• Ursache („cause“),
• GFR: Kategorie/Stadium (G1–G5) und
• Albuminurie: Kategorie/Stadium (A1–A3).

Diese Klassifikation wird abgekürzt CGA, wobei G für glomeruläre Filtrationsrate (GFR) steht (Tabelle).

Tabelle

Prognose der CKD anhand von GFR- und Albuminurie-Kategorien der KDIGO-Leitlinie 2012 (nach [10])

Bekannt ist das Albuminuriestadium A2 auch unter der Bezeichnung Mikroalbuminurie und A3 unter Makroalbuminurie (10).

Das Serumkreatinin wird bei den meisten Diabetikern bestimmt (> 50 %) und die formelbasierte GFR kann somit abgeschätzt werden.

Die Messung von Albumin im morgendlichen Spontanurin (Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio) steht weit zurück (14). Um die neuen vorteilhaften Therapien bei diabetischer Nierenerkrankung anzuwenden, sollte man wissen, ob eine Albuminurie vorliegt.

Adaptation an erhöhte Glukosespiegel in den Nieren

Steigt die Glukosekonzentration im Blut und damit im Primärfiltrat, wird die Rückresorption der Glukose maximal gesteigert. Die proximalen Tubuli hypertrophieren und die Zunahme der Nierengröße kann zum Besipiel sonografisch beobachtet werden. Die Weitstellung des Vas afferens des Glomerulus führt zur intraglomerulären Steigerung von Fluss und Druck, sprich zu Hyperfiltration und Hypertonie.

Auch wenn im Verlauf der Jahre mit Diabetes mellitus Nephrone fibrosieren, hyperfiltrieren die verbleibenden („single nephron hyperfiltration“). Das Verständnis dieser zeitlich ablaufenden Prozesse ist für eine Therapie, die in diese hämodynamischen Prozesse reversibel eingreift, von Bedeutung (15). Die Nierenfunktionen/-prozesse können – wie im weiteren Verlauf dargestellt – die Niere vom Opfer zum Retter machen.

Glukosekontrolle: HbA_1c-Ziele

Mit zunehmender renaler Funktionseinschränkung reduzieren sich Glukoneogenese und Glukosereabsorption. Die Clearance von exogen zugeführtem Insulin nimmt ab und macht sich unter einer eGFR von circa 20 ml/min/1,73 m² klinisch bemerkbar. Die Gefahr von Hypoglykämien steigt (16).

Aufgrund zunehmender Anämie und kürzerer Erythrozytenlebensdauer nimmt die Aussagekraft des HbA_1c ab und der Wert wird unterschätzt. Eine größere Bedeutung kommt der Eigenmessung, Dokumentation und Analyse der Blutzuckerwerte zu.

HbA_1c-Zielwerte bei Nierenkranken sollten individualisiert werden, weil Vor- und Nachteile patientenbezogen variieren. Einbezogen werden sollten dabei Patientenpräferenz, Schwere und Stadium der Nierenerkrankung, Komorbidität, Lebenserwartung, Hypoglykämiebelastung, Wahl der antiglykämischen Therapie und Vorhandensein sozialer Unterstützung (10).

• Ein empfehlenswertes individualisiertes HbA_1c-Ziel für nichtdialyseabhängige Nierenkranke ist ein Bereich von < 6,5 % bis < 8 %.
• Bei guter Blutzuckerkontrolle kann die Auftretenswahrscheinlichkeit einer Nierenerkrankung reduziert werden.

Nephroprotektion: eine weitgehend HbA_1c-unabhängige Therapie

Die Überlegung zur nephroprotektiven, blutzuckersenkenden Therapie unabhängig vom HbA_1c entstand aus der Beobachtung einer geringen Absenkung des HbA_1c durch SGLT2-Inhibitoren (SGLT2i) bei einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m². Dies ist bedingt durch die geringere Glukoseausscheidung bei abnehmender Zahl an Nephronen. Dennoch bleibt der organprotektive Effekt erhalten.

Wesentliche Wirkmechanismen der Nephro- und kardiovaskulären Protektion werden nicht mit einer direkten Senkung des HbA_1c in Verbindung gebracht. Diese Überlegungen werden untermauert durch

• Subgruppenanalysen aller kardiovaskulären Outcome-Studien mit SGLT2i (17, 18, 19),
• der CREDENCE-Studie mit Nierenendpunkten (20) und
• der DAPA-HF-Studie (Herzinsuffizienz mit und ohne Diabetes mellitus) (21).

In der wegen guter Ergebnisse vorzeitig abgebrochenen DAPA-CKD-Studie (22) und der noch laufenden EMPA-KIDNEY-Studie (23) wird weiter spezifisch darauf eingegangen.

