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Nicht-transplantationsgeeignete Myelom-Patienten: Daratumumab-Rd jetzt auch in der Erstlinientherapie

Montasser, Karim

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Ab sofort ist der vollhumane monoklonale CD-38-Antikörper Daratumumab (Darzalex®) in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd) auch für neu diagnostizierte Patienten mit Multiplem Myelom (MM) zugelassen, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet sind. Daratumumab-Rd hat sich bereits seit 2017 in der Zweitlinie bewährt [1].

Grundlage für die Zulassungserweiterung ist die multizentrische, randomisierte, offene und aktiv kontrollierte Phase-III-Studie MAIA [2]. Darin wurden 737 Patienten in 2 Gruppen randomisiert, die entweder die D-Rd Kombination aus Darzalex®, Dexamethason und Lenalidomid erhielten (n = 368) oder mit Rd (Dexamethason und Lenalidomid) allein behandelt wurden (n = 369). Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben* (PFS) [2].

Verlängertes PFS mit Daratumumab-Rd vs. Rd

Die Kaplan-Meier-Schätzung für Patienten, die nach 30 Monaten progressionsfrei und am Leben waren, lag im D-Rd-Arm bei 70,6 % und im Rd-Arm bei 55,6 % (siehe Abb. 1) [2]. Die Risikoreduktion für einen Progress oder Versterben lag bei 44 % für Patienten unter D-Rd gegenüber Rd (HR = 0,56; 95%-KI: 0,43 bis 0,73; p < 0,001). Das mediane PFS wurde im D-Rd-Arm noch nicht erreicht gegenüber 31,9 Monaten unter Rd (medianes Follow-Up von 28,0 Monaten) [2].

Kaplan-Meier-Schätzung: Verlängertes progressionsfreies Überleben mit D-Rd vs. Rd
Abbildung 1
Kaplan-Meier-Schätzung: Verlängertes progressionsfreies Überleben mit D-Rd vs. Rd

Auch die Tiefe des Ansprechens war in der D-Rd-Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe deutlich erhöht. Dreimal mehr Patienten erreichten unter D-Rd eine MRD-Negativität (Sensitivität 10–5): 24,2 vs. 7,3 % (p < 0,001) (siehe Abb. 2) [2]. Diese ist allgemein mit einem längeren progressionsfreien Überleben assoziiert [3].

MRD-Negativität (Sensitivität 10–5) D-Rd im Vergleich zu Rd
Abbildung 2
MRD-Negativität (Sensitivität 10–5) D-Rd im Vergleich zu Rd

Hohes Gesamtansprechen mit Daratumumab-Rd

Mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 92,9 % sprachen nahezu alle Patienten auf die Therapie mit D-Rd an (gegenüber Rd mit 81,3 %; p < 0,001). Fast die Hälfte der D-Rd-Patienten erreichte eine komplette Remission oder besser (CR/sCR): Mit 47,6 % gegenüber 24,9 % lag die Rate in der D-Rd-Gruppe damit signifikant höher als im Rd-Arm (p < 0,001) [2].

Auch vorspezifizierte Subgruppenanalysen weisen auf eine Überlegenheit des Daratumumab-Regimes gegenüber dem Kontrollarm für nahezu alle untersuchten Subgruppen hin**. So profitierten Patienten über 75 Jahren von einem gesteigerten progressionsfreien Überleben (HR = 0,63; 95%-KI: 0,44 bis 0,92) ebenso wie jüngere Patienten (HR = 0,50; 95%-KI: 0,35 bis 0,71) [2].

Niedrige Abbruchrate für D-Rd

Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse war im D-Rd-Arm mit 7,4 % deutlich niedriger als unter Rd mit 16,2 %. Unter den D-Rd-Patienten brachen 0,5 % die Therapie aufgrund einer Infektion ab, in der Rd-Gruppe waren es 1,4 %. Die häufigsten UEs von Grad 3/4 in der Gesamtpopulation waren Neutropenie (D-Rd: 50,0 % vs. Rd: 35,3 %), Anämie (11,8 vs. 19,7 %), Lymphopenie (15,1 vs. 10,7 %), Pneumonie (13,7 vs. 7,9 %) und Leukopenie (11,0 vs. 4,9 %). Die Inzidenz der Grad- 3/4-Infektionen betrug unter D-Rd 32,1 % vs. 23,3 % unter Rd [2].

