ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Neurologie 1/2020Migräneprophylaxe: Neue Antikörper – wann und wie einsetzen?

SUPPLEMENT: Perspektiven der Neurologie

Migräneprophylaxe: Neue Antikörper – wann und wie einsetzen?

Dtsch Arztebl 2020; 117(27-28): [10]; DOI: 10.3238/PersNeuro.2020.07.08.02

Diener, Hans-Christoph; Holle-Lee, Dagny; Nägel, Steffen; Gaul, Charly

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Die monoklonalen Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor sind eine wichtige Ergänzung der bisherigen Medikamente zu Migräneprophylaxe. Für eine Differenzierung fehlen aber direkte Vergleichsstudien.

Foto: medistock stock.adobe.com
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Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) haben Leitlinien zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne mit monoklonalen Antikörpern gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor publiziert. Es folgen die wichtigsten Empfehlungen.

Die Migräne ist die häufigste neurologische Erkrankung. Etwa 6–8 % aller Männer und 12–17 % aller Frauen leiden unter einer Migräne. Die Diagnose stützt sich auf die Erhebung der Anamnese und eine klinisch-neurologische Untersuchung. Apparative Zusatzuntersuchungen sind für die Diagnosestellung nicht notwendig.

Akute Migräneattacken werden mit Analgetika oder nichtsteroidalen Antirheumatika behandelt. Sind diese nicht wirksam, kommen Triptane zum Einsatz. Triptane sind meist gut wirksam und haben ein günstiges Nebenwirkungsprofil.

Bei häufigen Migräneattacken müssen eine nichtmedikamentöse und eine medikamentöse Migräneprophylaxe eingeleitet werden. Eine prophylaktische Therapie dient dazu, die Häufigkeit und Schwere der Migräneattacken zu reduzieren.

Gemäß den Leitlinien werden bei den nichtmedikamentösen Maßnahmen regelmäßiger Ausdauersport, Entspannungsverfahren, Stressbewältigung, ein regelmäßiger Tagesrhythmus und die Identifikation/das Management von Triggerfaktoren empfohlen.

Für die medikamentöse Prophylaxe standen bisher die Betablocker Propranolol und Metoprolol, Flunarizin, Amitriptylin und die beiden Antikonvulsiva Valproinsäure und Topiramat zur Verfügung.

Zur Behandlung der chronischen Migräne besteht ein Wirksamkeitsnachweis für Topiramat und OnabotulinumtoxinA. Darüber hinaus gibt es wissenschaftliche Evidenz für weitere Substanzen (z. B. Candesartan), denen aber die Zulassung für die Indikation Migräneprophylaxe fehlt.

Calcitonin-gene related peptide (CGRP)

CGRP ist ein Polypeptid, das eine wichtige Rolle in Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystems spielt. Die Substanz ist darüber hinaus ein potenter Vasodilatator und hat physiologische Bedeutung in der Neuroimmunologie, im Gastrointestinaltrakt und bei der Wundheilung. Goadsby und Edvinsson entdeckten vor mehr als 30 Jahren, dass CGRP während akuter Migräneattacken ausgeschüttet wird. Eine Behandlung mit subkutanem Sumatriptan reduzierte die Freisetzung von CGRP und behandelte erfolgreich akute Migräneattacken. Resultierend aus diesen wissenschaftlichen Beobachtungen wurden dann in den letzten 10 Jahren CGRP-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung akuter Migräneattacken entwickelt. Parallel dazu wurden humanisierte monoklonale Antikörper entwickelt, die am CGRP-Rezeptor angreifen oder direkt CGRP blockieren. Diese Antikörper wurden gezielt für die Prophylaxe der Migräne entwickelt.

Monoklonale Antikörper zur Prophylaxe der Migräne

Insgesamt 4 monoklonale Antikörper wurden zur Prophylaxe der episodischen chronischen Migräne entwickelt und 3 dieser Antikörper sind in der Zwischenzeit in Deutschland zugelassen. Erenumab ist ein Antikörper, der am CGRP-Rezeptor angreift, Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab hingegen blockieren das CGRP-Molekül selbst. Die monoklonalen Antikörper sind hochspezifisch und zeigen eine im Vergleich zu den etablierten Prophylaxen sehr gute Verträglichkeit. Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit muss die Behandlung nur einmal monatlich oder alle 3 Monate erfolgen. Die Applikation erfolgt entweder subkutan (Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab) oder intravenös (Eptinezumab). Die Dosierung und Applikationsfrequenz der 4 monoklonalen Antikörper kann der Tabelle entnommen werden.

