ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Diabetologie 1/2020Herzinsuffizienz als Komorbidität: Kardioprotektion ist möglich

SUPPLEMENT: Perspektiven der Diabetologie

Herzinsuffizienz als Komorbidität: Kardioprotektion ist möglich

Schütt, Katharina; Marx, Nikolaus

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Mit den SGLT2-Inhibitoren liegt nun eine antidiabetisch wirksame Substanzklasse vor, die die Mortalität und Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz reduzieren kann.

Foto: © Stiftung DHD
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Patienten mit Diabetes mellitus haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz, die maßgeblich die Prognose der Betroffenen beeimflusst. Lange Zeit fokussierte die kardiovaskuläre Risikoreduktion bei Diabetes auf die Vermeidung vaskulärer Ereignisse wie Myokardinfarkt und Schlaganfall; erst in den letzten Jahren ist die Bedeutung der Herzinsuffizienz durch epidemiologische und klinische Studien in den Vordergrund gerückt. Der vorliegende Übersichtsartikel beleuchtet Aspekte der Epidemiologie, Prognose und Therapie bei Vorliegen dieser beiden Komorbiditäten.

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Nach den aktuellen Leitlinien der Europäischen Kardiologengesellschaft (ESC) werden 3 Arten der Herzinsuffizienz unterschieden:

  • Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF: linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] ≥ 50 %),
  • Herzinsuffizienz mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (HFrEF: LVEF < 40 %) und
  • Herzinsuffizienz mit mittelgradiger („mid-range“-) Ejektionsfraktion (HFmrEF: LVEF 40–49 %) (1) (Tabelle).
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Tabelle
Definition der Herzinsuffizienz nach ESC-Leitlinien (31)

Epidemiologie und Prognose

Verschiedene epidemiologische Studien legen nahe, dass Patienten mit Diabetes mellitus ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Stoffwechselgesunden haben (2, 3). Bereits das Vorliegen eines metabolischen Syndroms oder eines Prädiabetes ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer Herzinsuffizienz assoziiert (4). Umgekehrt findet sich bei 25–40 % aller Patienten mit Herzinsuffizienz ein Diabetes mellitus, der bei einem Großteil der Fälle nicht bekannt ist.

Patienten mit beiden Komorbiditäten weisen in klinischen Studien und epidemiologischen Arbeiten ein deutlich erhöhtes Risiko für eine Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz auf, und man beobachtet im Vergleich zu nichtdiabetischen Herzinsuffizienzpatienten eine deutlich erhöhte kardiovaskuläre und Gesamtmortalität (2, 5). So betrug in der PARADIGM-Studie die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit Diabetes im mittleren Follow-up von 27 Monaten 17 % (6).

Die Diagnostik der Herzinsuffizienz unterscheidet sich nicht

Vor dem Hintergrund, dass Patienten mit Diabetes mellitus ein cica 3-fach erhöhtes Risiko haben, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln (3), ist es von entscheidender Bedeutung, sowohl bei typischen (Kurzatmigkeit, Orthopnoe, paroxysmaler nächtlicher Atemnot, verminderter Belastungstoleranz, Erschöpfung, Müdigkeit, verlängerter Erholungszeit nach Belastung, Knöchelschwellung) als auch bei atypischen Symptomen (nächtliches Husten, Pfeifen/Giemen, Völlegefühl, Appetitverlust, Depression, Palpitationen, Benommenheit, Synkope) an das Vorliegen einer Herzinsuffizienz zu denken und diese abzuklären.

Die Diagnosestellung der Herzinsuffizienz unterscheidet sich nicht zwischen Patienten mit und ohne Diabetes. Entsprechend dem Algorithmus der ESC steht zunächst die Anamnese und klinische Untersuchung des Patienten im Vordergrund, gefolgt von der Durchführung eines EKGs. Im nächsten Schritt sollten natriuretische Peptide wie NT-proBNP oder BNP gemessen und bei erhöhten Werten eine Echokardiografie durchgeführt werden.

Sobald die Diagnose einer Herzinsuffizienz etabliert ist, sollten sich weitere Untersuchungen wie Koronarangiografie, kardiales MRT oder Biopsie anschließen, um idealerweise die Ätiologie der Herzinsuffizienz zu klären (1). Grafik 1 stellt die diagnostischen Bedingungen für das Vorliegen einer Herzinsuffizienz zusammen, wobei sich die Kriterien bei Patienten mit Diabetes nicht von denjenigen unterscheiden, die bei Patienten ohne Diabetes angewendet werden.