Variable Daratumumab-Kombinationsmöglichkeiten

Der Wirkstoff Daratumumab erlaubt verschiedene Kombinationsmöglichkeiten in der Erst- und Zweitlinientherapie. Bereits seit August 2018 ist Daratumumab in Kombination mit Bortezomib (Velcade®), Melphalan und Prednison (D-VMP) für die Erstlinientherapie zugelassen bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom, die für autologe Stammzelltransplantation (ASZT) nicht geeignet sind. Den sich daraus im Gesamtspektrum aller zugelassenen Therapien ergebenden zusätzlichen Handlungsspielraum erläutert Prof. Dr. med. Christof Scheid des Universitätsklinikums Köln: „Wir haben das Glück, dass in der Erstlinientherapie nun auch 2 Kombinationstherapien mit Daratumumab verfügbar sind: D-Rd und D-VMP. Das gibt uns einen weiteren Spielraum in der Entscheidung. Wir können z.B. nach Nebenwirkungen und Begleiterkrankungen differenzieren. Ein Patient mit Neuropathie würde sich eher für ein DRd-Kombinationsregime eignen. Ein Patient mit vorhandenen thromboembolischen Komplikationen wäre hingegen eher ein Kandidat für ein D-VMP-Regime. Auch Patienten mit einem hohen zytogenetischen Risiko bedürfen eher einer Bortezomib-haltigen Therapie. Sie wären ebenfalls bevorzugt mit D-VMP zu behandeln.“

Fazit

Der vollhumane monoklonale Antikörper Daratumumab ist nun sowohl in der Erst‡‡- als auch ab der Zweitlinientherapie in Kombination mit einem Immunmodulator oder einem Proteasominhibitor zugelassen. Dies ermöglicht eine größere Flexibilität in der Myelomtherapie und bietet darüber hinaus weitere Spielräume, um die Behandlung bestmöglich auf unterschiedliche Patientengruppen wie z.B. diejenigen mit eingeschränkter Nierenfunktion oder mit hohem zytogenetischen Risiko ausrichten zu können. Allgemein können mehr Patienten profitieren, wenn effektive Therapien frühzeitig eingesetzt werden [4]. „Die erste Therapielinie ist für die Patienten die erste therapeutische Konfrontation mit der Erkrankung und hat deswegen mitunter prägende Bedeutung und damit auch Einfluss auf ihre Motivation und Bereitschaft, sich höheren Therapielinien zu stellen“, unterstreicht Herr Prof. Scheid. Die Hinzunahme des Antikörpers erhöht nachweislich die Effektivität der Behandlung im Vergleich zur jeweiligen Standardtherapie bei einem handhabbaren Verträglichkeitsprofil [1].

* PFS: Definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zu einer Krankheitsprogression oder Tod

** Mit Ausnahme der Subgruppe von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Vordefinierte Subgruppen: Alter (75 < Jahre; ≥ 75 Jahre), ECOG-Status, ISS-Erkrankungsstadium, Zytogenetisches Profil, Kreatinin-Clearance zur Baseline, Leberfunktion zur Baseline, Art der messbaren Erkrankung.

für nicht-transplantationsgeeignete erwachsene Patienten mit Multiplem Myleom

für nicht-transplantationsgeeignete erwachsene Patienten mit Multiplem Myleom

‡‡ für nicht-transplantationsgeeignete erwachsene Patienten mit Multiplem Myleom

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Daher ist es wichtig, jeden Verdacht auf Nebenwirkungen in Verbindung mit diesem Arzneimittel zu melden.