Dosierungen und Dosisintervalle der monoklonalen Antikörper
Tabelle
Dosierungen und Dosisintervalle der monoklonalen Antikörper

Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne

Alle monoklonalen Antikörper wurden in placebokontrollierten Studien zur Prophylaxe der episodischen Migräne untersucht. Zielparameter waren die Reduktion der Migränetage und eine 50-%-Responderrate (Reduktion der Kopfschmerz- bzw. Migränetage um mindestens 50 %).

Die 50-%-Responderraten für die monoklonalen Antikörper lagen zwischen 39 % und 62 % bei episodischer Migräne, bei chronischer Migräne zwischen 27 % und 57 % bei allerdings unterschiedlichen Placeboraten in den einzelnen Studien (Grafiken 1 und 2). Die Reduktion der Migränetage im Vergleich zu Placebo liegt zwischen −1,3 und −1,9 Tagen für die episodische Migräne und bei −1,7 bis −2,5 Tagen für die chronische Migräne pro 4 Wochen. Basierend auf den vorliegenden Daten können keine Aussagen zu einem Wirkvergleich zwischen den einzelnen Antikörpern gemacht werden, solange Head-to-Head-Studien fehlen.

Übersicht über die 50-%-Responderraten der monoklonalen Antikörper in den Zulassungs-RCTs bei episodischer Migräne
Grafik 1
Übersicht über die 50-%-Responderraten der monoklonalen Antikörper in den Zulassungs-RCTs bei episodischer Migräne
Übersicht über die 50-%-Responderraten der monoklonalen Antikörper in den Zulassungs-RCTs bei chronischer Migräne
Grafik 2
Übersicht über die 50-%-Responderraten der monoklonalen Antikörper in den Zulassungs-RCTs bei chronischer Migräne

In allen Studien waren die patientenzentrierten Endpunkte wie Lebensqualität sowie die Beeinträchtigung durch die Migräne unter Verum signifikant mehr gebessert als unter Placebo.

Vergleich mit den bisherigen Migräneprophylaktika

Leider hat keine der bisher durchgeführten Studien einen Vergleich mit den bisher verwendeten zugelassenen Migräneprophylaktika durchgeführt. Die Ergebnisse der HERMES-Studie, die Erenumab mit Topiramat vergleicht, stehen noch aus. Indirekte Vergleiche der 50-%-Responderraten lassen aber vermuten, dass die Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper nicht besser ist als die der bisher verfügbaren Migräneprophylaktika.

Wirksamkeit bei Therapieversagen

Das Hauptproblem der bisher verwendeten Migräneprophylaktika ist ihr Nebenwirkungsprofil. Außerdem setzt die Wirkung zeitverzögert ein, was ein Problem in der Akzeptanz der Therapien darstellt, da die Patienten zunächst nur die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wahrnehmen und erst dann die positive Wirkung verspüren.

Die monoklonalen Antikörper wurden auch bei Patienten eingesetzt, bei denen die bisherige Migräneprophylaxe versagt hatte. Therapieversagen war definiert als ein Nichtansprechen auf die Therapie, Therapieabbruch wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder bestehende Kontraindikationen und andere Einschränkungen. Die monoklonalen Antikörper waren bei dieser Patientengruppe signifikant wirksamer als Placebo.

Wirkungseintritt

Die Wirkung der monoklonalen Antikörper setzt fast sofort ein. In den Studien konnte zum Teil bereits nach einer Woche ein signifikanter Unterschied zwischen Placebogruppe und Verumgruppe gezeigt werden. Da die Wirksamkeit im Zeitverlauf zuzunehmen scheint, ist ein Therapieversuch über 3 Monate gerechtfertigt, zeigt sich nach 3 Monaten kein Effekt, sollte die Therapie beendet werden.

Wechsel der Substanzgruppe

Es gibt erste Hinweise darauf, dass Patienten, die auf einen Antikörper gegen den CGRP-Rezeptor nicht ansprechen, bei einem CGRP-Antikörper eine Wirkung zeigen. Auch der umgekehrte Wechsel ist möglich. Aus pharmakologischer Sicht würde dabei insbesondere ein Wechsel von einem CGRP-Rezeptor-Antikörper auf einen CGRP-Liganden-Antikörper oder vice versa Sinn ergeben.

