ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Dermatologie 1/2020Dermatologische Forschung: Einsatzmöglichkeiten von 3-D-Hautmodellen

SUPPLEMENT: Perspektiven der Dermatologie

Dermatologische Forschung: Einsatzmöglichkeiten von 3-D-Hautmodellen

Dtsch Arztebl 2020; 117(24): [20]; DOI: 10.3238/PersDerma.2020.06.12.05

Marquardt, Yvonne; Huth, Sebastian; Baron, Jens Malte

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Aufbau dreidimensionaler humaner Vollhautmodelle und ihr Einsatz in der dermatologischen Forschung

Foto: Prof. Dr. med. Jens Malte Baron, Uniklinik RWTH Aachen
Foto: Prof. Dr. med. Jens Malte Baron, Uniklinik RWTH Aachen

Dreidimensionale Hautmodelle dienen als Grundlage zur Nachbildung und Erforschung verschiedener Hauterkrankungen sowie ihrer Behandlung in vitro. Untersuchungen an menschlicher Haut in vivo unterliegen aus ethischen Gründen sehr strengen Auflagen. Humane Vollhautmodelle bieten eine gute Alternative für diese In-vivo-Experimente, denn sie repräsentieren in vielen Aspekten die physiologischen und anatomischen Gegebenheiten der menschlichen Haut (Aufbau siehe Grafik).
Tierversuche sind ethisch stark umstritten sowie kosten- und zeitintensiv. Daher besteht auf Basis der EU-Richtlinie und Grundlage des „3R-Konzeptes“, die Auflage, Tierversuche möglichst durch tierfreie Methoden zu ersetzen (1). Darunter sind Testverfahren zu verstehen, die entweder Tierversuche vollständig ersetzen („replacement“) oder – falls dieses nicht möglich ist – zumindest eine Reduzierung der Anzahl der verwendeten Tiere („reduction“) beziehungsweise eine Minderung des Belastungsgrades der Tiere („refinement“) erlauben.

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Da sich die Haut von Labortieren in ihren biologischen Eigenschaften von der menschlichen Haut unterscheidet, stellt der Einsatz von Tiermodellen eine begrenzte Alternative dar. Dies betrifft beispielsweise die Dicke der Epidermis in der murinen Haut sowie die dermale Kontraktionsfähigkeit nach der Verwundung. Epidermale Hautmodelle (Abbildung 1a) werden in der kosmetischen Industrie schon seit langer Zeit als Ersatz für Tierversuche verwendet. Ein dreidimensionales humanes Vollhautmodell (Abbildung 1b) bietet jedoch die komplexere Voraussetzung eines solchen „replacements“ und ist in der biomedizinischen Fragestellung als In-vitro-Testsystem etabliert. Ebenso ist die zelluläre Interaktion der dermalen und epidermalen Ebene von großer Bedeutung hinsichtlich des epidermalen Wachstums sowie der Differenzierung und der Homöostaseregulierung der Epidermis.

HE-Färbungen eines reinen Epithelmodells, eines Vollhautmodells sowie eines Mundschleimhautmodells
Abbildung 1
HE-Färbungen eines reinen Epithelmodells, eines Vollhautmodells sowie eines Mundschleimhautmodells
Aufbau 3-D-Hautmodelle
Grafik
Aufbau 3-D-Hautmodelle

Dreidimensionale Vollhautmodelle bestehen aus einem dermalen Äquivalent mit in einer Matrix eingebetteten Fibroblasten und einer aufliegenden Epidermis aus Keratinozyten (Grafik). Diese Zellen werden aus humaner Vollhaut gewonnen, indem über Dispaseverdau die Dermis von der Epidermis getrennt wird. Durch Kollagenasebehandlung isolierte Fibroblasten werden in eine Kollagenmatrix eingebettet und bilden den dermalen Anteil. Auf dieses dermale Konstrukt werden mittels Trypsin vereinzelte Keratinozyten ausgesät und bilden den epidermalen Anteil des Vollhautmodells.

