Multiple Sklerose: Immunbiologischer Einfluss von Sport

Sportmedizinsche Maßnahmen führen zu einer effizienten Symptomlinderung; hierbei werden auch hochintensive Trainingsprogramme gut vertragen. Ob regelmäßige Bewegung auch die Krankheitsprogression verlangsamen kann, ist unklar.

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Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung, die sich durch chronische beziehungsweise wiederkehrende Inflammationsherde und eine progressive Neurodegeneration in Gehirn und Rückenmark auszeichnet (1). Die entstehenden Läsionen im zentralen Nervensystem (ZNS) beeinträchtigen kausal psychomotorische Funktionen sowie die kognitive Leistungsfähigkeit, was die Alltagsbewältigung zunehmend erschwert und sich folglich negativ auf die Lebensqualität der Betroffenen auswirkt.

• Etwa 85 % der MS-Patienten haben einen schubförmig remittierenden Krankheitsverlauf.
• 15 % sind betroffen von der primär progredienten MS mit stetigem Krankheitsfortschritt ohne vorangegangene Etablierung der schubförmigen Verlaufsform oder von der sekundär progredienten MS mit kontinuierlicher Verschlechterung der Symptomatik nach schubförmiger Verlaufsform.

Die steigende weltweite Prävalenz (10%ige Zunahme zwischen 2008 und 2013) ist entscheidend dafür, dass die MS in vielen Ländern die Hauptursache für nichttraumatische neurologische Beeinträchtigungen bei jungen Erwachsenen ist (2, 3). Das unterstreicht die Notwendigkeit effektiver und nebenwirkungsarmer Therapien.

Die zugrunde liegenden immunpathologischen Mechanismen hinsichtlich Pathogenese und Progress der MS werden intensiv untersucht, um den Verlauf möglichst zielgerichtet positiv beeinflussen zu können. Entsprechend der Häufigkeitsverteilung der unterschiedlichen Subtypen der MS zielt der Großteil der medikamentösen Therapien auf den schubförmigen Verlaufstyp ab (4), wobei der frühestmögliche Beginn einer Therapie stets betont wird.

Es gibt es mittlerweile ausreichend Evidenz, die den positiven präventiven und rehabilitativen Effekt von körperlicher Aktivität und regelmäßiger sportlicher Betätigung in klinischen Populationen mit Blick auf die Entstehung und den Progress vieler metabolischer, neurologischer und kardiovaskulärer Erkrankungen belegen (5). So haben sich sporttherapeutische Maßnahmen aufgrund der effizienten und nebenwirkungsarmen Linderung vieler krankheitsspezifischer Symptome mittlerweile als integraler Bestandteil in der MS-Rehabilitation etabliert (6).

Darüber hinaus wird der positive Einfluss von Sport zunehmend im Kontext des Krankheitsprogresses (Sekundärprävention) sowie des Krankheitsbeginns (Primärprävention) diskutiert (7). Ein relevanter Anteil dieser positiven Effekte wird sportbedingten Veränderungen des Immunsystems zugesprochen.

Präklinische Daten lassen vermuten, dass Sport nicht nur das periphere antiinflammatorische Geschehen fördert, sondern auch inflammatorischen Prozessen im ZNS entgegenwirkt (8, 9).

Kompensatorische Induktion eines antiinflammatorischen Zustands

Ein Großteil der krankheitsmodifizierenden Medikamente (DMDs, „disease-modifying drugs“) zielt auf die Modulation des Inflammationsgeschehens ab (1). Nachdem man lange Zeit angenommen hatte, dass die Immunpathogenese der MS hauptsächlich von proinflammatorischen Immunzellen vom TH1-Typ vermittelt wird, zählen heute auch die TH17-Zellen als Subpopulation der T-Helferzellen zu den wichtigsten Treibern (10).

Allerdings beschränkt sich die Forschung nicht mehr nur auf das erworbene Immunsystem, sondern rechnet den Zellen des angeborenen Immunsystems, insbesondere den neutrophilen Granulozyten und proinflammatorischen M1-Makrophagen, eine wichtige Rolle in der Pathogenese und dem Progress der MS zu (11, 12). Therapieansätze, die den Aktivitätsgrad dieser Zellen modulieren, werden erforscht.

Überschießende oder fehlgeleitete Immunreaktionen werden ebenso von natürlichen Immunzellen mit regulatorischer Funktion begrenzt. Regulatorische CD4+-T-Zellen (Tregs) stellen eine wichtige Zellfraktion dar, deren absolute Zellzahl im Kontext der MS zwar nicht zwingend reduziert ist, aber eine verminderte supprimierende Kapazität aufweist (13). Dabei wirken Tregs jedoch nicht nur auf der peripheren Ebene antiinflammatorisch.

