ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Dermatologie 1/2020Fortgeschrittenes malignes Melanom: Kernpunkte der aktualisierten Leitlinie

SUPPLEMENT: Perspektiven der Dermatologie

Fortgeschrittenes malignes Melanom: Kernpunkte der aktualisierten Leitlinie

Dtsch Arztebl 2020; 117(24): [4]; DOI: 10.3238/PersDerma.2020.06.12.01

Eigentler, Thomas

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Patienten im fortgeschrittenen Stadium wird nun eine Immuntherapie empfohlen, im Stadium III alternativ eine zielgerichtete Therapie. Beide Therapieoptionen können das Fortschreiten des malignen Melanoms aufhalten.

Foto: Science Photo Library Steve Gschmeissner
Foto: Science Photo Library Steve Gschmeissner

Die aktuelle Version der Leitlinie „S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“ erschien im Oktober 2019 und ist nach der Erstpublikation im Jahr 2013 die dritte größere Revision (1, 2). Zentrales Ziel der aktuellen Revision war die Überarbeitung des Kapitels zur adjuvanten Therapie, da es in diesem Bereich substanzielle Veränderungen der Therapielandschaft und der Evidenz gab. Im ähnlichen Umfang haben sich auch die Empfehlungen zur Systemtherapie im metastasierten Stadium und die Wertigkeit einer radikalen Lymphadenektomie nach positivem Wächterlymphknoten in den letzten Überarbeitungen grundlegend geändert. Zudem kamen ergänzend zur Erstpublikation ein Kapitel „Mukosale Melanome“ sowie ein Kapitel zum Nebenwirkungsmanagement der eingesetzten Onkologika hinzu. Im Folgenden werden die Neuheiten in den Kapiteln, die sich mit dem fortgeschrittenen Melanom befassen (ab Stadium II), beleuchtet.

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Adjuvante medikamentöse Therapie

Das primäre Ziel der adjuvanten Therapie ist es, das Gesamtüberleben der Patienten und Patientinnen zu verlängern. Da der Nutzen einer solchen Therapie jedoch zum Teil erst nach mehreren Jahren nachgewiesen werden kann, hat sich das rezidivfreie Überleben als weiterer Endpunkt etabliert. Zumindest für das lange als Standard angesehene Interferon-alpha zeigen aktuelle Auswertungen einen solchen Zusammenhang (3).

Stadium II: Im klinischen Stadium II liegen bis dato ausschließlich Daten zur adjuvanten Therapie mit Interferon-alpha vor. In den Metaanalysen ergaben sich bei Berücksichtigung aller, jedoch hinsichtlich eingeschlossener Patientenpopulation und Dosierungsschemata sehr heterogenen Studien übereinstimmend ein signifikanter, wenn auch kleiner Vorteil für das Gesamtüberleben und ein signifikanter Vorteil für das progressionsfreie Überleben (4, 5). Für das rezidivfreie Überleben wurde in der Arbeit von Mocellin et al. von 2013 (4) eine Hazard Ratio von 0,83 (95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,78–0,87, P < 0,00001; 17 randomisiert-kontrollierte Studien [RCT] beurteilbar) und für das Gesamtüberleben von 0,91 (95-%-KI 0,85–0,97; P = 0,003; 15 RCTs beurteilbar) ermittelt. Die daraus resultieren Empfehlungen sind in Tabelle 1, Teil A angeführt.

Evidenzbasierte Empfehlungen bzw. konsensusbasierte Statements
Tabelle 1
Evidenzbasierte Empfehlungen bzw. konsensusbasierte Statements

Stadium III/IV („no evidence of disease“, NED): Insgesamt wurden 2 randomisierte Studien für die adjuvante Therapie im Stadium III mittels Anti-PD-1-Inhibitoren ausgewertet (6, 7). Eine Studie inkludierte auch Patienten im Stadium IV nach kompletter Metastasektomie (6).

In der ersten Studie (Checkmate 238) wurde Nivolumab versus CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab evaluiert (6). Hier wurden Patienten mit malignem Melanom im resezierten Stadium IIIB, IIIC oder IV eingeschlossen (AJCC-Klassifikation, 7. Edition). Patienten wurden mit Nivolumab über 1 Jahr oder mit Ipilimumab 4-mal alle 3 Wochen und danach alle 12 Wochen für insgesamt 1 Jahr oder bis zum Auftreten von inakzeptablen Nebenwirkungen oder einem Rezidiv behandelt.