Die weiterführende Kultivierung des Hautmodells an der Luft-Medium-Grenze induziert die Stratifizierung der Epidermis und die physiologische Ausbildung des Stratum corneum. Somit werden grundlegende Eigenschaften der normalen Haut wie die Interaktion der Zellen über eine funktional ausgebildete Basalmembranzone im dermalen und epidermalen Bereich sowie die Barrierefunktion erfüllt. Dies ermöglicht beispielsweise morphologische und funktionelle Wundheilungsstudien mittels standardisierter Laserbehandlung sowie die Untersuchung der Wirkung topisch applizierter Wirkstoffe.

Eine Unterstützung des dermalen Anteils durch Kollagen beziehungsweise Hyaluron-Scaffolds bietet zusätzliche Stabilität und ist bei komplexeren Studienmodellen in der Wundheilung zur Untersuchung topisch applizierter Therapeutika sinnvoll. Häufig besteht eine enge Beziehung von Erkrankungen der Haut mit Veränderungen im Bereich der Mundschleimhaut. Die Gewinnung von Zellen nicht verhornender oraler Mukosa ermöglicht die Nachbildung eines Mundschleimhautmodells (Abbildung 1c). Dieses Schleimhautmodell entspricht funktionell weitgehend humaner Schleimhaut in vivo und ermöglicht somit auch die Untersuchung der Wirkung von topisch applizierten Wirkstoffen im Rahmen laserinduzierter pharmakologischer Wundheilungsstudien (Abbildung 2b).

HE-Färbungen eines Makrophagenmodells, eines laserverwundeten Modells für Wundheilungsstudien, eines Modells der atopischen Dermatitis sowie eines Modells der Psoriasis
Abbildung 2
HE-Färbungen eines Makrophagenmodells, eines laserverwundeten Modells für Wundheilungsstudien, eines Modells der atopischen Dermatitis sowie eines Modells der Psoriasis

Integration weiterer Zelltypen

Die Optimierung der Vollhautmodelle durch die Integration weiterer Zelltypen bietet noch komplexere Studienmodelle. Dazu gehören entzündungskompetente Zellen wie beispielweise Makrophagen (Abbildung 2a), Tumorzellen oder mikrovaskuläre Endothelzellen. Um die Forschung chronisch entzündlicher Hauterkrankungen, wie der Psoriasis und der atopischen Dermatitis, besser zu verstehen und eventuell neue Ansätze für ihre Therapie zu schaffen, haben wir entzündungsspezifische dreidimensionale Hautmodelle entwickelt. Die entzündlichen Signalwege dieser Erkrankungen werden durch Zugabe spezifischer proentzündlicher Zytokincocktails auf das Hautmodell induziert (Abbildung 2c, d). Dies ermöglicht die Erforschung der Wirkung neuer systemischer und topischer Therapien auf diese Signalkaskaden.

Krankheitsspezifische Modelle für entzündliche Dermatosen

Die atopische Dermatitis (AD) und die Psoriasis vulgaris (PV) gehören zu den häufigsten entzündlichen Dermatosen. Beiden Erkrankungen ist gemein, dass ihre Pathomechanismen bisher nicht vollständig aufgeschlüsselt sind und die Entwicklung neuer Therapieoptionen voranschreitet.

Der AD liegt ein Barrieredefekt zugrunde, wobei es sich pathophysiologisch um eine überwiegend Th2-vermittelte Immunantwort handelt, bei der eine deregulierte Expression verschiedener Zytokine (IL-4, IL-13, IL-22, IL-25 und IL-31) ursächlich ist (2, 3).

Hingegen wird die PV durch eine Th1-Zellen-dominierte Immunantwort ausgelöst, bei der insbesondere die IL-23/IL-17-Achse aufgrund von Erkenntnissen aus Ex-vivo-Studien, Mausmodellen und Transkriptomanalysen im Fokus steht (4).

Trotz dieser komplexen Pathomechanismen beider Erkrankungen können Hautmodelle helfen, nicht nur die Wirkung einzelner Zytokine und ihre Wechselwirkung untereinander zu untersuchen, sondern auch die pharmakologische Wirkung von topischen Therapien und modernen Biologika.

