ArchivDeutsches Ärzteblatt27/1996Substitutionsbehandlung in der Postmenopause und Mammakarzinom-Risiko

MEDIZIN: Diskussion

Substitutionsbehandlung in der Postmenopause und Mammakarzinom-Risiko

Nocke, W.; Maass, Heinrich

Zu dem Beitrag von Prof. Dr. med. Heinrich Maass et al. in Heft 47/1995
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LNSLNS Begrenzte Aussagekraft der Nurses’ Health Study
Bei Bewertung der Nurses Health Study sollte nachdrücklicher auf die begrenzte Aussagekraft nicht experimenteller Untersuchungen hingewiesen und daran erinnert werden, daß Studien dieses Typs immer ein hohes Risiko für systematische Verzerrungen durch "bias" enthalten, die das relative Risiko (RR) für ein Prüfereignis erheblich verfälschen können. Sie können deshalb bestenfalls Gruppenunterschiede, niemals aber Ursache-Wirkungs-Beziehungen beweisen. Bei Signifikanz sind Hypothesen erlaubt, die allerdings mit unabhängigen Daten konsistent und biologisch plausibel sein sollten. Diese Einschränkungen gelten für retrospektive und prospektive Studien und auch bei großen Fallzahlen. Epidemiologische Daten sind daher grundsätzlich "fragwürdig" (2). Mißtrauen gegenüber RR-Werten bis um 1,5 gilt unter professionellen Epidemiologen als Regel. Besonderer Argwohn ist bei Mammakarzinom-Daten angezeigt, da diese infolge typischer epidemiologischer Besonderheiten extrem "bias"-empfindlich sind (4, 5).
Erstrangiger Risikofaktor des Mammakarzinoms ist die ausgeprägte Altersabhängigkeit (3). Eine 60jährige hat, verglichen mit einer 30jährigen, nur durch ihr Alter ein RR von 12. Durch die steile Altersabhängigkeit können auch andere inzidenzwirksame Kovariable das RR einer zu prüfenden Exposition verfälschen. Einflüsse, die zum Beispiel bei 40jährigen die Inzidenz um Äquivalente von 6 fünf Lebensjahren verschieben, können RR-Änderungen um 0,30 bis 3,34 vortäuschen. Verschiebungen um Äquivalente von nur 6 ein oder 6 zwei Lebensjahren verursachen noch RR-Verfälschungen um 0,78 bis 1,29 oder um 0,60 bis 1,67. Im weniger steilen postmenopausalen Teil der Inzidenzkurve kann die Verschiebung um 6 fünf Jahre bei 60jährigen das RR um 0,80 bis 1,26 verändern (5). Neben "bias"-induzierten Verzerrungen dieser Größenordnung können RRKalkulationen für eine zu prüfende Exposition nicht mehr sinnvoll sein.
Herr Maass hat eine Reihe von Lücken sowie inkonsistenten und nicht plausiblen Daten kritisiert. Hinzuzufügen ist, daß die Studien-Population als "volunteer sample" (2) eine mehrfach selektierte Stichprobe darstellt ("transition bias"[2]), die nicht für irgendeine weibliche Bevölkerungsgruppe außerhalb der Studie repräsentativ sein kann.
Kann Validität der Daten innerhalb der Studie angenommen werden? Einzelprüfung (5) offenkundiger "bias" ergab zusammengefaßt: Kovariable zeigen bei hormonbehandelten und unbehandelten Frauen ungleiche Prävalenz; behandelte Frauen haben höhere präexistente Risiken als unbehandelte; Risikofaktoren wurden bei RR-Adjustierung durch Multivariat-analyse unvollständig berücksichtigt. Sofern diese "bias"-Quellen die Inzidenz-Werte der verglichenen Gruppen um Äquivalente von 6 ein Jahr (unter 50 Jahre) oder von 6 fünf Jahren (über 50 Jahre) verändern, werden sämtliche RR-Kalkulationen der Studie unbrauchbar. Damit ist auch die "interne" Validität der Studien-Ergebnisse anzuzweifeln (5).
Die Ergebnisse der Studie erweitern somit nur das konträre und inkonsistente Datenmaterial, das zur anstehenden Frage keinen Beitrag leisten kann. Die Gründe dafür sind nicht in der Qualität der Studie, sondern in der grundsätzlichen Überforderung der observationellen Epidemiologie durch die Fragestellung zu suchen und dürften mit den epidemiologischen Besonderheiten des Mammakarzinoms zusammenhängen. Definitive Klärung ist von ähnlichen Studien nicht zu erwarten, sondern, wenn überhaupt, nur von randomisierten Untersuchungen.
Wissenschaftliche Beweise für die Steigerung des Mammakarzinom-Risikos durch exogene Östrogene und Gestagene existieren nicht. Viele Gründe sprechen eher für die Mammaprotektion durch beide Hormone (4, 5). Nach einer kürzlichen Mitteilung (1) erscheint es möglich, daß nicht nur für familiäre, sondern auch für die Mehrzahl sporadisch auftretender Mammakarzinome endogene genetische Ursachen verantwortlich sind.
Vom Prinzip her "fragwürdige" Studien sollten uns nicht veranlassen, den betroffenen Frauen die Vorteile der Substitution, insbesondere die Osteoprotektion und kardiovaskuläre Protektion (4, 5), vorzuenthalten. Die Empfehlung einer individuellen Nutzen-Risiko-Abschätzung und die Nutzung der FrüherkennungsMöglichkeiten bleiben davon unberührt.


