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Hepatisch und pulmonal metastasiertes Urothelkarzinom der Harnblase: Mit Atezolizumab 2 Jahre in anhaltender Remission

Pohlmann, Birgit-Kristin

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Eine Chemotherapie erreicht bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom der Harnblase (mUC) gute Gesamtansprechraten von etwa 50 %. Für Cisplatin-ungeeignete Patienten mit mUC ist die Therapie mit Vinflunin nach Vorbehandlung aktueller Standard, aber nur wenige Patienten haben ein gutes Ansprechen (ORR von 8,6 %) [1]. Die Immuntherapie bietet dagegen die Chance auf ein deutlich längeres Ansprechen mit anhaltender Remission. Exemplarisch zeigt dies der Fall eines Patienten mit hepatisch und pulmonal metastasiertem Urothelkarzinom der Harnblase, der unter Platin-basierter Erstlinientherapie mit Gemcitabin und Carboplatin progredient war und von dem PD-L1-(programmed cell death-ligand 1-)Inhibitor Atezolizumab (Tecentriq®▼) mehr als 2 Jahre bei guter Verträglichkeit progressionsfrei überlebte.

Im April 2016 war bei dem seinerzeit 77-jährigen Patienten ein Urothelkarzinom der Harnblase diagnostiziert worden. Es erfolgte eine Zystektomie mit Anlage eines Ileum Conduit. Die histologische Aufarbeitung ergab ein schlecht differenziertes pT3b-Karzinom (cN0, M0, L1, Pn0, R0, G3).

Platin-basierte Erstlinientherapie von kurzer Dauer

Acht Monate später – im Dezember 2016 – stellte sich der Patient erstmals in der Urologie des Universitätsklinikums Münster vor. Zu dem Zeitpunkt wies er Metastasen in Lunge und Leber auf. Zudem ergab die Untersuchung eine Harntransportstörung (links > rechts) und erhöhte Nierenretentionsparameter. Es erfolgte die Einlage von Mono-J-Ureterkathetern beidseits (MJ). Leitliniengerecht erhielt der Patient eine Platin-basierte Erstlinientherapie [2].

Aufgrund einer ausgeprägten Innen- ohrschwerhörigkeit bei zudem verminderter glomerulärer Filtrationsrate (GFR: 53 ml/min) wurde auf Cisplatin verzichtet und die Kombinationstherapie Gemcitabin/Carboplatin (Gemcitabin 1200 mg/m², Tag 1+7; Carboplatin AUC5, Tag 1, alle 3 Wochen) eingesetzt. Den ersten Zyklus erhielt der Patient am 29. Dezember 2016. Aufgrund eines fieberhaften Harnwegsinfekts benötigte der Patient zwischenzeitlich eine Antibiose.

Anfang April 2017 – nach 4 Chemotherapie-Zyklen – deutete sich in der Magnetresonanztomographie (MRT) des Abdomens eine Progression der Lebermetastase an.

Ende Juni – nach 6 Chemotherapie-Zyklen – wurde diese eindeutig bestätigt. Es zeigte sich zudem eine Progression der pulmonalen Metastasierung (Abb. 1a). Die Chemotherapie wurde beendet.

Bildgebung (CT-Abdomen) des hepatisch metastasierten Patienten nach Progression auf eine Platin-basierte Chemotherapie und nach 7 Zyklen unter Atezolizumab-Gabe.
Abbildung 1
Bildgebung (CT-Abdomen) des hepatisch metastasierten Patienten nach Progression auf eine Platin-basierte Chemo­therapie und nach 7 Zyklen unter Atezolizumab-Gabe.

Therapiewechsel auf Atezolizumab

Der Patient wurde über die Möglichkeit der Zweitlinientherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor aufgeklärt und in die SAUL-Studie aufgenommen [3]. In die einarmige Phase-IIIb-Sicherheitsstudie wurden Patienten mit mUC nach Progress unter platinhaltiger Chemotherapie unter klinischen Alltagsbedingungen mit Atezolizumab behandelt. Die Studie reflektiert ein alltagsnahes Kollektiv mit Patienten, wie sie typischerweise nicht in kontrollierten klinischen Studien aufgenommen werden: Patienten mit schlechterem Allgemeinzustand (ECOG-PS2), mit einer Autoimmunerkrankung, asymptomatischen Hirnmetastasen oder eingeschränkter Nierenfunktion wurden eingeschlossen. Rationale der SAUL-Studie war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Atezolizumab bei Patienten zu prüfen, die typisch für den klinischen Alltag sind.

Tumorrückbildung bei guter Verträglichkeit

Die Therapie startete Anfang Juli 2017 mit dem ersten Zyklus Atezolizumab (Fixdosis: 1200 mg, alle 3 Wochen, intravenös). Der PD-L1-Status des Patienten musste nicht bestimmt werden. Atezolizumab ist bei Platin-vorbehandelten Patienten mit mUC unabhängig von der PD-L1-Expression zugelassen [4]. Anfang September hatte der Patient nach 4 Therapiezyklen eine stabile Erkrankung im Sinne einer „Minor Response“ (RECIST1.1).