Diagnose der Herzinsuffizienz nach ESC-Leitlinien
Grafik 1
Diagnose der Herzinsuffizienz nach ESC-Leitlinien

Da umgekehrt die Prävalenz des Diabetes mellitus bei Patienten mit Herzinsuffizienz zwischen 25–40 % liegt (7), ein Großteil der Patienten einen unentdeckten Diabetes aufweist und das Vorliegen beider Komorbiditäten maßgeblichen Einfluss auf die Prognose hat, sollten Patienten mit Herzinsuffizienz aktiv auf das Vorliegen eines Diabetes gescreent werden (Grafik 2). Bei allen Patienten mit Herzinsuffizienz sollten ein HbA1C-Wert und eine Nüchtern-Glukose bestimmt werden.

Screening-Algorithmus bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Diabetes
Grafik 2
Screening-Algorithmus bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Diabetes

Bei einen HbA1C-Wert ≥ 6,5 % und einer Nüchtern-Glukose ≥ 126 mg/dl steht die Diagnose des Diabetes mellitus.

Bei einem HbA1C-Wert zwischen 5,7–6,5 % oder einem Nüchtern-Zucker zwischen 100–125 mg/dl wird ein oraler Glukosetoleranztest empfohlen.

Therapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter EF (HFrEF) bei Diabetes

Lange Zeit galt, dass sich die Therapie der Herzinsuffizienz bei Patienten mit und ohne Diabetes nicht unterscheidet. Auf dem Boden der in den letzten 10 Jahren generierten kardiovaskulären Sicherheitsdaten im Bereich des Diabetes muss diese Ansicht in der heutigen Zeit jedoch revidiert werden.

Für Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (HFrEF) gilt auch bei gleichzeitig bestehendem Diabetes mellitus, dass die Herzinsuffizienz entsprechend dem geltenden Algorithmus der ESC behandelt werden sollte:

Für die Steuerung der Therapie bei HFrEF sind die klinische Symptomatik (quantifiziert in der NYHA-Klassifikation) sowie die LVEF von entscheidender Bedeutung (1). Bei Patienten mit symptomatischer HFrEF und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion mit einer Ejektionsfraktion < 40 % wird empfohlen, die Patienten mit einem ACE-Hemmer (alternativ einem AT1-Rezeptor-Blocker) und einem Betablocker zu behandeln; Ziel ist die Auftitration auf die maximale in klinischen Studien untersuchte Dosierung.

Für die Prognose der Patienten ist es irrelevant, ob die Therapie mit einem Blocker des Renin-Angiotensin-Systems oder einem Betablocker gestartet wird. In der Regel gilt, dass die Therapie mit einer niedrigen Dosis begonnen und eine langsame Steigerung alle 2–4 Wochen vorgenommen wird.

Bleiben Patienten weiter symptomatisch bei einer Ejektionsfraktion ≤ 35 %, empfehlen die kardiologischen Leitlinien die Hinzunahme eines Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRAs) wie Spironolacton oder Eplerenon. Flankiert wird die Herzinsuffizienztherapie durch die Gabe von Diuretika. Bislang existieren keine Studien, dass Diuretika die Mortalität der Patienten beeinflussen. Doch die Rate der Redekompensationen kann unter der Diuretikatherapie deutlich reduziert werden, sodass Patienten im Stadium NYHA II mit Flüssigkeitsretention sowie alle Patienten im NYHA-Stadium III und IV eine Diuretikatherapie erhalten sollten.

Liegen unter der Kombination der eingesetzten Medikamente noch immer Symptome vor, bestehen verschiedene Therapieoptionen:

  • Bei Patienten, die einen ACE-Hemmer oder einen AT1-Rezeptor-Antagonisten gut toleriert haben, sollte diese Medikation ersetzt werden durch einen Angiotensin-Rezeptor-/Neprilysin-Hemmer (ARNI) (Klasse-I-Empfehlung der ESC).
  • Bei Patienten mit einer QRS-Dauer ≥ 130 ms ist die Implantation eines Devices mit kardialer Resynchronisationstherapie indiziert.
  • Individuen im Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz > 70/min trotz ausdosierter Betablockermedikation sollten eine Therapie mit Ivabradin bekommen.