So konnte in einem Mausmodell kürzlich gezeigt werden, dass Tregs im ZNS eine übergeordnete Rolle bei der Begrenzung neuroinflammatorischer Prozesse spielen und damit pathologischen Veränderungen, zum Beispiel Neurodegeneration, entgegenwirken (14).

Der positive Einfluss, den regelmäßige Bewegung auf die klinische Symptomatik bei Menschen mit MS hat, wird hauptsächlich auf antiinflammatorische Eigenschaften zurückgeführt. Akute körperliche Belastungen provozieren intensitätsabhängig zuerst einen inflammatorischen Zustand (bewegungsinduzierte Leukozytose), dem durch die Produktion und Ausschüttung von anti-inflammatorisch wirkenden löslichen Faktoren (z. B. IL-10, IL-1ra, sTNF-R) entgegengesteuert wird. Man nimmt an, dass diese wiederkehrende kompensatorische Induktion eines antiinflammatorischen Zustands nach der Bewegung auf Dauer zu einer Verschiebung der Zellfraktionen der unterschiedlichen Immunzellen in Ruhe führt.

Hinsichtlich des angeborenen Immunsystems gibt es Untersuchungen, die auf das Potenzial von regelmäßiger Bewegung für die Repolarisierung der Makrophagen vom inflammatorischen Zustand (M1) in den antiinflammatorischen Zustand (M2) hindeuten (15, 16). Zudem weisen noch nicht veröffentlichte Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe darauf hin, dass ein 3-wöchiges hochintensives Intervalltraining bei Menschen mit MS die Neutrophilen-Lymphozyten-Ratio (NLR) signifikant absenkt.

Querschnittsstudien haben ergeben, dass die NLR bei MS-Patienten im Vergleich zu Gesunden erhöht ist; außerdem ist sie mit dem Expanded Disability Status Scale (EDSS-)Score zur Beurteilung der klinischen Beeinträchtigung sowie der Krankheitsaktivität (Schubrate) assoziiert (17, 18).

Dass regelmäßige sportliche Betätigung einen wichtigen Einfluss auf die Immunhomöostase hat, konnte in einer Querschnittsuntersuchung an 245 Leistungssportlern gezeigt werden (19). Dabei war die Anzahl der im Blut zirkulierenden Tregs bei den Athleten höher als in der gesunden Kontrollgruppe.

Zudem korreliert die Sauerstoffaufnahmefähigkeit – als Maß für die kardiorespiratorische Fitness – positiv mit der Anzahl der im Blut zirkulierenden Tregs. Auch ist die supprimierende Aktivität der Tregs höher als in der Kontrollgruppe. Hochintensives Training des deutschen olympischen Hockeyteams über einen Zeitraum von einer Woche konnte die Zellzahl sogar um 12,9 % steigern (19).

Im Kontext der MS weiß man bisher sehr wenig über den Einfluss einer langfristigen Sportintervention auf die im Blut zirkulierende Anzahl, Aktivität und den Differenzierungszustand der Tregs. Vor dem Hintergrund solcher Ergebnisse und der Beobachtung, dass die kardiorespiratorische Fitness invers mit dem EDSS-Score korreliert (20), scheint eine mehrwöchige intensive Trainingsintervention zur Verbesserung der Immunhomöostase ein vielversprechender und nebenwirkungsarmer (komplementär)therapeutischer Ansatz zu sein.

In einer bereits abgeschlossenen großangelegten randomisierten kontrollierten Studie mit MS-Patienten möchten wir daher untersuchen, inwieweit sich die Zellzahl und Differenzierung der Tregs durch ein 3-wöchiges hochintensives Intervalltraining beziehungsweise moderates Ausdauertraining verändert (21).

Als wichtiger indirekter Einfluss von Sport sei noch die Reduktion des viszeralen Fettgewebes zu erwähnen, das als Inflammationsherd maßgeblich zu einem chronischen niedriggradigen Inflammationszustand beiträgt (16). Entsprechend der Expansion des Fettgewebes sinkt die lokale Konzentration antiinflammatorischer Immunzellen beziehungsweise steigt die Konzentration inflammatorischer Immunzellen. Diese können, genau wie die lokal produzierten inflammatorischen Zytokine, das viszerale Fettgewebe verlassen, systemisch wirken und Entzündungsreaktionen initiieren („Metaflammation“).