SGLT2-Inhibitoren stellen die Rolle der Niere in den Vordergrund

Durch die Blockade des SGLT2-Transporters im proximalen Tubulus der Niere wird die Rückresorption von Glukose reduziert und diese in großen Mengen ausgeschieden. Dies geht mit osmotischer Diurese (circa 300 ml/Tag) und passagerer Natriurese einher (24). Der Blutdruck sinkt im Mittel um circa 3 mmHg, der Serum-Harnsäurespiegel um circa 0,4 mg/dl. Der Anstieg des Hämatokrits wird erklärt durch die Stimulation der Erythropoietinproduktion in der Niere und initial zum Teil durch die Reduktion des Plasmavolumens (circa 7 %) (25, 26).

Eine verbesserte Oxygenierung der Organe wird durch die vermehrt zur Verfügung stehenden Sauerstoffträger postuliert. In der Niere vermindert sich der tubuläre Stress und die Hypertrophie der proximalen Tubuli geht zurück. Dies wird erklärt durch den geringeren Sauerstoff- und Energiebedarf aufgrund der geringeren Rückresorption von Glukose.

Eine Verbesserung der stimulierten Sympatikusaktivität findet Ausdruck im Rückgang der Herzfrequenz (Frequenzrückgang 1/min), was Einfluss auf den kardiorenalen Crosstalk haben könnte. Die Elimination von Volumen und Kalorien stimuliert die Lipolyse und führt zu Gewichtsreduktion in den ersten 6 Monaten der Therapie.

Die Aktivierung des tubuloglomerulären Feedbackmechanismus in der Niere mit nachfolgendem Rückgang der Hyperfiltration und des intraglomerulären Drucks reduziert die Albuminurie um 30 % und wirkt organprotektiv (27). In der Folge verzögert sich das Fortschreiten der Nierenerkrankung mit einem geringeren Abfall der GFR über die Zeit.

Final wird dies übersetzt in einen signifikant geringeren Anteil von Patienten, die Dialysepflichtigkeit erreichen (28, 29). Die initialen Prozesse, ausgelöst durch die vielfältigen Funktionen der Nieren, erklären letztendlich den Rückgang der Hospitali-sierung aufgrund von Herzinsuffizienz und den kardialen Tod wie auch die Gesamtmortalität bei Patienten mit und ohne diabetische Nierenerkrankung (21, 30).

Klinische Empfehlungen zur Therapie mit Inhibitoren des Natrium-Glukose-Kotransporters 2 („sodium-glucose co-transporter 2“, SGLT2) (10):

• Bei Typ-2-Diabetikern mit Nierenerkrankung und einer eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² sollte die Diabetestherapie einen SGLT2-Inhibitor (SGLT2i) beinhalten (keine Zulassung in Deutschland).
• Besteht ein Risiko für das Auftreten von Hypovolämien, sollte vor Therapiebeginn mit einem SGLT2i eine Dosisreduktion der Thiazid- oder Schleifendiuretika bedacht werden sowie die Patienten zur Gewichtsmessung instruiert werden.
• Ein reversibler Abfall der glomerulären Filtrationsrate kann bei Therapiebeginn auftreten und sollte nicht Motivation zur Therapieunterbrechung sein.
• Nach Therapiebeginn ist es empfehlenswert, diese weiterzuführen – auch wenn die eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² absinkt und solange urämische Symptome nicht auftreten (keine Zulassung in Deutschland).

Weitere nierenspezifische pharmakologische Interventionen

Vorauszuschicken ist, dass in Studien mit Beteiligung von Typ-2-Diabetikern und beginnender Nierenerkrankung ein positiver Einfluss einer multifaktoriellen Intervention auf die Entwicklung von mikro- und makrovaskulären Komplikationen und die Mortalität im Langzeitverlauf dargestellt werden kann (31, 32). Zu den Komponenten gehören Veränderungen des Lebensstils wie Einstellung von Rauchen, Ernährungsberatung, körperliche Aktivität (Kasten) und bedarfsgerechte pharmakologische Intervention.

Metformin wird nicht zu den nierenspezifischen und organprotektiven Therapien gezählt, wird aber gegenwärtig noch in der Erstlinientherapie zur Kontrolle der Hyperglykämie empfohlen. Metformin sollte aber mit einem SGLT2i kombiniert werden, wenn Organprotektion (diabetische Nephropathie) im Vordergrund steht. Die Dosis sollte bei einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m² halbiert und unter 30 ml/min/1,73 m² abgesetzt werden (10).

DPP-4-Inhibitoren sind gute Antidiabetika und können dosisreduziert auch bei einer eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² eingesetzt werden. Sie haben keine nierenprotektiven Effekte. Die Albuminurie wird moderat gesenkt (33).