Zur Prävention des plötzlichen Herztodes wird empfohlen, dass Patienten mit einer Ejektionsfraktion ≤ 35 % (trotz optimaler medikamentöser Therapie für mindestens 3 Monate) oder einer Anamnese für symptomatische ventrikuläre Tachykardien oder Kammerflimmern einen implantierbaren Defibrillator zur Prävention des plötzlichen Herztodes erhalten.

In den letzten 10 Jahren wurden neue antidiabetisch wirksame Medikamente in klinischen Studien hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte und Wirkung auf die Herzinsuffizienz untersucht (8). In Bezug auf herzinsuffizienzassoziierte Endpunkte zeigten SGLT2-Inhibitoren einen durchweg positiven Effekt.

SGLT2-Inhibitoren: positive Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte

SGLT2-Inhibitoren hemmen die Glukosereabsorption im proximalen Tubulus der Niere und führen so über eine Glukosurie zur Senkung des Blutglukosespiegels. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko führte die Terapie mit SGLT2-Inhibitoren in 4 plazebokontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studien –

  • EMPA-REG Outcome mit Empagliflozin (9),
  • CANVAS Program mit Canagliflozin (10),
  • DECLARE TIMI 58 mit Dapagliflozin (11),
  • CREDENCE mit Canagliflozin (10)

– zu einer Reduktion des kombinierten Endpunktes von Hospitalisierung infolge Herzinsuffizienz und kardiovaskulärem Tod. Dieser Effekt wurde nicht nur bei Patienten mit prävalenter kardiovaskulärer Erkrankung beobachtet, sondern auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mehrere assoziierte kardiovaskuläre Risikofaktoren aufwiesen.

Darüber hinaus zeigte sich eine Reduktion der Hospitalisierung nicht nur bei Patienten mit anamnestischer Herzinsuffizienz, sondern auch bei Individuen, bei denen eine Herzinsuffizienz nicht bekannt war (12).

Diese Daten legen nahe, dass SGLT2-Inhibitoren auch die Entwicklung einer Herzinsuffizienz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verhindern oder verzögern könnten. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen dieser günstigen Effekte auf die Herzinsuffizienz sind gegenwärtig unklar, aber hämodynamische Effekte sowie metabolische Veränderungen scheinen hierbei eine Rolle zu spielen (13).

Auf dem Boden der bei Patienten mit Diabetes mellitus beobachteten günstigen Effekte von SGLT2-Inhibitoren auf herzinsuffizienzassoziierte Endpunkte wurden verschiedene Studien initiiert, die gezielt bei Patienten mit HFrEF und/oder HFpEF den Effekt von SGLT2-Inhibitoren unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes untersuchen.

DAPA-HF: Therapieerfolg unabhängig vom Diabetesstatus

DAPA-HF ist die erste Studie, die hierzu veröffentlicht wurde (14). Hierfür wurden Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und einer Ejektionsfraktion ≤ 40 % auf Dapagliflozin 10 mg oder Placebo randomisiert. Im mittleren Follow-up von 18 Monaten zeigte sich eine signifikante Reduktion des kombinierten primären Endpunktes von kardiovaskulärem Tod oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz (definiert als Hospitalisierung für Herzinsuffizienz oder notfallmäßige Vorstellung bei kardialer Dekompensation und Notwendigkeit einer Diuretikatherapie) um 26 % mit einer Number-needed-to-treat von 21, um ein Ereignis zu verhindern.

Dieser kombinierte Endpunkt war nicht nur durch eine 30%ige relative Risikoreduktion der Verschlechterung der Herzinsuffizienz getrieben, sondern zusätzlich durch eine 18%ige relative Risikoreduktion des Auftretens des kardiovaskulären Todes. Außerdem zeigte sich eine 17%ige signifikante Reduktion der Gesamtmortalität. In diese Studie wurden 45 % der Patienten mit Diabetes und 55 % der Patienten ohne Diabetes eingeschlossen. In der prädefinierten Subgruppenanalyse zeigte sich, dass der Benefit der Therapie mit dem SGLT2-Inhibitor Dapagliflozin unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes bestand.

Verschiedene Studien mit anderen SGLT2-Inhibitoren untersuchen gegenwärtig ebenfalls den Effekt auf die Herzinsuffizienz. Auf dem Boden der bisherigen Daten könnte die Therapie mit SGLT2-Inhibitoren einen Durchbruch in der Herzinsuffizienztherapie darstellen – auch bei Patienten ohne Diabetes mellitus.