Anfang November 2017 – nach 7 Zyklen – hatte sich das Tumorvolumen deutlich zurückgebildet. Im Verlaufsstaging (CT-Thorax/-Abdomen) zeigte sich jetzt eine partielle Remission (Abb. 1b), welche nach 11 Zyklen Atezolizumab erneut bestätigt wurde. Der Patient war zu diesem Zeitpunkt seit 6 Monaten unter Therapie mit Atezolizumab und damit doppelt so lang wie unter der vorangegangenen Erstlinien-Chemotherapie – dies bei sehr guter Verträglichkeit. Der Patient hatte weder Fieber noch immunvermittelte Nebenwirkungen und berichtete selbst von erneutem Lebensmut unter der Atezolizumab-Therapie.

Patient profitiert von anhaltender Tumorrückbildung

Nach 24 Zyklen – Oktober 2018 – zeigte die Bildgebung eine anhaltende partielle Remission. Der Patient war jetzt insgesamt seit 15 Monaten unter Atezolizumab-Therapie. Erst im Juli 2019, nach 36 Zyklen Atezolizumab, gab es in der Bildgebung den ersten Hinweis auf einen Progress in der Leber. Da es dem Patienten zu diesem Zeitpunkt klinisch unverändert gut ging, wurde die Therapie fortgesetzt. Ende August 2019 bestätigte sich der hepatische Progress. Dem Patienten ging es physisch nun deutlich schlechter, weshalb die Therapie mit Atezolizumab nach 39 Therapiezyklen bei weiterhin stabiler Situation in der Lunge beendet wurde.

Bis zuletzt keine Therapie-betreffenden Nebenwirkungen

Der Patient hatte die 39 Zyklen Atezolizumab planmäßig und ohne Therapieunterbrechung erhalten. Unter Atezolizumab traten keine fieberhaften Harnwegsinfekte (HWI) auf. In regelmäßigen Abständen – alle 3 Wochen – wurden die Leber- und Pankreasenzyme sowie die Retentionsparameter bestimmt und ein kleines Blutbild durchgeführt. Die Laborwerte waren jeweils unauffällig. Immunvermittelte Nebenwirkungen traten bis zuletzt nicht auf. Der Patient war bei klarem Bewusstsein und wollte weiter behandelt werden.

Therapie nach Atezolizumab

Eine retrospektive Kohortenstudie weist darauf hin, dass nach Immuntherapie keine Kreuzresistenzen auf eine nachfolgende Chemotherapie zu erwarten sind [5]. Der Patient wurde auf Vinflunin umgestellt. Nach dem ersten Zyklus stellte er sich noch am selben Tag mit Fieber (38,8 °C) und Schüttelfrost vor und erhielt eine antibiotische Therapie bei Urosepsis. Im weiteren Verlauf verschlechterte sich sein klinischer Zustand deutlich, zudem war er leicht verwirrt. Den zweiten Zyklus Vinflunin konnte der Patient aufgrund des sich deutlich verschlechternden Allgemeinzustandes nicht mehr erhalten; er ist zwischenzeitlich an seiner Erkrankung verstorben. Immunvermittelte Nebenwirkungen sind bis zu seinem Tod nicht aufgetreten.

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bitte melden Sie Nebenwirkungen an die Roche Pharma AG (grenzach.drug_safety@roche.com oder Fax +49 (0)7624 / 14-3183) oder an das Paul-Ehrlich-Institut (www.pei.de oder Fax: +49 (0)6103 / 77-1234).

„Unter Atezolizumab hatte der Patient wieder neuen Lebensmut!“

Nachgefragt bei Dr. med. Katrin Schlack, Universitätsklinikum Münster

Dr. med. Katrin Schlack, Universitätsklinikum Münster
Dr. med. Katrin Schlack, Uni­versi­täts­klini­kum Münster

Wie typisch ist der vorgestellte Patientenfall mit metastasiertem Urothelkarzinom?

Etwa 30 % unserer Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom sprechen auf eine Immuntherapie an. Dieser Patient gehörte dazu. Der Fall bestätigt, dass Patienten, die auf eine Immuntherapie ansprechen, lange davon profitieren können.

Warum ist Ihnen dieser Patient besonders im Gedächtnis geblieben?

Beeindruckend war, dass er nicht nur gut, sondern auch sehr lange – über mehr als 2 Jahre – von Atezolizumab profitiert hat und in dieser Zeit sehr lebensfroh war. Er konnte seinen Alltagsbeschäftigungen, insbesondere seinem Hobby „Gartenarbeit“ wieder nachgehen. Auch für uns Behandler war es sehr motivierend, dass wir einem schwer kranken Patienten mehr als 2 Jahre qualitativ gute Lebenszeit schenken konnten.

Wie gut hat der Patient die Immuntherapie mit Atezolizumab – auch im Vergleich zur Chemotherapie – vertragen?