Wie hoch die Rate der Betroffenen ist, die vom Wechsel des Therapieprinzips profitieren, kann derzeit nicht abgeschätzt werden.

Kombinationstherapie

Bei den etablierten Migräneprophylaktika gab es keine Hinweise aus randomisierten Studien, dass die Kombination von 2 Migräneprophylaktika wirksamer ist als eine Monotherapie. Dies scheint aber zumindest für Fremanezumab nicht zu gelten. Hier gibt es eine Studie, die eine Überlegenheit von Fremanezumab gegenüber Placebo zeigt, wenn Fremanezumab zusätzlich zu einer Komedikation mit traditionellen Migräneprophylaktika eingesetzt wurde.

Einfluss auf die Akutmedikation

Die häufige Einnahme von Schmerz- oder Migränemitteln kann die Häufigkeit von Migräneattacken erhöhen und trägt das Risiko eines Kopfschmerzes durch Übergebrauch von Schmerz- oder Migränemitteln in sich. Daher ist es ein wichtiges Therapieziel, die Einnahmetage der Akuttherapie zu reduzieren. Dies gelang in den Zulassungsstudien mit monoklonalen Antikörpern signifikant besser als mit Placebo. Dabei lag die Reduktion der Einnahmetage der Akuttherapie für Placebo zwischen +0,5 und −2,2 und für die monoklonalen Antikörper zwischen −1,1 und −4,7.

Therapiedauer

In den meisten Zulassungsstudien betrug die Dauer der Therapie in der doppelblinden Phase 3–6 Monate. Danach hatten die Patienten die Möglichkeit, in eine offene Behandlungsstudie zu wechseln. Für die klinische Anwendung wird daher empfohlen, die Therapie nach 6–9 Monaten zu unterbrechen, um zu überprüfen, ob eine Migräneprophylaxe noch notwendig ist. Aus den Langzeitstudien gibt es bisher keine Hinweise darauf, dass im Lauf der Zeit ein Verlust an Wirkung eintritt.

Sicherheit und Verträglichkeit

Monoklonale Antikörper wirken sehr spezifisch, was erklärt, warum sie ein sehr gutes Verträglichkeitsprofil haben. Die meisten Nebenwirkungen waren unter aktiver Therapie nicht häufiger als unter Placebo. Typische Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Gelegentlich werden auch eine Nasopharyngitis oder andere Infekte der oberen Atemwege beobachtet. Erenumab kann in seltenen Fällen zu einer schweren Obstipation führen, sodass Patienten auf diese Nebenwirkung hingewiesen werden müssen. Da monoklonale Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, treten keine zentralen Nebenwirkungen auf.

Potenzielle Sicherheitsbedenken

In den randomisierten Studien wurden alle Patienten mit akuten oder schweren Begleiterkrankungen ausgeschlossen. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Kinder und Jugendliche sowie Menschen im Alter über 65 Jahre. Daher gibt es keine Erfahrungen beim Einsatz der monoklonalen Antikörper in diesen Populationen. Da CGRP ein potenter Vasodilatator ist, sollten die Antikörper bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht eingesetzt werden. Die Risikogruppe umfasst Patienten mit koronarer Herzerkrankung, ischämischem Schlaganfall, TIA einer Subarachnoidalblutung, einer peripheren Arterienverschlusskrankheit und dem Morbus Raynaud. Bis weitere Sicherheitsdaten vorliegen, sollten auch Patienten mit einer COPD oder pulmonalen Hypertonie nicht behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten mit entzündlichen Darm­er­krank­ungen und Wundheilungsstörungen. Die monoklonalen Antikörper dürfen auch nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.

Voraussetzungen der Erstattung

Der Beschluss des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses (GBA) sieht eine Übernahme der Therapiekosten durch die gesetzliche Kran­ken­ver­siche­rung bei Patienten mit episodischer Migräne vor, wenn mindestens die folgenden 5 zugelassenen medikamentösen Prophylaktika Betablocker (Metoprolol oder Propranolol), Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Amitriptylin nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder wenn gegen deren Einnahme Kontraindikationen oder Warnhinweise bestehen.

Bei Patienten mit chronischer Migräne wird als zusätzliches Kriterium empfohlen, dass diese nicht auf eine Therapie mit OnabotulinumtoxinA angesprochen haben.

