SUPPLEMENT: Perspektiven der Neurologie

Morbus Parkinson: Wege zur Frühdiagnose

Dtsch Arztebl 2020; 117(27-28): [4]; DOI: 10.3238/PersNeuro.2020.07.08.01

Hopfner, Franziska; Höglinger, Günter

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Die genetische, biochemische und bildgebende Subklassifikation von Parkinson-Patienten ergibt eine komplexe Befundkonstellation, die eine präzisere Therapie ermöglichen wird.

Fluoreszierende Entfaltungsmikroskopie des ZNS bei Morbus Parkinson: Die Nervenzellkerne sind blau, das Protein Alpha-Synuklein rot. Foto: Science Photo Library MYA C. SCHIESS, ROGER BICK, UT MEDICAL SCHOOL
Fluoreszierende Entfaltungsmikroskopie des ZNS bei Morbus Parkinson: Die Nervenzellkerne sind blau, das Protein Alpha-Synuklein rot. Foto: Science Photo Library MYA C. SCHIESS, ROGER BICK, UT MEDICAL SCHOOL

Zweihundert Jahre nach der bahnbrechenden Arbeit von James Parkinson über die Erkrankung, die er „shaking palsy” (Schüttellähmung) nannte, ist unser Verständnis der Parkinson-Krankheit deutlich nuancierter geworden. James Parkinson beschrieb sehr ausführlich die motorische Phänomenologie der Erkrankung. Heute wissen wir, dass die klinische Präsentation der Parkinson-Krankheit deutlich über die motorischen Symptome hinausgeht.

Die motorischen Hauptsymptome der Parkinson-Krankheit umfassen Bradykinese, Rigor und Tremor (Tabelle 1).

Der charakteristische Ruhetremor stellt bei der Mehrzahl der Patienten ein pathognomonisches Symptom der Parkinson-Krankheit dar. In der Regel zunächst unilateral, entwickelt sich der Tremor im Lauf der Zeit meist zu einem bilateralen Ruhetremor. Die Bradykinese kann sich zum Beispiel in einer Hypomimie (Gesichtsausdruck mit reduzierter Mimik), einem reduzierten Armschwung, initial unilateral, und einem verlangsamten Gangbild manifestieren. Der Rigor stellt sich im Verlauf der Erkrankung bei allen Patienten mit der Parkinson-Krankheit ein. Letzterer kann unilateral beginnen, betrifft aber im Verlauf auch die kontralaterale Körperhälfte. Später im Krankheitsverlauf zeigen Parkinson-Patienten eine posturale Instabilität (Störungen der Haltungsstabilität), die mit einem erhöhten Sturzrisiko einhergeht.

Klinische Symptome der motorisch manifesten Parkinson-Krankheit
Tabelle 1
Klinische Symptome der motorisch manifesten Parkinson-Krankheit

Die Diagnose der Parkinson-Krankheit wird heute noch – wie vor 200 Jahren – primär klinisch gestellt. Die Movement Disorder Society hat die klinischen Kriterien zur Diagnose der Parkinson-Krankheit 2015 revidiert (1).

Die Diagnosestellung setzt den Nachweis der Bradykinese in Kombination mit mindestens einem weiteren der Kardinalsymptome (Ruhetremor, Rigor) voraus (1).

Zudem wurden klare Ausschlusskriterien definiert, wie zum Beispiel

  • das Vorliegen eines zerebellären Syndroms,
  • eine supranukleären Blickparese,
  • das fehlende therapeutische Ansprechen auf eine hochdosierte dopaminerge Medikation und
  • ein normaler nuklearmedizinischer Befund des präsynaptischen dopaminergen Systems.

In den Diagnosekriterien werden zudem „red flags“ (Warnsignale) definiert, die auf andere degenerative Erkrankungen hinweisen, so beispielsweise

  • das rasche Fortschreiten einer Gangstörung, welche die Benutzung eines Rollstuhls innerhalb von 5 Jahren zur Folge hat,
  • eine frühe bulbäre Dysfunktion wie Dysphonie (Stimmstörung) und Dysarthrie (Störungen des Sprechens) oder
  • eine schwere autonome Dysfunktion in den ersten 5 Jahren der Erkrankung.

Als unterstützende Kriterien für das Vorliegen einer Parkinson-Krankheit gelten neben dem klaren Ansprechen auf eine dopaminerge Therapie der Ruhetremor, eine Hyposmie sowie L-Dopa-assoziierte Dyskinesien.

Prämotorische Symptome

Der motorischen Manifestation der Parkinson-Krankheit kann eine Reihe von nichtmotorischen Symptomen um Jahre oder Jahrzehnte vorausgehen (2, 3). In der prämotorischen Phase der Erkrankung finden sich oft Störungen der Geruchswahrnehmung (Hyposmie), chronische Obstipation, Depression und eine REM-Schlaf-Verhaltensstörung (Tabelle 2) (2, 4, 5, 6, 7).

