SUPPLEMENT: Perspektiven der Diabetologie

Dyslipidämien: Aktuelles Lipid-Management

Müller-Wieland, Dirk; Lehrke, Michael; Lebherz, Corinna; Schütt, Katharina; Marx, Nikolaus

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Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kombinierten Lipidstörungen steht die Minderung des kardiovaskulären Risikos durch Senkung des LDL-Cholesterins im Vordergrund.

gamjai – stock.adobe.com
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Diabetes mellitus Typ 2 ist mit einem 2- bis 3-fach erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert; bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ist dies altersbezogen sogar noch deutlich höher (1, 2). Daher müssen assoziierte Risikofaktoren möglichst optimal kontrolliert werden. Das sind bei Patienten mit Diabetes neben der arteriellen Hypertonie die atherogenen Lipoproteine beziehungsweise LDL-(„low density lipoprotein“-)Cholesterin und Non-HDL-(„high density lipoprotein“-)Cholesterin.

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Die typische Dyslipidämie bei Patienten mit Diabetes besteht aus:

  • Hypertriglyzeridämie,
  • vermehrten Remnant-Partikeln (erhöhtes Non-HDL-Cholesterin),
  • kleiner dichter sd-(„small dense“-)LDL und
  • niedrigem HDL-(„high density lipoprotein“-)Cholesterin (3, 4).

HDL-Partikel sind zudem bei Patienten mit Diabetes in ihrer potenziell vaskulär-protektiven Funktion – wie zum Beispiel im Rahmen des reversen Cholesterintransports oder der antiinflammatorischen und antioxidativen Aktivität – reduziert beziehungsweise „erkrankt“ und müssen daher wahrscheinlich eines Tages nicht in ihrer Konzentration erhöht, sondern in ihrer Funktion „geheilt“ werden (5).

Lipidbezogene Diagnostik

Ein Lipidprofil sollte bei Patienten mit Diabetes mindestens einmal jährlich abgenommen werden: also Gesamtcholesterin, Triglyzeride (TG), HDL-Cholesterin.

Wenn die TG < 400 mg/dL sind, kann das LDL-Cholesterin nach der Friedewald-Formel berechnet werden: LDL-C = Gesamtcholesterin minus HDL-Cholesterin minus TG/5 (die TG/5 bzw. 20 % gelten für das Cholesterin in den VLDL-Partikeln).

Das LDL-Cholesterin kann aber auch direkt bestimmt werden.

Das Non-HDL-C (siehe unten) sollte errechnet werden: Gesamtcholesterin minus HDL-Cholesterin. Dies kann optional durch Bestimmung des Apolipoproteins B-100, als Maß für die Menge atherogener Lipoproteinpartikel, ergänzt werden (Grafik 1).

Analyse der Lipoproteine durch Bestimmung der Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel im Blut
Grafik 1
Analyse der Lipoproteine durch Bestimmung der Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel im Blut

Bei Patienten mit Diabetes sollte das initiale Lipidprofil möglichst im nüchternen Zustand (> 8 Stunden Nahrungskarenz) bestimmt werden, da die TG bei Patienten mit Typ-2-Diabetes häufig erhöht sind.

Zudem sollte zur weiteren Risikoeinschätzung einmal das Lipoprotein beziehungsweise Lp(a) analysiert werden, das sich aber weder durch therapeutische Lebensstilmaßnahmen noch bisher durch Medikamente klinisch relevant senken lässt.

Sekundäre Ursachen einer Hypercholesterin-ämie wie Dysfunktionen der Schilddrüse, Leber und Niere sowie Einnahme lipidverändernder Medikamente (Hormone, Alkoholkonsum, Dysgammaglobulinämien etc.) sollten ausgeschlossen werden.

Bei den primären Dyslipidämien, die durch eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtert werden können, sollte bei einem kombinierten Lipidphänotyp an die Hyperlipoproteinämie Typ III nach Fredrickson und bei vornehmlich erhöhten LDL-Cholesterinwerten an eine familiäre Hypercholesterin-ämie gedacht werden.