Blockade des Renin-Angiotensin-Systems:

• Ein Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE-)Hemmer oder ein Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) sollte bei Diabetikern mit Hypertonie und Albuminurie gegeben werden und auch bei Normotonie und Albuminurie in Betracht gezogen werden.
• Eine Serum-Kreatinin- und Kaliumkontrolle ist innerhalb von 2–4 Wochen anzuraten. Ein Abfall der eGFR um bis zu 30 % kann toleriert werden.
• Eine Kombination aus ACE-Hemmer und ARB sollte aus Gründen der Nebenwirkungen nicht gegeben werden.

Glucagon-like peptide-1 receptor agonist

(GLP-1 RA):

• Ein langwirksamer, kardiovaskulär protektiver GLP-1 RA wird nach Therapie mit Metformin und SGLT2i empfohlen, wenn dieser für die Blutzuckereinstellung benötigt wird. Die nephroprotektiven Effekte sind gering ausgeprägt.
• Ein Hypoglykämierisiko ist gering, wenn GLP-1 RA allein eingesetzt werden, ist aber erhöht bei Sulfonylharnstoffen oder Insulin in der Begleittherapie.

Die diabetische Nierenerkrankung bleibt eine Herausforderung

Erstmals steht mit SGLT2i eine zielgerichtete Therapie für die diabetische Nierenerkrankung zur Verfügung. Die Therapie setzt aber die Diagnosestellung der Nierenerkrankung voraus – mit Messung der Albuminurie und eGFR.

In der Therapie der Progressionsverzögerung wird häufig die Frage „Was ist wirklich wichtig“ gestellt, gerade vor dem Hintergrund einer Polypharmazie, die viele an die Grenzen ihrer Einnahmetreue führt. Drei Säulen, Erreichen der Blutdruckzielwerte, RAS-Blockade und SGLT2-Hemmung sind effektive Instrumente, die entscheidend die Progression der Erkrankung und wahrscheinlich auch die Dialyseinzidenz beeinflussen können.

Die diabetische Nierenerkrankung steht weiterhin als wesentlicher Morbiditäts- und Mortalitätsfaktor im Vordergrund, aber die Stabilisierung der Progression der Nierenerkrankung ist assoziiert mit einer geringeren Rate an kardiovaskulären Ereignissen.

Fazit und Perspektiven

• Die Niere wandelt sich vom Opfer zum tatkräftigen Verzögerer der Krankheitsprogression.
• Die Stabilisierung der Nierenfunktion hat das Potenzial des Schrittmachers entschleunigten Alterns.
• Die SGLT2-Hemmung könnte auch bei nichtdiabetischer Nierenerkrankung wirksam sein (34).
• In Kürze stehen Ergebnisse zur Nephroprotektion mit Finerenon, einem Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten, zur Verfügung.
• Hyperglykämieinduzierte freie Sauerstoffradikale sowie toxische Glykolysezwischenprodukte sind Targets für interessante neue Therapieansätze in der Verhinderung der Entstehung oder der Progression der diabetischen Nierenerkrankung. ▄

Take Home Messages

• Das Vorliegen einer diabetischen Nierenerkrankung ist prognostisch von entscheidender
  Bedeutung für Morbidität und Mortalität der Betroffenen.
• Die Einschränkung der Nierenfunktion ist ein Schrittmacher für beschleunigtes Alter.
• Eine diabetische Nierenerkrankung wird durch die Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate und der Albuminurie diagnostiziert. Die frühe Diagnosestellung zieht therapeutische
  Konsequenzen für Progressionsverzögerung nach sich.
• Der HbA_1c-Wert steht nicht im Vordergrund der Überlegungen und der Entscheidung zur
  organprotektiven Therapie mit einem SGLT2-Inhibitor.
• SGLT2-Hemmer verzögern das Fortschreiten der Nierenerkrankung und vermeiden Dialyse.
• Nierenkranke Diabetiker profitieren von einer moderaten körperlichen Aktivität mit dem Ziel
  von 150 Minuten Bewegung pro Woche – unter Berücksichtigung der kardiovaskulären und körperlichen Toleranz.

DOI: 10.3238/PersDia.2020.05.15.01

Prof. Dr. med. Christoph Wanner

Priv.-Doz. Dr. med. Kai Lopau

Medizinische Klinik und Poliklinik I,

Nephrologie, Universitätsklinikum Würzburg

Interessenkonflikt: Prof. Wanner erhielt Vortrags- und Beraterhonorare von den Firmen Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Bayer, MSD und Lilly sowie Gelder für Forschungsvorhaben auf Drittmittelkonten von Boehringer-Ingelheim. PD Dr. Lopau erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2020

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