Fazit

  • Zusammengefasst sind die monoklonalen Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor eine wichtige Ergänzung der bisherigen Medikamente zur Migräneprophylaxe.
  • Bislang fehlen Head-to-Head-Studien, die die Wirksamkeit der CGRP-Antikörper untereinander, aber auch mit den bisher zugelassenen Medikamenten zur Prophylaxe der Migräne vergleichen.
  • Aufgrund der hohen Kosten beschränkt sich die Erstattungsfähigkeit zulasten der gesetzlichen Krankenkasse allerdings auf Patienten, bei denen die bisher verfügbaren medikamentösen Therapien nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder bei denen Kontraindikationen bestehen.
  • Da es sich um eine neue Wirkstoffgruppe handelt, zu der bislang nur begrenzt klinische Erfahrungen vorliegen, sollten Nebenwirkungen konsequent an das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) gemeldet werden, um etwaige Risiken frühzeitig zu erfassen.
  • Die Basis der Betreuung von Patienten mit Migräne sind weiterhin Patientenedukation sowie die Berücksichtigung der psychischen und somatischen Komorbidität.
  • Einem Teil der Behandelten eröffnen die neuen Substanzen überhaupt erst die Möglichkeit, nichtmedikamentöse Therapien umzusetzen, da sie durch die Migränereduktion freie Zeit gewinnen.

DOI: 10.3238/PersNeuro.2020.07.08.02

Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener
Institut für Medizinische Informatik,
Biometrie und Epidemiologie (IMIBE),
Medizinische Fakultät der Universität Duisburg-Essen

Prof. Dr. med. Dagny Holle-Lee
Klinik für Neurologie und Kopfschmerzzentrum,
Universitätsklinikum Essen

Dr. med. Steffen Nägel
Klinik und Poliklinik für Neurologie,
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

Priv.-Doz. Dr. med. Charly Gaul
Migräne und Kopfschmerzklinik Königstein (Taunus)

Interessenkonflikt: Prof. Diener erhielt Honorare für klinischen Studien, Beratung oder Vorträge von den Firmen Alder, Allergan, Amgen, Biohaven, Böhringer Ingelheim, Electrocore, Ipsen Pharma, Lilly, Lundbeck, Medtronic, Novartis, Pfizer, Teva und Weber & Weber sowie Forschungsgelder von Allergan, Electrocore und Pfizer.
Prof. Holle erhielt Vortrags- und Beraterhonorare sowie Forschungsgelder von Amgen, Allergan, Bayer, Desitin, Hormosan, Lilly, Novartis, Sanofi und Teva.
Dr. Nägel erhielt Vortrags- und Beraterhonorare von Allergan, Novartis, Teva, Hormosan und Lilly.
PD DR. Gaul erhielt Vortrags- und Beraterhonorare von Allergan, Ratiopharm, Boehringer Ingelheim, Lilly, Novartis, Desitin Arzneimittel, Cerbotec, Bayer vital, Hormosan, Reckitt Benckiser und Teva.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2720

1.
Charles A, Pozo-Rosich P: Targeting calcitonin gene-related pep-tide: a new era in migraine therapy. Lancet 2019; 394 (10210): 1765–74 CrossRef
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3.
Diener H, May A, et al.: Prophylaxe der Migräne mit monoklonlanen Antikörpern gegen CGRP oder den CGRP Rezeptor. Ergänzung der Leitlinie 030/057 Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne, 2019. https://www.dgn.org/leitlinien/3859-ll-030–057-cgrp-addendum-migraene-leitlinie-2019 (last accessed on 9 June 2020).
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Übersicht über die 50-%-Responderraten der monoklonalen Antikörper in den Zulassungs-RCTs bei episodischer Migräne
Grafik 1
Übersicht über die 50-%-Responderraten der monoklonalen Antikörper in den Zulassungs-RCTs bei episodischer Migräne
Übersicht über die 50-%-Responderraten der monoklonalen Antikörper in den Zulassungs-RCTs bei chronischer Migräne
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Übersicht über die 50-%-Responderraten der monoklonalen Antikörper in den Zulassungs-RCTs bei chronischer Migräne
Dosierungen und Dosisintervalle der monoklonalen Antikörper
Tabelle
Dosierungen und Dosisintervalle der monoklonalen Antikörper
1.Charles A, Pozo-Rosich P: Targeting calcitonin gene-related pep-tide: a new era in migraine therapy. Lancet 2019; 394 (10210): 1765–74 CrossRef
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