DARZALEX® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Daratumumab. Zusammensetz.: Durchstechfl. (5 ml) enth. 100 mg; Durchstechfl. (20 ml) enth. 400 mg Daratumumab. Hum. monokl. IgG1kappaAk gg. CD38 Ag. Sonst. Bestandt.: Essigs. 99%, Mannitol (E421), Polysorbat 20, Na.acetat-Trihydrat, NaCl, Wasser f. Injektionszw.. Anw.geb.: Nur f. Bhdlg. erw. Pat.: In Komb. m. Lenalidomid u. Dexamethason od. m. Bortezomib, Melphalan u. Predn. b. neu diagn. multipl. Myelom (MM), wenn ungeeign. f. e. autologe Stammzelltransplantation (ASZT). In Komb. m. Bortezomib, Thalidomid u. Dexamethason b. neu diagn. MM wenn geeignet f. e. ASZT. In Komb. m. Lenalidomid u. Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason b. MM m. mind. e. Vorbehdlg.. Monother.: B. rezidiv. u. refrakt. MM, soweit vorbehand. m. e. Proteasom-Inh. u. Immunmodul. u. Krankh.-progr. währ. d. letzt. Bhdlg.. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Daratumumab od. sonst. Bestandt.. Warnhinw. u. Vorsichtsmaßn.: Zubereit. unter asept. Beding.. Nur z. einm. i.v.Anw.. Risikominimierg. infus.-bedgt. Reakt. (IRRs): Überwachg. währ. Infus.. Vor Bhdlg. Prämedikat. m. Antihistaminika, Antipyretika u. Kortikoiden. B. Auftr. v. IRRs: Infus. v. Darzalex® unterbr. u. b. Bedarf medikament. beh. einschließl. unterstützd. Maßn.. B. Grad 13Infus. Fortf. m. reduz. Infus.-geschwindigkt.. B. anaphylakt. od. lebensbedrohl. Infus.reakt. umgeh. Notfall-Reanimat.. Umgeh. u. dauerh. Bhdlgs.-Beendig.. Anw. oraler Kortikoide nach Infus. b. allen Pat.. B. Pat. m. chron. obstrukt. Lungenerkr. nach d. Infus. e. entspr. Medikat. in Erwäg. ziehen (Beherrschg. mögl. respirator. Komplikat.). Blutbild währ. d. Bhdlg. regelm. kontroll.. Darzalex® kann Neutro- u. Thrombozytopenien, v.in Komb. angew. Arzneim. verstärken. Pat. m. Neutropenie auf Anz. e. Infekt. überw.. E. verzög. Anw. v. Darzalex® kann erforderl. sein. Dosisredukt. nicht empf.; unterstütz. Maßn. wie Transfus. od. Wachstumsfakt. erwägen. Interferenz m. indir. Antiglobul.-Test: pos. indirekt. Coombs-Test mögl.. Vor Bhdlg. Typisierg. u. Screening b. Transfus.. Bluttransfus.-zentren ü. Interf. m. indir. Coombs-Test inform.. Darzalex® kann e. Bestimmg. d. vollständ. Ansprechens u. der Krankheitsprogress. b. einig. Pat. m. IgGkappa-Myelomprotein beeinfl.. Hep.-B-Virus-Reaktiv.mgl.: HBV-Status v. Bhdlg. bestimmen, bei pos. Serologie währ. Bhdlg. u. mind. 6 Mon. danach auf Anzeichen u. Laborparam. kontr.. Bei HBV-Reaktiv. Bhdlg. m. Darzalex® unterbr. u. HBV angem. behandeln. Um d. Rückverfolgbarkeit biolog. Arzneim. zu verbessern, müssen d. Bez. d. Arzneim. u. d. Chargenbez. d. angew. Arzneim. deutl. protokoll. werden. Nicht währ. e. Schwangersch. anw. bzw. Nutzen-Risiko basierte Entscheidg. treffen. B. Pat. im gebärf. Alter zuverl. Verhüt.-meth. währ. d. Bhdlg. u. f. weit. 3 Mo. n. Bhdlgs.ende. Arzneim. f. Kdr. unzugängl. aufbew.. Nicht schütteln. Nebenwirk.: Sehr häufig: Pneumonie, Bronchitis, Infekt. ober. Atemwege, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie, Leukopenie, vermind. Appetit, periph. sensor. Neuropathie, Parästhesie, Kopfschm., Hypertonie, Husten, Dyspnoe, Diarrhö, Obstipation, Übelk., Erbr., Rückenschm., Muskelspasm., Fatigue, periph. Ödem, Pyrexie, Asthenie, infus.-bed. Reakt.: Bronchospasmus, Dyspnoe, Larynxödem, Lungenödem, Hypoxie, Hypertonie. And. infus.bed. Reakt.: verstopfte Nase, Husten, Schüttelfrost, Rachenreizung, Erbr. u. Übelk.. Häufig: Harnwegsinfekt., Influenza, Hyperglykämie, Hypokalziämie, Dehydr., Vorhofflimmern, Lungenödem, Pankreatitis, Schüttelfrost. Gelegentl.: HBV-Reaktiv. Selten: anaphylakt. Reakt.. Verschreibungspflichtig. Pharmazeut. Unternehmer: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, Belgien. Örtl. Vertreter für Deutschland: Janssen-Cilag GmbH, Johnson & Johnson Platz 1, D-41470 Neuss. Stand d. Inform.: 01/20.