Für die AD konnte speziell die Rolle von IL-31 bei der Bildung der Hautbarriere mithilfe von 3-D-Hautmodellen molekularbiologisch aufgeschlüsselt werden (5, 6, 7). Die Stimulation von 3-D-Hautmodellen zeigte, dass IL-31 den Differenzierungsprozess von Keratinozyten stört, indem es die Expression mehrerer Strukturproteine, darunter Filaggrin, herunterreguliert (5). Zusätzlich konnte sowohl das IL-1-Zytokinnetzwerk als Downstream-Effektor der IL-31-Signalübertragung identifiziert als auch die Rolle von IL-31 auf die antimikrobielle Barriere entschlüsselt werden (6).

Die Erkenntnisse, die aus In-vitro-Studien abgeleitet werden, helfen neue Therapieansätze zu finden: So wird die Inhibierung von IL-31 als ein neuer Angriffspunkt bei atopischen Hautkrankheiten zu berücksichtigen sein, da niedrige Dosen von IL-31 die antimikrobielle Barriere fördern und deswegen eine vollständige Hemmung des IL-31-Signalwegs unerwünscht sein kann (6).

Bei der PV sind bisher die IL-17-abhängigen Signalwege nur teilweise verstanden. 3-D-Hautmodelle haben bei der weiteren Entschlüsselung der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen einen deutlichen Beitrag geleistet. Hierbei zeigte sich, dass IL-17A zum einen die epidermale Differenzierung stört und gleichzeitig die antimikrobielle Barriere fördert (8). Interessanter war jedoch, dass durch umfangreiche molekularbiologische Untersuchungen, die Hautmodelle ermöglichen, IL-36 als neuer Down-stream-Effektor von IL-17 identifiziert und seine weitere Rolle im Pathomechanismus der PV untersucht werden konnte. Die Ergebnisse deuten auf einen Amplifikationszyklus hin, der durch IL-17A eingeleitet wird und an dem IL-36-Zytokine und von Immunzellen abgeleitete Proteasen beteiligt sind. IL-36, das von den Proteasen aktiviert wird, zeigt in den In-vitro-Studien synergistische Effekte mit IL-17 und bildet damit neue Ziele für zukünftige Therapien (8).

3-D-Hautmodelle helfen aber nicht nur bei der Findung zukünftiger Therapiemöglichkeiten, sondern liefern auch Erkenntnisse über bereits etablierte Therapien. So konnte beispielsweise die molekulare Wirkung eines modernen JAK1/3-Inhibitors sowohl in einem AD-Modell, das mit einer Zytokinkombination aus IL-4 und IL-13 stimuliert wurde, als auch in einem PV-Modell, das mit IL-17A, IL-22 und TNFα stimuliert wurde, untersucht werden (9).

Auch die Testung topisch applizierter Substanzen, wie zum Beispiel Basistherapeutika für die AD, ist in etablierten krankheitsspezifischen Hautmodellen möglich. Modelle mit geschädigter Hautbarriere zeigten in Vergleichsstudien, dass moderne Pflegeprodukte, die unter anderem Ceramide enthalten, eine positivere Wirkung auf die Regeneration der Hautbarriere ausüben als herkömmliche reine Emollienzien (7).

Biologische Effekte von Laser- und ästhetischen Behandlungen

Die biologischen Wirkungen von Laser- und ästhetischen Behandlungen auf die menschliche Haut sind nicht vollständig verstanden, da zellkulturbasierte Testsysteme bisher nicht für diesen Zweck verfügbar waren. Daher entwickelten wir ein robustes, standardisiertes humanes dreidimensionales Vollhautmodellsystem, das es ermöglichte, die Wirkung von verschiedenen ablativen und nichtablativen Lasersystemen sowie von ästhetischen Behandlungen – wie Mikroneedling, intradermale Injektionen von autologem konditionierten Serum, Hyaluronsäure oder Poly-L-Milchsäure – zu untersuchen und ihre Wirkprofile direkt miteinander zu vergleichen (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18).