Eine klinische Diagnostik zur Stratifizierung des kardiovaskulären Risikos wird empfohlen (siehe unten), denn das Risiko bestimmt die Therapieziele für LDL-und Non-HDL-Cholesterin.

Senkung atherogener Lipoproteine

In den letzten Jahrzehnten ist belegt worden, dass ein linearer Zusammenhang zwischen atherogenen Lipoproteinen (LDL-C im Blut) und dem kardiovaskulären Risiko besteht. Die Grafik 1 fasst das derzeitige Konzept zusammen. Eine „kumulative Dosis“ schädlicher LDL- beziehungsweise atherogener Lipoproteinpartikel (indirekter Parameter Non-HDL-C und Apo-B100) über die Lebenszeit bestimmt das kardiovaskuläre Risiko (6, 7, 8). Aufgrund dessen wird davon ausgegangen, dass niedrigere LDL-C-Werte „besser“ sind als höhere.

Linearer Zusammenhang zwischen der lebenslangen Expositionsdosis (gelbe Linie) der Gefäßwand und den atherogenen Lipoprotein partikeln (z. B. LDL)
Grafik 2
Linearer Zusammenhang zwischen der lebenslangen Expositionsdosis (gelbe Linie) der Gefäßwand und den atherogenen Lipoprotein partikeln (z. B. LDL)

Das Non-HDL-Cholesterin kann einfach rechnerisch ermittelt werden (Gesamtcholesterin minus HDL-Cholesterin) und repräsentiert alle atherogenen Lipoproteinpartikel – das heißt neben LDL im nüchternen Zustand die Remnant-Partikel der VLDL (Very Low Density Liooprotein) inklusive IDL (Intermedi-ate Density Lioproteine), die bei Menschen mit Insulinresistenz, metabolischem Syndrom oder Diabetes erhöht sein können.

Das potenziell atherogene „Remnant“-Cholesterin in diesen Partikeln kann auch berechnet werden: Non-HDL-Cholesterin minus LDL-Cholesterin. Dies sollte nicht ≥ 30 mg/dl sein; daher entspricht der Zielwert für Non-HDL-Cholesterin dem Zielwert für LDL-Cholesterin in mg/dl plus 30. Dies ist klinisch relevant, da

  • Patienten mit erhöhtem Remnant-Cholesterin trotz erreichter LDL-Cholesterin-Zielwerte ein relevantes Restrisiko für das Auftreten von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen haben (9, 10, 11, 12),
  • das kardiovaskuläre Risiko mit Erhöhungen des Remnant-Cholesterins assoziiert ist (13, 14, 15, 16, 17, 18) und
  • eine therapeutische Reduktion unabhängig vom LDL-Cholesterin mit einem niedrigeren Koronarrisiko verbunden ist (19).

Zielwerte: LDL-C und Non-HDL-C

Die gemeinsamen Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) und der europäischen Atherosklerosegellschaft (EAS) zur Lipidtherapie sowie der ESC in Kooperation mit der europäischen Diabetesgesellschaft (EASD) zum Diabetes sind kürzlich aktualisiert worden (20, 21, 22). Hier wird das Risiko für Patienten mit Diabetes klinisch in 3 Kategorien stratifiziert (22) (Zielwerte: Tabelle 1). Diesen Empfehlungen hat sich die Deutsche Diabetes Gesellschaft angeschlossen (23):

Risikobezogene Zielwerte für LDL- und Non-HDL-Cholesterin bei Diabetes (nach [21, 22])
Tabelle
Risikobezogene Zielwerte für LDL- und Non-HDL-Cholesterin bei Diabetes (nach [21, 22])

Die Zielwerte sind wissenschaftlich basierte Ideal-empfehlungen bezogen auf das statistische kardiovaskuläre Risiko. In der klinischen Behandlung müssen die individuelle koronare Morbidität, Familienanamnese, Verträglichkeit der Therapie, Höhe der bestehenden oder Ausgangswerte des LDL-Cholesterin et cetera berücksichtigt werden.