Diese Pathomechanismen, induziert durch Übergewicht und einen inaktiven Lebensstil, werden zunehmend mit der MS in Verbindung gebracht. So wird Übergewicht nicht nur als relevanter Risikofaktor für den Progress und sogar den Krankheitsbeginn diskutiert, sondern auch als ein limitierender Faktor für den Therapieerfolg angesehen (22).

Neuroinflammation und Blut-Hirn-Schranke

Die MS ist eine neuroinflammatorische Autoimmunerkrankung, weshalb die meisten therapeutischen Ansätze auf die bestmögliche Wiederherstellung der Immunhomöostase im ZNS abzielen. Da es bisher keine Möglichkeiten zur Heilung gibt, ist die Reduktion des Inflammationsgeschehens von höchster Bedeutung für die Verlangsamung des Krankheitsprogresses. So zielt zum Beispiel der Wirkstoff Natalizumab darauf ab, den Übertritt von aktivierten inflammatorischen Immunzellen aus der Peripherie über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) in das ZNS zu unterbinden.

Die BHS gilt als hochselektive Struktur, die als Barriere nur ausgewählten Molekülen und Zellen den Eintritt in das ZNS gewährt, um die Homöostase aufrechtzuerhalten und parenchymalen Schaden zu verhindern. Verliert die BHS ihre Funktionalität, indem Zell-Zell-Verbindungen („tight junctions“) zwischen den Gefäßendothelzellen abgebaut werden, kommt es zu einer unkontrollierten Infiltration unerwünschter Moleküle beziehungsweise Zellen. Das verstärkt neuroinflammatorische Prozesse und trägt auf Dauer zur Neurodegeneration bei.

Enzyme, die Tight Junctions abbauen, sind zum Beispiel Matrix-Metalloproteinasen (MMPs). MMPs nehmen im Kontext der MS eine zentrale Rolle ein und werden von aktivierten Immunzellen sowie Astrozyten als Hauptgliazellen des ZNS vermehrt ausgeschüttet (23). Abhängig vom Krankheitsstadium der MS werden erhöhte MMP-Serumkonzentrationen beobachtet (24).

Bewegung kann direkt und indirekt positiv auf neuroinflammatorische Prozesse einwirken. Ein systematisches Review von 51 Tierstudien zeigte, dass ein erhöhter peripherer Inflammationszustand die Aktivierung hirnständiger Immunzellen (Mikroglia) maßgeblich fördert (25). Die bereits erwähnte allmähliche Etablierung eines peripheren antiinflammatorischen Zustands durch Sport lässt vermuten, dass darüber indirekt die Aktivierung von Immunzellen im ZNS herabgesetzt wird.

Da ein direkter neuroimmunologischer Einfluss von Sport in Humanstudien höchstens mit bildgebenden Verfahren quantifizierbar ist, sind für mechanistische Untersuchungen Tiermodelle nötig. So konnte in einem Mausmodell der MS gezeigt werden, dass die Trainingsintensität möglicherweise ein wichtiger Einflussfaktor ist, der über den Erfolg einer Trainingsintervention entscheidet (8). Nur durch ein intensives Training über 6 Wochen verringerte sich die Infiltration inflammatorischer TH1- und TH17-Zellen in das ZNS bei gleichzeitig erhöhter Treg-Migration, was mit einer verringerten klinischen Symptomatik und reduzierter Demyelinisierung des Rückenmarks einherging.

Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass ein 3-wöchiges hochintensives Intervalltraining im Rahmen eines Reha-Aufenthalts im Gegensatz zu moderatem Ausdauertraining die MMP-2-Serumkonzentration bei MS-Patienten signifikant reduziert (26).

Passend zu diesen Erkenntnissen unterstreicht eine aktuelle Übersichtsarbeit den Einfluss von regelmäßiger Bewegung auf die Physiologie der BHS und hebt die Relevanz von Bewegung bei neuroinflammatorischen und neurodegenerativen Erkrankungen wie MS hervor (27).

Zudem hat Bewegung einen positiven Effekt auf die Ausschüttung von neurotrophen Faktoren, von denen der „brain-derived neurotrophic factor“ (BDNF) das wohl am besten untersuchte Molekül ist. Diesbezüglich sind vorübergehende und intensitätsabhängige Steigerungen der peripheren BDNF-Konzentration durch akute Ausdauerbelastungen von mindestens 30 Minuten gut belegt, wenngleich es hinsichtlich des Effekts einer mehrwöchigen Trainingsintervention widersprüchliche Ergebnisse gibt (28).