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Verlag: Deutscher Ärzteverlag GmbH
Dieselstraße 2, 50859 Köln
Geschäftsführung: Jürgen Führer
Telefon 02234 7011-0 (Zentrale)

Autor: Dr. Karim Montasser

Druckerei: L.N. Schaffrath GmbH & Co. KG DruckMedien, Marktweg 42, 47608 Geldern

Diese Sonderpublikation erscheint im Auftrag und inhaltlichen Verantwortungsbereich der Janssen-Cilag GmbH, Johnson&Johnson Platz 1, 41470 Neuss.

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Diese Sonderpublikation erscheint außerhalb des Verantwortungsbereichs des Deutschen Ärzteverlages.

1.
Aktuelle Darzalex®-Fachinformation (Stand Dezember 2019)
2.
Facon T et al.: Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone for untreated myeloma. N Engl J Med 2019; 380: 2104–2115
3.
Harousseau JL et al.: Minimal residual disease negativity is a new end point of Myeloma therapy. J Clin Oncol 2017; 35: 2863–2865
4.
Yong K et al.: Multiple myeloma: patient outcomes in real-world practice. Br J Haemotol 2016; 175: 252–264
5.
Dimopoulos MA et al.: N Engl J Med 2016; 375: 1319–1331
6.
Palumbo A et al.: N Engl J Med 2016; 375: 754–766
7.
Mateos MV et al.: N Engl J Med 2018; 378: 518–528
Kaplan-Meier-Schätzung: Verlängertes progressionsfreies Überleben mit D-Rd vs. Rd
Abbildung 1
Kaplan-Meier-Schätzung: Verlängertes progressionsfreies Überleben mit D-Rd vs. Rd
MRD-Negativität (Sensitivität 10–5) D-Rd im Vergleich zu Rd
Abbildung 2
MRD-Negativität (Sensitivität 10–5) D-Rd im Vergleich zu Rd
1.Aktuelle Darzalex®-Fachinformation (Stand Dezember 2019)
2.Facon T et al.: Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone for untreated myeloma. N Engl J Med 2019; 380: 2104–2115
3.Harousseau JL et al.: Minimal residual disease negativity is a new end point of Myeloma therapy. J Clin Oncol 2017; 35: 2863–2865
4.Yong K et al.: Multiple myeloma: patient outcomes in real-world practice. Br J Haemotol 2016; 175: 252–264
5.Dimopoulos MA et al.: N Engl J Med 2016; 375: 1319–1331
6.Palumbo A et al.: N Engl J Med 2016; 375: 754–766
7.Mateos MV et al.: N Engl J Med 2018; 378: 518–528

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