Weitere Absenkung des Zielwerts für LDL-Cholesterin in den aktuellen Empfehlungen: In der Aktualisierung wurde der Zielwert des LDL-Cholesterins bei Patienten mit sehr hohem Risiko von < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) aus 2016 (20) auf nunmehr < 55 mg/dl abgesenkt (21). Das American College of Endocrinology hatte dies bereits 2017 empfohlen (24).

Die Rationale ist, dass in den klinischen Studien IMPROVE-IT, FOURIER und ODYSSEY OUT-COME (siehe unten), gezeigt wurde, dass eine weitere Absenkung des LDL-Cholesterins mit einem niedrigeren Risiko assoziiert ist. Dies wurde durch vaskuläre Untersuchungen untermauert: Nach intravaskulären Ultraschallstudien (IVUS) wird eine Regression des Plaquevolumens erreicht, wenn das LDL-C auf circa 70 mg/dl gesenkt wird (25, 26).

Weitere Auswertungen zeigen, dass statistisch die meisten Patienten, deren LDL-C unter 50 mg/dl gesenkt wurde, in den Bereich einer Plaqueregression kommen (27). Zudem haben bisher alle Auswertungen von Interventionsstudien belegt, dass das Risiko umso niedriger war, je tiefer der erreichte LDL-C-Wert unter Therapie war. Dies galt auch für Menschen mit LDL-C-Werten sogar < 50 mg/dl (1,3 mmol/l) und tiefer (28).

LDL-Rezeptor als Drug Target in der Leber: Jede Zelle kann Cholesterin bilden, aber keine kann Cholesterin abbauen. Daher spielen die Leber und ihr LDL-Rezeptor eine Schlüsselrolle für eine therapeutische Senkung der LDL-Cholesterin-Spiegel. Brown und Goldstein (29) haben 1985 den Nobelpreis für Medizin und Physiologie für die Entschlüsselung genetischer Grundlagen der familiären Hypercholesterinämie, der Struktur und Funktion des LDL-Rezeptors sowie seiner Rolle bei der Regulation des zellulären Cholesterinstoffwechsels erhalten. Diese Erkenntnisse haben zur Entwicklung der Statine geführt. Dieses Therapiekonzept bewies in großen Studien eine drastische Senkung des kardiovaskulären Risikos (29).

Entsprechend haben auch der Cholesterinabsorptionshemmer Ezetimib sowie die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin-(PCSK)9-Antikörper, die ebenfalls indirekt und direkt die LDL-Rezeptoraktivität in der Leber erhöhen, zu einer Senkung des kardiovaskulären Risikos geführt (siehe unten). Insofern kann man bisher sagen, dass eine LDL-C-Senkung aufgrund einer Erhöhung der LDL-Rezeptoraktivität in der Leber mit einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos verbunden ist. Zur Senkung der LDL-C-Spiegel werden als Therapie der Wahl ein Statin, dann eine Kombination mit Ezetimib und in dritter Stufe die PCSK9-Inhibitoren eingesetzt (20, 21, 22, 23) (Grafik 3).

Medikamentöse Stufentherapie (nach [21])
Grafik 3
Medikamentöse Stufentherapie (nach [21])

Statine

Statine senken effektiv und sicher die LDL-Cholesterinwerte im Blut, und es gibt keinen Anhaltspunkt für eine erhöhte Rate neurokognitiver Störungen, Katarakt oder zerebrale Blutung (30). In bis 5 % der Fälle kommt es zu einer Erhöhung der Transaminasen, selten zu einer CK-Erhöhung. Je nach kardiovaskulärem Risiko werden Erhöhungen bis zum 3-Fachen der Norm bei Transaminasen und 5-Fachen bei der CK toleriert.

In der letzten Zeit klagen Patienten häufiger über Myalgien mit und ohne CK-Erhöhung unter einer Statintherapie, in Beobachtungsstudien circa 20 %. Bei diesen Patienten geht man heutzutage von einer sogenannten Statinintoleranz aus. Hier sollten verschiedene (mindestens 3) Statine ausprobiert werden, um die höchste tolerable Statindosis zu erreichen.