Aktuell sind diese Substanzen jedoch nur bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit einer eGFR ≥ 60 ml/min zugelassen und sollten in diesem Kollektiv zur Risikoreduktion eingesetzt werden (Grafik 3). Bis zu einer Ausweitung der Zulassung ist es somit von immenser Bedeutung, Patienten mit Herzinsuffizienz und gleichzeitig vorliegendem Diabetes zu identifizieren.

Therapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion (HFrEF) und Diabetes. Therapiealgorithmus bei HFrEF (links) nach Leitlinien der ESC (mod. nach [31])
Grafik 3
Therapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion (HFrEF) und Diabetes. Therapiealgorithmus bei HFrEF (links) nach Leitlinien der ESC (mod. nach [31])

Sonstige antidiabetische Therapie und Effekte auf Herzinsuffizienz

Keine andere Substanzklasse konnte vergleichbare Effekte zeigen. Jedoch gibt es für die Therapie des Diabetes bei Patienten mit Herzinsuffizienz gewisse Besonderheiten, und insbesondere die Kontraindikationen einzelner Substanzen sind zu beachten.

Insulin: Die Datenlage legt nahe, dass Insulin bei Patienten mit Herzinsuffizienz sicher gegeben werden kann und es nicht zu einer erhöhten Hospitalisierung kommt, wie die ORIGIN-Studie ergab (15).

Metformin: Metformin galt lange als First-Line-Therapie zur Reduktion des Blutglukosespiegels bei Typ-2-Diabetes. Aufgrund des potenziellen Risikos einer Laktatazidose bei hämodynamisch instabilen Patienten war Metformin über Jahrzehnte bei Patienten mit Herzinsuffizienz kontraindiziert. Verschiedene Observationsstudien konnten jedoch zeigen, dass Metformin unter Umständen sogar zu einer Reduktion der Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz führt (16), sodass nach gegenwärtigem Verständnis Metformin als sichere Substanz bei Patienten mit Diabetes und Herzinsuffizienz gegeben werden kann.

Sulfonylharnstoffe: Bezüglich der Wirkung von Sulfonylharnstoffen auf herzinsuffizienzassoziierte Endpunkte existieren nur wenige Daten. Die unlängst veröffentlichte CAROLINA-Studie, in der der kardiovaskulär sichere DPP-4-Inhibitor Linagliptin (17) mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid verglichen wurde, zeigte, dass Glimepirid nicht zu einem erhöhten Risiko der Hospitalisierung für Herzinsuffizienz führt (18). Auf dem Boden dieser Daten scheinen moderne Sulfonylharnstoffe wie Glimepirid auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz sicher zu sein.

Glitazone (Thiazolidindione): Glitazone erhöhen die Insulinsensitivität und können durch einen derartigen Effekt an der Niere zur vermehrten Flüssigkeitsretention führen. Klinische Studien belegten für Pioglitazon eine erhöhte Herzinsuffizienzhospitalisierungsrate (19), sodass diese Substanzen bei Patienten mit Herzinsuffizienz kontraindiziert sind.

DPP-4-Inhibitoren: DPP-4-Inhibitoren verlängern die Halbwertszeit der Inkretinhormone GLP-1 und GIP, die zu einer glukoseabhängigen Senkung des Blutzuckerspiegels führen. Vier placebokontrollierte, kardiovaskuläre Outcome-Studien haben ihre Wirkung bei Patienten mit Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko untersucht. Für das Risiko der Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz zeigte sich einzig in der SAVOR-TIMI-53-Studie, dass Saxagliptin zu einem erhöhten Risiko einer Herzinsuffizienzhospitalisierung führt (20, 21).

Dieser Effekt wurde weder in TECOS für Sitagliptin (22, 23) noch für Linagliptin in CARMELINA beobachtet (17, 24). Für Alogliptin zeigte sich ein nicht signifikanter Trend einer erhöhten Herzinsuffizienzhospitalisierung in der EXAMINE-Studie (25).

Diese Daten legen nahe, dass es sich beim erhöhten Herzinsuffizienzrisiko unter Saxagliptin nicht um einen Klasseneffekt, sondern einen substanzspezifischen Effekt handelt. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte daher Saxagliptin nicht eingesetzt werden.

Für keinen der DPP-4-Inhibitoren konnte eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse im Vergleich zu Placebo gezeigt werden.