Tryptophan-Kynurenin-Serotonin-Stoffwechsel

Die Zwischen- und Endprodukte der essenziellen Aminosäure Tryptophan erfüllen in vielen Stoffwechselwegen wichtige Funktionen. Obwohl Serotonin und Melatonin die wohl bekannteren Stoffwechselprodukte sind, stellt der Kynureninpfad den vorrangigen Stoffwechselweg (> 90 %) dar. Bei der MS ist der Kynureninpfad sowohl in der Peripherie als auch im ZNS im Vergleich zu Gesunden pathologisch erhöht (29). Ausschlaggebend hierfür scheinen systemische Inflammationszustände zu sein, die für eine verstärkte Aktivität des Schrittmacherenzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) sorgen und damit die Kynureninproduktion fördern (30).

Interessanterweise sind vor allem inflammatorische Zytokine verantwortlich für eine verstärkte Expression der IDO, die ebenso nach akuten körperlichen Belastungen ansteigt. Das Kynurenin selbst wirkt immunmodulatorisch und scheint für die Etablierung der Immunhomöostase wichtig zu sein, da es die Differenzierung noch nicht aktivierter CD4+-T-Zellen zu den antiinflammatorischen Tregs fördert (31).

Daher wird die pathologische Erhöhung der Kynureninkonzentration bei Menschen mit MS auch als körpereigener Rebound-Effekt interpretiert, um dem MS-spezifischen Inflammationszustand entgegenzuwirken (32). Nach unseren Untersuchungen mit Gesunden sowie Menschen mit schubförmiger MS aktivieren einmalige, intensive Ausdauerbelastungen den Kynureninpfad kurzzeitig – und beeinflussen die Kynurenin-Tryptophan-Ratio (33, 34). Demzufolge könnten sich regelmäßig wiederholende Trainingsstimuli bei ausreichend hoher Intensität über kurzzeitige Aktivierungen des Kynureninpfads für eine chronische Erhöhung der antiinflammatorischen Kapazität sorgen.

Neben der Reduktion des Inflammationsgeschehens werden auch Zusammenhänge zwischen der Regulation des Kynureninpfads und krankheitsbedingten MS-Symptomen vermutet (29).

Fazit

• Immer mehr Untersuchungen belegen die effiziente Symptomlinderung durch sporttherapeutische Maßnahmen bei MS-Patienten; hierbei werden auch hochintensive Trainingsprogramme gut vertragen.
• Sportimmunologische Forschung in Human- und Tierstudien trägt zum Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen bei und unterstreicht den unabhängigen Effekt von Bewegungsinterventionen in dieser klinischen Population.
• Die Implementierung von spezifischen Bewegungsprogrammen in klinische sowie alltagsnahe Settings ist von Bedeutung, um MS-Patienten effektive und nebenwirkungsarme Therapieoptionen anzubieten.
• Ob regelmäßige Bewegung nicht nur Symptome lindern kann, sondern auch den Krankheitsfortschritt positiv beeinflusst, ist noch unklar und sollte ein Schwerpunkt zukünftiger Follow-up-Studien sein.
• Darüber hinaus sind mehr randomisierte kontrollierte Studien nötig, um die Bewegungsempfehlungen für Menschen mit MS in verschiedenen Krankheitsstadien zu optimieren.
• Ein ganzheitliches Assessment (körperliche Leistungsfähigkeit, Kognition, subjektives Befinden, Lebensqualität) sowie die Analyse sensibler Biomarker ist notwendig, um mögliche zugrunde liegende krankheitsmodulierende Eigenschaften einer Trainingsintervention zu identifizieren.
• Obwohl nur wenige Kompartimente des ZNS ohne hohes Risiko untersucht werden können (z. B. Lumbalpunktion), können auch bildgebende Verfahren wie die Positronenemissionstomografie (PET) neuroinflammatorische Zustände zuverlässig detektieren und lokalisieren.
• Daher ist translationale Forschung im Kontext der humanen Sport-Neuroimmunologie nötig, um wichtige mechanistische Erkenntnisse zu erzielen. ▄

DOI: 10.3238/PersNeuro.2020.07.08.05

Sebastian Proschinger, M.Sc. Sportwiss.
Abteilung für molekulare und zelluläre Sportmedizin,
Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin,
Deutsche Sporthochschule Köln

Prof. habil. Dr. rer. medic. Dr. Sportwiss. Philipp Zimmer
Abteilung „Leistung und Gesundheit (Sportmedizin)“,
Institut für Sport und Sportwissenschaft, TU Dortmund

Interessenkonflikt: Herr Proschinger erhielt auf Drittmittelkonten Gelder für Forschungsprojekte und klinische Studien von der Marga und Walter Boll-Stiftung. Prof. Zimmer erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2720

Literatur

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