In den letzten Jahren sind Neumanifestationen eines Diabetes unter Statintherpaie berichtet worden. Dies waren in aller Regel geringe Erhöhungen des HbA1c oder der Nüchternglukose, die damit über den diagnostischen Schwellenwert für Diabetes kamen; es waren keine Dekompensationen des Stoffwechsels. Das relative Risiko zur klinischen Manifestation eines Diabetes mellitus unter Statintherapie ist um circa 10 % erhöht (31); da das absolute Risiko aber gering ist, hebt dieser klinisch marginale Effekt den positiven Einfluss der Statintherapie auf das kardiovaskuläre Risiko nicht auf.

Kürzlich hat eine Metaanalyse die Ergebnisse von 14 randomisierten klinischen Endpunktstudien mit Statinen daraufhin analysiert, ob es einen Unterschied in der Efffektivität beziehungsweise Ansprechrate zwischen Patienten mit und ohne Diabetes gibt. Es wurden die Ergebnisse von 1 466 Patienten mit Typ-1-Diabetes sowie 17 220 Patienten mit Typ-2-Diabetes mit 71 370 Probanden ohne Diabetes verglichen (32). In Bezug auf eine mittlere LDL-Cholesterin-Senkung von 1,0 mmol/l über 4,3 Jahre war die relative Risikoreduktion in der Gesamtsterblichkeit (9 % vs. 13 %) und bei schweren vaskulären Ereignissen (21 % vs. 21 %) vergleichbar. Das heißt, Patienten mit Diabetes profitieren genauso von einer Statintherapie wie Patienten ohne Diabetes. Da Patienten mit Diabetes aber ein hohes respektive sehr hohes Risiko haben, ist die Therapie besonders effektiv.

Ezetimib und Kombinationstherapie zur Senkung des LDL-Cholesterins: Ezetimib hemmt die Wiederaufnahme des freien Cholesterins aus dem Darm durch Hemmung der entsprechenden Transporter (NPC1L1) (33) und führt im Mittel zu einer weiteren mittleren LDL-Cholesterinsenkung um 20 % bei Zugabe zu einem Statin (34). Der Frage, ob eine weitere LDL-Absenkung unterhalb von 70 mg/dl durch zusätzliche Gabe oder Kombination eines Statins mit Ezetimib das kardiovaskuläre Risiko weiter senkt, wurde in der IMPROVE-IT-Studie untersucht (35).

Hierfür wurde bei 18 144 Patienten, die wegen eines akuten Koronarsyndroms hospitalisiert worden sind, untersucht, ob eine LDL-Cholesterin-Senkung auf Werte unter 70 mg/dl das Koronarrisiko weiter senken kann. Es wurden Patienten, die unter Simvastatin im Mittel einen LDL-Wert knapp unter 70 mg/dl hatten (1,8 mmol/l), prospektiv, doppelblind und placebokontrolliert mit den Patienten verglichen, bei denen durch eine zusätzliche Gabe von 10 mg Ezetimib die LDL-C-Werte weiter auf im Mittel 53,7 mg/dl (1,4 mmol/l) abgesenkt wurden.

Der primäre zusammengesetzte kardiovaskuläre Endpunkt (klinische Komplikationen) wurde signifikant gesenkt; die absolute Risikoreduktion über 7 Jahre betrug 2 % beziehungsweise die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse 34,7 % versus 32,7 %. Bei der Subgruppe der 4 933 Patienten mit Diabetes mellitus betrug die absolute Risikoreduktion sogar 5,5 %; die LDL-C-Konzentration über die Zeit lag im Mittel bei 49 mg/dl unter der Kombinationstherapie im Vergleich zu 69 mg/dl bei Monotherapie mit einem Statin (36). Der größte Effekt der relativen Risikoreduktion bei Patienten mit Diabetes war 24 % für den Myokardinfarkt und sogar 39 % für den ischämischen Schlaganfall.