Diese Studien bestätigten (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18), dass die Unterteilung von Lasersystemen in abtragende/nichtabtragende und fraktionierte/nichtfraktionierte Lasersysteme, die sich in der klinischen Praxis etabliert hat, gut mit den biologischen Wirkungen der Lasersysteme im 3-D-Hautmodell korreliert. So eignen sich zum Beispiel ablative Laser (fraktionierte CO2- oder Er:YAG-Laser) aufgrund ihrer proinflammatorischen Wirkung und der Stimulation der Kollagenneogenese besonders für die Behandlung von atrophen eingesunkenen Narben, wie sie bei Aknepatienten insbesondere im Gesicht auftreten.

Nichtablative Laser, die zu keiner direkten Abtragung der oberen Hautschichten führen, zeigten eher eine antientzündliche Wirkung und werden deshalb – zum Teil in Kombination mit Farbstofflasern oder Blitzlampensystemen – zur Behandlung von hypertrophen Narben und sogar Keloiden eingesetzt.

Diese Effekte verschiedener Lasersysteme können durch die Wahl der Parameter, insbesondere der Pulslänge, sowie durch die topische Nachbehandlung moduliert werden (11). In-vitro-3-D-Hautmodelle ermöglichen ein besseres Verständnis der biologischen Effekte von Lasersystemen und anderen ästhetischen Behandlungen. Jede der untersuchten Hautbehandlungsformen zeigte einen signifikanten Einfluss auf die Gen- und Proteinexpression der Hautzellen sowie ein spezifisches Muster der Genregulation in der Mikroarray- und GO-Analyse.

Daher scheint gerade die Kombination verschiedener Formen der Laser- und ästhetischen Behandlung in der Praxis sinnvoll zu sein. Ein Beispiel hierfür sind kürzlich durchgeführte Untersuchungen zur Kombination von ablativen CO2- oder Er:YAG-Laser-Behandlungen mit intradermalen Hyaluronsäureinjektionen im 3-D-Hautmodell. Die Kombination beider Verfahren ergab additive und zum Teil synergistische Effekte auf die Proliferation, Adhäsion und Migration der Keratinozyten (18).

Fazit

  • In-vitro-3-D-Modelle ermöglichen die standardisierte Untersuchung der Pathogenese von entzündlichen Erkrankungen, der biologischen Wirkung von verschiedenen systemischen/topischen Therapien auf die menschliche Haut und der Wirkmechanismen von Lasersystemen und ästhetischen Behandlungen.
  • Diese Modellsysteme können durch die Integration weiterer Zelltypen und die Verwendung neuer Materialien immer komplexere Strukturen und Mechanismen sowie Erkrankungen der Haut nachbilden.
  • Auf diese Weise können zukünftig Tierversuche vermieden und klinische Studien effektiver geplant werden.

DOI: 10.3238/PersDerma.2020.06.12.05

Yvonne Marquardt1

Prof. Dr. med. Jens Malte Baron1; 2

Dr. rer. nat. Sebastian Huth1

1Klinik für Dermatologie und Allergologie und
2Interdisziplinäres Zentrum für Lasermedizin, Uniklinik RWTH Aachen

Interessenkonflikt: Frau Marquardt erhielt ein Vortragshonorar sowie Kongressgebühren- und Reisekostenerstattungen von der Firma Bayer Vital. Prof. Baron erhielt auf ein Klinik-Drittelmittelkonto Forschungsgelder von Bayer Vital. Dr. Huth erhielt ein Vortragshonorar und Kongeressgebührenerstattung von Bayer Vital.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2420

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HE-Färbungen eines reinen Epithelmodells, eines Vollhautmodells sowie eines Mundschleimhautmodells
Abbildung 1
HE-Färbungen eines reinen Epithelmodells, eines Vollhautmodells sowie eines Mundschleimhautmodells
HE-Färbungen eines Makrophagenmodells, eines laserverwundeten Modells für Wundheilungsstudien, eines Modells der atopischen Dermatitis sowie eines Modells der Psoriasis
Abbildung 2
HE-Färbungen eines Makrophagenmodells, eines laserverwundeten Modells für Wundheilungsstudien, eines Modells der atopischen Dermatitis sowie eines Modells der Psoriasis
Aufbau 3-D-Hautmodelle
Grafik
Aufbau 3-D-Hautmodelle
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