GLP-1-Rezeptor-Agonisten: GLP-1-Rezeptor-Agonisten aktivieren den GLP-1-Rezeptor und führen zu einer Reduktion des Blutglukosespiegels sowie zu weiteren Effekten wie Reduktion von Gewicht und arteriellem Blutdruck. In 5 großen kardiovaskulären Outcome-Studien konnte eine Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte durch GLP-1-Rezeptor-Agonisten gezeigt werden:

  • Liraglutide versus Placebo in LEADER (26),
  • Semaglutide versus Placebo in SUSTAIN 6 (27),
  • Albiglutide versus Placebo in HARMONY (28),
  • Dulaglutide versus Placebo in REWIND (29),
  • orale Semaglutide versus Placebo in PIONEER 6 (30).

Die Reduktion der kardiovaskulären Endpunkte in diesen Studien war am ehesten durch eine Reduktion atheroskleroseassoziierter Endpunkte getrieben.

Alle diese Substanzen waren – trotz moderater Herzfrequenzsteigerung um durchschnittlich 5–10 Schläge pro Minute – neutral in Bezug auf das Risiko der Hospitalisierung für Herzinsuffizienz.

Die Therapie der Herzinsuffizienz mit erhaltener EF bei Diabetes

Gegenwärtig bestehen keine Therapiestrategien zur Verbesserung der Prognose bei Patienten mit HFpEF. Das Hauptziel ist, die linksventrikuläre Funktion zu erhalten und Komorbiditäten wie Diabetes, COPD, arterielle Hypertonie oder chronische Nierenerkrankung zu behandeln. Zusätzlich erfolgt eine symptomatische Therapie – in der Regel mit Diuretika.

Verschiedene Studien mit SGLT2-Inhibitoren (EMPEROR-Preserved; DELIVER) untersuchen gegenwärtig den Effekt auf die Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion. Erste Daten werden 2021 erwartet.

Fazit

  • Patienten mit Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz haben eine deutlich eingeschränkte Prognose.
  • Während sich die Therapie der Herzinsuffizienz mit und ohne Diabetes bisher nicht unterschied, liegt nun mit den SGLT2-Inhibitoren für Patienten mit Diabetes eine neue Substanzklasse vor, die die Mortalität und Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz reduzieren kann.
  • Aktuell sind SGLT2-Inhibitoren nur bei Patienten mit Diabetes mellitus und einer GFR ≥ 60 ml/min zugelassen.
  • Umso wichtiger ist ein frühzeitiges Diabetes-Screening von Patienten mit Herzinsuffizienz und umgekehrt, um bei Vorliegen beider Komorbiditäten eine optimale Therapie zu ermöglichen (Grafik 3).

DOI: 10.3238/PersDia.2020.05.15.03

Priv.-Doz. Dr. med. Katharina Schütt,

Univ.-Prof. Dr. med. Nikolaus Marx

Medizinische Klinik I – Kardiologie, Angiologie und Internistische

Intensivmedizin, Universitätsklinikum RWTH Aachen

Interessenkonflikt: PD Dr. Schütt erhielt Beraterhonorare von den Firmen Amgen, AstraZeneca und Boehringer Ingelheim, Forschungsgelder von Boehringer Ingelheim sowie Vortragshonorare von den Firmen Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly, MSD, Novo Nordisk, Novartis, OmniaMed. Prof. Marx hat als Berater für Amgen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Sanofi-Aventis, MSD, BMS, AstraZeneca, NovoNordisk fungiert und Vorträge für Bayer, Boehringer Ingelheim, Sanofi-Aventis, MSD, BMS, AstraZeneca, Lilly, NovoNordisk gehalten; sämtliche daraus resultierende Honorare sind an die Uniklinik Aachen gegangen, ebenfalls Gelder von Boehringer Ingelheim und NovoNordisk für Forschungsprojekte und klinische Studien.

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www.aerzteblatt.de/lit2020

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Diagnose der Herzinsuffizienz nach ESC-Leitlinien
Grafik 1
Diagnose der Herzinsuffizienz nach ESC-Leitlinien
Screening-Algorithmus bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Diabetes
Grafik 2
Screening-Algorithmus bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Diabetes
Therapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion (HFrEF) und Diabetes. Therapiealgorithmus bei HFrEF (links) nach Leitlinien der ESC (mod. nach [31])
Grafik 3
Therapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion (HFrEF) und Diabetes. Therapiealgorithmus bei HFrEF (links) nach Leitlinien der ESC (mod. nach [31])
Definition der Herzinsuffizienz nach ESC-Leitlinien (31)
Tabelle
Definition der Herzinsuffizienz nach ESC-Leitlinien (31)
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