Literatur
1. Chen Y et al: Aberrant subcellular localization of BRCA1 in breast cancer. Science 1995; 270: 789–791.
2. Feinstein AR: Clinical Biostatistics. The C. V. Mosby Comp, Saint Louis, 1977.
3. Gambrell RD jr: Use of progestogen therapy. Am J Obstet Gynecol 1987; 156 (5): 1304–1313.
4. Nocke W: Sexualhormonsubstitution nach der Menopause – für alle Frauen? Plädoyer für die Prävention mit Östrogenen und Gestagenen. Ther Umsch 1995; 52: 693–704.
5. Nocke W: Steigert die Substitution mit Östrogenen und Gestagenen das Risiko für Mammakarzinome? Anmerkungen zur Nurses' Health Study. (eingereicht).


Prof. (em.) Dr. med. W. Nocke
Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie
Zentrum für Geburtshilfe und Frauenheilkunde der Universität Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25
53105 Bonn


Schlußwort
Die Stellungnahme von Herrn Prof. Nocke ist eine sehr gute Ergänzung meines Kommentars zu der "Nurses’ Health Study". Die Problematik epidemiologischer Studien wird hier von kompetenter Seite sehr gut dargestellt. Es wird auch betont, daß die alleine rechnerisch erhobenen Faktoren für ein relatives Risiko, insbesondere beim Mammakarzinom, hochgradig problematisch sind.
Herr Nocke hat die grundsätzliche methodische Problematik derartiger Studien gut herausgestellt. Abgesehen davon werden in derartigen Studien häufig statistisch signifikante Unterschiede aufgenommen und verwertet, die auf sehr geringen Fallzahlen beruhen. So ist in der "Nurses’ Health Study" der relative Risikofaktor in der Multivariatanalyse von 2,24 nach Applikation von "progestins alone" signifikant. Dieser Risikofaktor wird daher auch unkritisch in dem Text der Arbeit erwähnt.
Bei Betrachtung der Tabelle 1 stellt man fest, daß es sich hierbei um ganze 12 Fälle gehandelt hat. Ich habe die Gruppe "other estrogens" nicht erwähnt, weil hier in der Multivariatanalyse der relative Risikofaktor nicht signifikant erhöht ist. Dieses liegt auch hier an der sehr niedrigen Zahl. Es darf aber dadurch nicht der Eindruck entstehen, daß das "erhöhte relative Risiko" nur für konjugierte Östrogene gilt. Aufgrund der Analyse von Herrn Nocke sind diese Zahlen sowieso irrelevant.
Auch wenn ich mich etwas vorsichtiger ausgedrückt habe, möchte ich den abschließenden Kommentar von Herrn Nocke unterstützen, daß derartige Studien "uns nicht veranlassen sollten, den betroffenen Frauen die Vorteile der Substitution (. . .) vorzuenthalten."


Prof. Dr. med. Heinrich Maass
Universitätskrankenhaus Eppendorf
Martinistraße 52
20246 Hamburg

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