ArchivDeutsches Ärzteblatt21/2020Immunonkologie: Resistenzen überwinden

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Immunonkologie: Resistenzen überwinden

Riem, Ludger

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Ein tieferes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen von Immunaktivierbarkeit und Immunresistenz könnte dazu beitragen, dass mehr Krebspatienten von Checkpoint-Inhibitoren profitieren. Derzeit tun dies vor allem Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom.

Der prototypische, gegenüber Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) resistente Tumor zeichnet sich nach Darstellung des Münchener Pathologen Prof. Dr. Wilko Weichert durch folgende Charakteristika aus: Er ist T-Zell-arm beziehungsweise nur mit „erschöpften“ T-Zellen bestückt, er ist arm an Mutationen, exprimiert keine inhibitorischen Checkpoint-liganden, induziert keine klonalen TCR- (T-Zell-Rezeptor-)Populationen und ist nicht virusassoziiert. Besitzt der betreffende Tumor die genannten Eigenschaften schon „von Anfang an“, spricht man von einer primären Resistenz, haben sich diese Eigenschaften erst (etwa im Zuge einer Krebstherapie) in diese Richtung entwickelt, handelt es sich um eine sekundäre Resistenz. Aus diesem Steckbrief lassen sich damit vice versa auch die prototypischen Merkmale eines besonders immunaktivierbaren Tumors ableiten. Zu diesen zählt vor allem eine hohe Mutationsfrequenz.

Variierende Mutationsfrequenz

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Tatsächlich variiere die Mutationsfrequenz verschiedener Tumorentitäten erheblich, erklärte Prof. Dr. med. Wolfgang Janni, Ulm, im Hinblick auf die Möglichkeiten der Immunonkologie in der gynäkologischen Onkologie (1). In Sachen Mutationsfrequenz nehmen Ovarial- und Mammakarzinome in der onkologischen Gesamtschau einen Platz im Mittelfeld ein – ein möglicher Grund dafür, dass auch die Zahl der ICI-Zulassungen in diesem Indikationsgebiet bislang überschaubar (Mamma-Ca) beziehungsweise gleich Null (Ovarial-Ca) ist.

Von Janni vorgestellte Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom (IMpassion-130) sprechen gleichwohl für den Nutzen einer Erstlininentherapie mit Atezolizumab/nab-Paclitaxel zumindest bei solchen Patientinnen, bei denen auf Tumor-infiltrierenden Immunzellen PD-L1-Expression nachzuweisen war (2).

Keine Zulassung besitzen Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb) oder Ipilimumab (Yervoy®, Bristol-Myers Squibb) bislang bei gastroenterologischen Tumoren. Dass sie aber auch in diesem Umfeld nicht vollkommen unwirksam sind, zeigen von Prof. Dr. med. Florian Lordick, Leipzig, vorgestellte Studiendaten bei Patienten mit chemorefraktärem Magenkarzinom. So konnte etwa im Rahmen der Checkmate-032-Studie gezeigt werden, dass sich in einem derartigen Patientenkollektiv die Tumorlast unter der alleinigen oder kombinierten Gabe der oben genannten Immuntherapeutika offenbar deutlich senken lässt (3). Im Rahmen einer angelaufenen Studie (EORTC 1707) wird die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab derzeit bei Patienten mit reseziertem Magenkarzinom mit einer postoperativen Chemotherapie verglichen.

Auch nach Einschätzung von Prof. Dr. med. Tobias Pukrop, Regensburg, variieren die Chancen einer immunonkologischen Therapie von Organ zu Organ. Dem Gehirn etwa sprach Pukrop einen immunologischen Sonderstatus mit reduzierter Aktivierbarkeit des spezifischen und unspezifischen Immunsystems zu. Für bedeutsam hält Pukrop die grundsätzliche Unterscheidung zwischen lokaler und systemischer Aktivierbarkeit beziehungsweise Resistenz. In Sachen systemischer Aktivierbarkeit „extrem wichtig“ sei dabei ein möglichst gutes körperliches Fitnessniveau mit dementsprechend gutem Muskelstatus – ein Umstand, dem in der klinischen Praxis nicht immer die gebührende Beachtung geschenkt werde. Im Gegenzug begünstigen Kachexie und ein schlechter Performance-Status (ECOG>1) eine systemische Resistenz.

Heterogenes Mikrobiom

Der systemischen Immunaktivierung ebenfalls förderlich sei „die Heterogenität des gesunden Mikrobioms“. Dies heißt im Umkehrschluss: Ein überschießender, unkritischer Antibiotikagebrauch ist im Zuge immunonkologischer Bemühungen kritisch zu sehen. Gleiches gelte für den Einsatz systemischer Steroide jenseits einer Tagesdosis von 10 mg Prednisolonäquivalent. Dies bedeutet jedoch nicht, dass ein etwa aufgrund von Nebenwirkungen notwendiger zwischenzeitlicher Steroideinsatz sogleich das Ende aller immunonkologischen Bemühungen bedeuten muss.

Auf lokaler Ebene (Primärtumor/Metastasen) begünstigen insbesondere eine hohe Mutationslast und PD-L1-Expression auf den Tumorzellen eine Immunaktivierung, während sich Faktoren wie etwa eine Abnahme des pH-Wertes oder die Bildung von Schleim gegenteilig auswirken. Ludger Riem

Quelle: Satellitensymposium „Hot or cold – Die Resistenz im Fokus der Immuntherapie“, Berlin, 21. Februar 2020; Veranstalter: Bristol-Myers Squibb

1.
Alexandrov LB, et al.: Nature 2013; 500 (7463): 415–21 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Emens LA, et al.: Impassion130 biomarkers. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2018 (program #GS1–04).
3.
Jangian Y, et al J Clin Oncol 2018; 36 (28): 2836–44.
1. Alexandrov LB, et al.: Nature 2013; 500 (7463): 415–21 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2. Emens LA, et al.: Impassion130 biomarkers. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2018 (program #GS1–04).
3. Jangian Y, et al J Clin Oncol 2018; 36 (28): 2836–44.

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