In der zweiten Studie (KEYNOTE-054) wurde Pembrolizumab mit einer Plazebotherapie verglichen (7). Hier wurden Patienten im Stadium IIIA bis IIIC eingeschlossen (AJCC-Klassifikation, 7. Edition), die im Stadium N1a einen Mindestdurchmesser im betroffenen Lymphknoten von > 1 mm haben mussten. Patienten im Stadium IIIB und IIIC hatten keine In-transit-Metastasen. Patienten wurden mit Pembrolizumab oder mit entsprechendem Placebo für die Dauer eines Jahres oder bis zum Auftreten von inakzeptablen Nebenwirkungen oder eines Rezidivs behandelt.

Zur adjuvanten Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren liegen 2 prospektiv randomisierte Studien mit einem Placebokontrollarm vor (8, 9). In einer Studie (COMBI-AD) wurden Patienten in den Stadien IIIA (Mindestdurchmesser im betroffenen Lymphknoten > 1 mm) bis IIIC (AJCC-Klassifikation, 7. Edition), die eine BRAF-V600E- oder BRAF-V600K-Mutation trugen, für insgesamt 12 Monate mit Dabrafenib und Trametinib oder einer vergleichbaren Placebobehandlung behandelt (9). Patienten mit In-transit-Metastasen waren in diese Studie einschließbar.

In einer weiteren randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (BRIM-8) erhielten Patienten im Stadium IIC+IIIA+IIIB (Kohorte 1) oder IIIC (Kohorte 2) mit einer BRAF-V600-Mutation für insgesamt 52 Wochen Vemurafenib oder eine vergleichbare Placebobehandlung (8).

Daten zu den Studien sowie insbesondere zum rezidivfreien Überleben und Gesamtüberleben sind in Tabelle 2 dargestellt, die daraus resultierenden evidenzbasierten Empfehlungen in Tabelle 1, Teil B.

Evidenz zur adjuvanten Therapie im Stadium III/IV (NED)
Tabelle 2
Evidenz zur adjuvanten Therapie im Stadium III/IV (NED)

Medikation im Stadium IV

Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit metastasiertem Melanom im Stadium IV wurde noch vor wenigen Jahren auf 8 Monate (+2 Monate) geschätzt (13), wobei eine große interindividuelle Variation besteht. Es besteht allgemeiner Konsens, dass für Melanommetastasen die operative Therapie die Behandlung der Wahl ist, wenn eine komplette operative Entfernung (R0-Resektion) der Melanommetastasen möglich ist.

Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren (BRAF- und MEK-Inhibitor): Bei 40–60 % der Melanome werden Mutationen in BRAF detektiert (14). 90 % dieser Mutationen führen zu einem Aminosäurenaustausch von Valin (V) durch Glutamat (E) (BRAF V600E). Seltener sind andere BRAF-Inhibitor-sensitive Mutationen wie BRAF V600K. Dies führt zu einer konstitutiven Aktivierung des RAF-MEK-ERK-Signaltransduktionsweges, der relevant ist für die Tumorentwicklung und -progression des Melanoms.

Mehrere Studien mit BRAF-Inhibitoren zeigten übereinstimmend eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens gegenüber einer Chemotherapie mit Dacarbazin (15, 16). Daten zur kombinierten BRAF/MEK-Inhibition zeigten jedoch deutlich ein verbessertes Progressions- und Gesamtüberleben für Patienten, die die Kombinationstherapie erhalten hatten (Tabelle 3), weshalb die Empfehlungen entsprechend angepasst wurden (Tabelle 1, Teil C)

Evidenz zur zielgerichteten Therapie bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Tumorlast
Tabelle 3
Evidenz zur zielgerichteten Therapie bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Tumorlast

Immuntherapie im Stadium IV: Aktuell stehen 2 Anti-PD-1-Inhibitoren (Nivolumab und Pembrolizumab) zur Behandlung des nicht resektablen oder metastasierten Melanoms zur Verfügung. Daten zur Wirksamkeit existieren sowohl in der Erst- als auch Zweit- beziehungsweise Drittlinientherapie.

Vergleichende Studien wurden für beide Substanzen gegenüber zytostatischen Therapien durchgeführt, vor allem aber gegenüber Ipilimumab, einem CTLA-4-Antikörper, der als Referenztherapie angesehen wurde. Die Ergebnisse sind in (Tabelle 4) dargestellt.