Dies war die erste kardiovaskuläre Endpunktstudie zur Senkung des LDL-Cholesterins, bei der die im Mittel erreichten Werte bei Patienten mit Diabetes für LDL-Cholesterin unter 50 mg/dl lagen und mit einem signifikanten zusätzlichen Benefit im Vergleich zu knapp unter 70 mg/dl verbunden waren.

PCSK9-Antikörper

Mit der Hemmung der Serinprotease PCSK9 durch Antikörper steht ein neues Therapiekonzept für Patienten mit Hypercholesterinämie zur Verfügung, die bisher unzureichend behandelt werden konnten. Die PCSK9-Inhibitoren wie Alirocumab und Evolocumab sind humane Antikörper, die meist alle 2 (oder 4) Wochen subkutan injiziert werden und das LDL-C im Mittel um circa 50–60 % senken (37, 38, 39). Diese neue Therapie wird gut vertragen, es gibt in der Gesamtschau der Studiendaten zurzeit keine Hinweise für neurokognitive oder endokrine Störungen unter Therapie (40).

Eine erhöhte Manifestationsrate eines Typ-2-Diabetes oder Verschlechterung der Stoffwechsellage bei Patienten ist bisher nicht beobachtet worden. Kürzlich hat Handelsman die Subgruppenanalysen für Patienten mit Diabetes aller Phase-3-Studien der PCSK9-Antikörper Alirocumab und Evolocumab zusammenfassend dargestellt (41). Die prozentuale Absenkung der LDL-Cholesterin-Spiegel war vergleichbar zwischen Patienten mit und ohne Diabetes und es kam nicht zu einer Erhöhung der Neumanifastation eines Diabetes oder Verschlechterung der Stoffwechsellage (42, 43, 44, 45).

Bei vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung und klinischem Anhaltpunkt für extrem erhöhtes Risiko und einem LDL-Cholesterin, das trotz Kombinationstherapie noch deutlich vom Zielwert entfernt ist, sollte eine zusätzliche Behandlung mit einem PCSK9-Antikörper erwogen werden – wobei die Indikation durch einen Internisten mit Schwerpunktweiterbildung (Kardiologie, Angiologie, Nephrologie, Endokrinologie/Diabetologie) oder spezielle Lipid-Ambulanzen gestellt werden muss. In Deutschland ist derzeit nur Evolocumab verfügbar.

Kardiovaskuläre Risikoreduktion durch PCSK9-Antikörper bei Diabetes: Im Rahmen der FOURIER-Studie (46) wurde der Effekt von Evolocumab (140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg alle 4 Wochen) im Vergleich zu Placebo bei 27 564 Patienten auf kardiovaskuläre Endpunkte nach im Mittel 2,2 Jahren untersucht. Zudem wurde das Ergebnis bei Patienten mit und ohne Diabetes präspezifiziert analysiert (47). Die Effekte von Evolocumab auf den primären und sekundären Endpunkt waren zwischen Patienten mit und ohne Diabetes vergleichbar.

Das relative Risiko für den zusammengesetzten primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris oder koronarer Revaskularisation) wurde signifikant um 17 % bei Patienten mit Diabetes und um 13 % ohne Diabetes gesenkt. Das relative Risiko für den zusammengesetzten sekundären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall) wurde signifikant um 18 % bei Patienten mit und 22 % ohne Diabetes reduziert.

In ODYSSEY OUTCOMES wurden 18 924 Patienten nach einem kürzlichen akuten Koronarsyndrom (ACS) und LDL-Cholesterin-Spiegeln ≥ 70 mg/dl (1,8 mmol/l) unter einer maximal tolerierten Dosis von Atorvastatin oder Rosuvastatin eingeschlossen und placebokontrolliert zusätzlich mit Alirocumab 75 mg alle 2 Wochen behandelt (48). Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zu einem MACE („major adverse cardiovascular event“), der aus Koronartod, nichttödlichem Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris zusammengesetzt war. In der Studie hatten 28,8 % (n = 5 444) einen Diabetes und 43,6 % einen Prädiabetes zu Studienbeginn (49). Die relative Risikoreduktion für den primären Endpunkt war 15 % in der Gesamtstudie, 16 % bei Patienten mit Diabetes, 14 % bei Prädiabetes und 15 % bei Normoglykämie.