Der Patient hat die Behandlung mit Atezolizumab extrem gut und ohne nennenswerte Nebenwirkungen vertragen. Bis zum Schluss haben wir keine immunvermittelten Nebenwirkungen gesehen. Die Platin-basierte Chemotherapie hat ihn körperlich stärker belastet. Ausdruck dessen mag sein, dass sein Lebensmut und seine Lebensfreude unter Atezolizumab wieder deutlich zugenommen haben.

Wie setzen Sie Atezolizumab beim metastasierten Urothelkarzinom ein? Was ist zu beachten?

Die meisten unserer Patienten erhalten Atezolizumab nach Platin-haltiger Erstlinientherapie. Kommt eine Platin-haltige Erstlinientherapie nicht in Frage, setzen wir Atezolizumab first-line ein, wenn eine PD-L1-Expression von über 5 % auf den Immunzellen vorliegt. Insbesondere vor dem Hintergrund der eingeschränkten Therapiealternativen ist es wichtig, die Behandlung nicht zu früh und beim ersten Verdacht auf einen Progress in der Bildgebung abzubrechen. Es kann einige Zyklen dauern, bis sich eine sichtbare Tumorrückbildung zeigt. Zudem ist es in Anbetracht der limitierten Therapieoptionen in selektierten Fällen ratsam, die Immuntherapie erst bei Verlust des klinischen Nutzens zu beenden.

Background-Infos zur SAUL-Studie [3]

Die SAUL-Studie lieferte beim mUC nach den Zulassungsstudien IMvigor210 (First-Line von Cisplatin-ungeeigneten Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 5 % auf Immunzellen im Tumor) und IMvigor211 (nach Platin-Vorbehandlung) erneut konsistente Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Atezolizumab.

Das Besondere der SAUL-Studie war dabei der Einschluss eines alltagsnahen Kollektivs bspw. Patienten mit ECOG-PS2, GFR ≥ 15 ml/min, ZNS-Metastasen, Autoimmunerkrankungen und Patienten unter laufender Steroidbehandlung.

Es ist die bisher größte prospektive mUC-Studie mit einer Krebsimmuntherapie bei Patienten nach Platin-haltiger Therapie.

• Eingeschlossen wurden 1004 mUC-Patienten (997 davon therapiert).

• Die Teilnehmer erhielten 1200 mg Atezolizumab i.v. alle 3 Wochen. Behandelt wurde bis zur Progression oder dem Verlust des klinischen Nutzens.

• In der SAUL-Studie betrug das mediane OS 8,7 Monate.

• In der Gesamtpopulation profitierten 4 von 10 der mit dem Antikörper behandelten Patienten (Krankheitskontrollrate: 40 %, ORR: 13 %).

• Es wurden keine neuen, sicherheitsrelevanten Ereignisse beobachtet.

• SAUL schließt damit eine Datenlücke und erweitert mit prospektiven Daten die Evidenzbasis für Atezolizumab.

Impressum

Verlag: Deutscher Ärzteverlag GmbH

Dieselstraße 2, 50859 Köln

Geschäftsführung: Jürgen Führer

Telefon 02234 7011-0 (Zentrale)

Autorin: Birgit-Kristin Pohlmann

Druckerei: L.N. Schaffrath GmbH & Co. KG DruckMedien, Marktweg 42, 47608 Geldern

Diese Sonderpublikation erscheint im Auftrag und inhaltlichen Verantwortungsbereich der Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen.

Der Verlag kann für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen keine Gewähr übernehmen. Durch sorgfältige Prüfung der Fachinformationen der verwendeten Präparate und ggf. nach Konsultation eines Spezialisten ist jeder Benutzer angehalten, festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierung oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in dieser Beilage abweicht. Bei selten verwendeten oder neu auf den Markt gebrachten Präparaten ist eine solche Prüfung besonders wichtig. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers.

Diese Sonderpublikation erscheint außerhalb des Verantwortungsbereichs des Deutschen Ärzteverlages.

1.
Bellmunt J et al.: J Clin Oncol 2009; 27 (27): 4454–4461
2.
S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose,
Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Langversion, November 2016. AWMF-Register-Nr.: 032/038OL.
3.
Sternberg CN et al.: Eur Urol 2019; 76 (1): 73–81
4.
Fachinfomation Tecentriq®, Stand: Februar 2020
5.
Szabados B et al.: Eur Urol 2018, 73 (2): 149–152
Bildgebung (CT-Abdomen) des hepatisch metastasierten Patienten nach Progression auf eine Platin-basierte Chemotherapie und nach 7 Zyklen unter Atezolizumab-Gabe.
Abbildung 1
Bildgebung (CT-Abdomen) des hepatisch metastasierten Patienten nach Progression auf eine Platin-basierte Chemo­therapie und nach 7 Zyklen unter Atezolizumab-Gabe.
1.Bellmunt J et al.: J Clin Oncol 2009; 27 (27): 4454–4461
2.S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose,
Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms. Langversion, November 2016. AWMF-Register-Nr.: 032/038OL.
3.Sternberg CN et al.: Eur Urol 2019; 76 (1): 73–81
4.Fachinfomation Tecentriq®, Stand: Februar 2020
5.Szabados B et al.: Eur Urol 2018, 73 (2): 149–152

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