Evidenz zur Therapie mit Immunonkologika bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Tumorlast
Tabelle 4
Evidenz zur Therapie mit Immunonkologika bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Tumorlast

Eine Sonderposition nimmt die Studie CA-209–067 ein, die eine Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab gegenüber den Einzelsubstanzen vergleicht.

Die Evidenz dieser Studien war die Basis für die Empfehlungen der aktuellen Leitlinie (Tabelle 1, Teil D).

Nebenwirkungsmanagement

Moderne Systemtherapeutika, wie BRAF/MEK-Inhibitoren oder Checkpoint-Inhibitoren werden zur Therapie des malignen Melanoms regelhaft eingesetzt. Spezifische Nebenwirkungen dieser Präparate sind in der jetzigen Fassung der S3-Leitlinie „Supportivtherapie“ (noch) nicht entsprechend abgebildet (24). Daher wurden für diese spezifischen Nebenwirkungen Empfehlungen (Expertenkonsens mit Konsensstärke von 88 %) erarbeitet:

  • Sowohl unter zielgerichteter Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren sowie unter Immun-Checkpoint-Inhibitoren können andere Organsysteme von Nebenwirkungen betroffen sein.
  • Insbesondere bei seltenen schwerwiegenden Nebenwirkungen sollte die interdisziplinäre Zusammenarbeit zur Behandlung erfolgen.

Nebenwirkungen sind unter den beim Melanom verwendeten Systemtherapien je nach Substanzklasse unterschiedlich häufig und variieren stark im zu erwartenden Schweregrad. So induzieren Immun-Checkpoint-Blocker wie Ipilimumab und die PD-1/PD-L1-Antikörper vor allem autoimmune Nebenwirkungen an Haut, Darm und Leber (25, 26), während zielgerichtete Therapien insbesondere kutane sowie gastrointestinale Nebenwirkungen, aber auch Arthralgien und Pyrexie zur Folge haben können (19, 27). Die Nebenwirkungen können schwer und sogar letal sein (28). Die Schlüsselfragen in der Leitlinie orientieren sich an den jeweils betroffenen Systemorganklassen und ordnen diesen die Art der Nebenwirkung, die induzierende Substanz(gruppe) und die jeweiligen Inzidenzen/Schweregrade zu. Diagnostik und Therapie der Nebenwirkungen sollten insbesondere bei höheren Schweregraden interdisziplinär erfolgen.

Mukosale Melanome

Aufgrund der Lokalisation in den Schleimhäuten sowie der dadurch resultierenden differenten Prognose und Behandlungsstrategien wurde ein separates Kapitel für Schleimhautmelanome in die Leitlinie inkludiert. Dieses befasst sich mit der Diagnostik, der Primärtherapie, der adjuvanten (Strahlen-)Therapie, der Nachsorge und auch der Therapie im fortgeschrittenen Stadium.

Perspektiven

  • Die stetige Weiterentwicklung der Therapiestrategien und damit verbundene Prognoseverbesserung für die Patienten macht eine stetige Revision der Leitlinie nötig („Living Guideline“).
  • So ist in der kommenden Überarbeitung unter anderem vorgesehen: eine Anpassung der Strategie zur Lymphadenektomie nach Wächterlymphknotenbiopsie, der Nachsorge nach Publikation der aktuellen AJCC-Klassifikation sowie der Therapie für Patienten mit zerebraler Metastasierung.

DOI: 10.3238/PersDerma.2020.06.12.01

Prof. Dr. med. Thomas Eigentler
Universitäts-Hautklinik, Tübingen

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt Beraterhonorare und auf ein Drittmittelkonto Gelder für eigene Forschungsvorhaben sowie für klinische Studienvon den Firmen BMS, MSD, Novartis und Roche.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2420

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Evidenzbasierte Empfehlungen bzw. konsensusbasierte Statements
Tabelle 1
Evidenzbasierte Empfehlungen bzw. konsensusbasierte Statements
Evidenz zur adjuvanten Therapie im Stadium III/IV (NED)
Tabelle 2
Evidenz zur adjuvanten Therapie im Stadium III/IV (NED)
Evidenz zur zielgerichteten Therapie bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Tumorlast
Tabelle 3
Evidenz zur zielgerichteten Therapie bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Tumorlast
Evidenz zur Therapie mit Immunonkologika bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Tumorlast
Tabelle 4
Evidenz zur Therapie mit Immunonkologika bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Tumorlast
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