Kombinierte Hyperlipidämie

Bei kombinierten Lipidstörungen steht die Minderung des kardiovaskulären Risikos durch Senkung des LDL-Cholesterins im Vordergrund.

Zur Senkung der Triglyzeride stehen therapeutische Lebensstilmaßnahmen und eine Optimierung der diabetischen Stoffwechsellage im Vordergrund. Kombinationstherapien mit Fibraten können bei sehr hohem Risiko erwogen werden, wobei es bisher in primären Endpunkten keinen Effekt hatte und in Sekundäranalysen gegebenenfalls bei Patienten mit erhöhten Triglyzeriden bei gleichzeitig niedrigen HDL-Cholesterin-Werten. Dies wird zurzeit in klinischen Studien getestet.

Eventuell wird es neue therapeutische Optionen geben mit besonderen Präparaten von Omega-3-Fettsäuren sowie Medikamenten zur Modulation des Triglyzeridstoffwechsels, von Lp(a), PSK9 und der Lipidsynthese (50).

Bei Triglyzeridwerten über 10 mmol/l (885 mg/dl) wird eine medikamentöse Therapie zur Pankreatitisprophylaxe empfohlen.

DOI: 10.3238/PersDia.2020.05.15.02

Prof. Dr. med. Dirk Müller-Wieland,

Prof. Dr. med. Michael Lehrke,

Priv.-Doz. Dr. med. Corinna Lebherz,

Priv.-Doz. Dr. med. Katharina Schütt,

Prof. Dr. med. Nikolaus Marx

Medizinische Klinik I: Kardiologie, Angiologie und Internistische

Intensivmedizin, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen

Interessenkonflikt: Prof. Müller-Wieland erhielt Beraterhonorare von den Firmen Amgen, Sanofi, Daiichi-Sankyo, Amarin und MSD sowie Vortragshonorare von Amgen, Sanofi und MSD. Prof. Lehrke erhielt Berater-/Vortragshonorare und Reisegebührenerstattungen von Sanofi, Amgen und MSD sowie Forschungsgelder von Sanofi und Amgen. PD Dr. Lebherz erhielt Autorenhonorare von der Zeitung Der Allgemeinarzt und der Zeitschrift Kardiologie up2date. PD Dr. Schütt erhielt Beraterhonorare von Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Vortragshonorare von Amgen, AstraZeneca, Bayer, OmniaMed, Lilly, Boehringer Ingelheim, NovoNordisk und MSD sowie Forschungsgelder auf ein Drittmittelkonto von Boehringer Ingelheim. Prof. Marx fungierte als Berater bei Boehringer Ingelheim, Genfit, Kowa Research Institute, MSD und NovoNordisk, als Vortragender bei Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, MSD, NovoNordisk und Pfizer und nahm Drittmittel von Boehringer Ingelheim entgegen. Er erhielt keine persönlichen Honorare.

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Analyse der Lipoproteine durch Bestimmung der Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel im Blut
Grafik 1
Analyse der Lipoproteine durch Bestimmung der Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel im Blut
Linearer Zusammenhang zwischen der lebenslangen Expositionsdosis (gelbe Linie) der Gefäßwand und den atherogenen Lipoprotein partikeln (z. B. LDL)
Grafik 2
Linearer Zusammenhang zwischen der lebenslangen Expositionsdosis (gelbe Linie) der Gefäßwand und den atherogenen Lipoprotein partikeln (z. B. LDL)
Medikamentöse Stufentherapie (nach [21])
Grafik 3
Medikamentöse Stufentherapie (nach [21])
Risikobezogene Zielwerte für LDL- und Non-HDL-Cholesterin bei Diabetes (nach [21, 22])
Tabelle
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