Klinische Symptome der prämotorischen Parkinson-Krankheit
Tabelle 2
Klinische Symptome der prämotorischen Parkinson-Krankheit

Risikofaktoren

Durch Kenntnis der mit der Parkinson-Krankheit assoziierten Risikofaktoren kann die individuelle Wahrscheinlichkeit abgeschätzt werden, mit der die Erkrankung im Verlauf auftritt (7). Eine Reihe von risikosteigernden beziehungsweise -senkenden Faktoren konnten in großen Populationsstudien aufgezeigt werden (8, 9, 10, 11). Tabelle 3 gibt einen Überblick über die stärksten Assoziationen.

Risikofaktoren und protektive Faktoren der Parkinson-Krankheit
Tabelle 3
Risikofaktoren und protektive Faktoren der Parkinson-Krankheit

MRT, nuklearmedizinische Marker

In der konventionellen morphologischen magnetresonanztomografisch gestützten kranialen Bildgebung sind bei der Parkinson-Krankheit keine spezifischen Veränderungen nachweisbar. Sie wird aber routinemäßig durchgeführt

  • zum Ausschluss sekundärer Parkinson-Syndrome, vor allem dem vaskulären Parkinson-Syndrom und dem Normaldruckhydrozephalus, sowie
  • zur Abgrenzung gegen atypische Parkinson-Syndrome, vor allem der progressiven supranukleären Blickparese und der Multisystematrophie (Tabelle 4).

Die hochaufgelöste suszeptibilitätsgewichtete Bildgebung („high-resolution susceptibility-weighted imaging“, HR-SWI) kann sogenannte Nigrosomen darstellen. Das sind kleine Cluster von dopaminergen Zellen, die sich im hinteren Drittel der Substantia nigra befinden. Bei gesunden Menschen imponiert das Nigrosom 1 in der HR-SWI hyperintens und ist an den Seiten von hypointensen Arealen umgeben. Diese Konfiguration erinnert an einen Schwalbenschwanz. Daher spricht man auch vom Schwalbenschwanzzeichen („swallow tail sign“) als Normalbefund. Bei der Parkinson-Krankheit ist das Nigrosom 1 mit der HR-SWI-Bildgebung nicht mehr erkennbar: Das Schwalbenschwanzzeichen fehlt (12, 13).

Ergänzende nuklearmedizinische Untersuchungen können angewandt werden bei Patienten, die nicht die oben genannte pathognomonische motorische Symptomkonstellation oder nur ein schwaches Ansprechen auf die dopaminerge Therapie oder Zeichen für ein atypisches Parkinson-Syndrom zeigen (Tabelle 2).

Bei der Parkinson-Krankheit, der Multisystematrophie und der progressiven supranukleären Blickparese tritt eine Degeneration der nigrostriatalen dopaminergen Neurone auf. Andere Erkrankungen, zum Beispiel Tremorerkrankungen, können im Frühstadium klinische Ähnlichkeiten mit diesen Parkinson-Syndromen aufweisen, führen aber nicht zu einer Degeneration dopaminerger Neurone. Mit einer speziellen Dopamintransporter-Szintigrafie (FP-CIT-SPECT) kann die Dichte der Dopamintransporter als Maß für die präsynaptische nigrostriatale Projektion semiquantitativ dargestellt werden. Dies hilft bei der Abgrenzung eines Parkinson-Syndroms von Tremor-Syndromen.

Die Untersuchung postsynaptischer Dopamin-D2-Rezeptoren mit der 123I-IBZM-SPECT kann zur Abgrenzung der Parkinson-Krankheit von atypischen Parkinson-Syndromen (Multisystematrophie und progressive supranukleäre Blickparese) beitragen. Bei der Parkinson-Krankheit zeigt sich im 123I-IBZM-SPECT kein pathologischer Befund, wohingegen das Signal bei der Multisystematrophie oder der progressiven supranukleären Blickparese als Ausdruck postsynaptischer Degeneration pathologisch reduziert ist.

Mittels MIBG-Szintigrafie lässt sich eine reduzierte kardiale noradrenerge Innervation bei der Parkinson-Krankheit nachweisen. Im Unterschied dazu ist bei der Multisystematrophie die szintigrafische Darstellung des Herzens regulär.

Die Untersuchung des zerebralen Glukosemetabolismus mittels FDG-PET ermöglicht mit hoher Sensitivität und Spezifität die Differenzierung der Parkinson-Syndrome. Die Parkinson-Krankheit sowie die atypischen Parkinson-Syndrome zeigen spezifische Muster mit Hypo- beziehungsweise Hypermetabolismus im Hirn (Tabelle 4) (14).

Bildgebende Befunde der Parkinson-Syndrome
Tabelle 4
Bildgebende Befunde der Parkinson-Syndrome

FDG-PET und MIBG-SPECT weisen zur Abgrenzung der Parkinson-Krankheit von atypischen Parkinson-Syndromen eine höhere Sensitivität und Spezifität auf als das IBZM-SPECT.

Genetische Diagnostik

Die Parkinson-Krankheit tritt meist sporadisch, das heißt nicht einem Mendel’schen Erbgang folgend, auf. Monogenetisch bedingte Formen der Parkinson-Krankheit betreffen circa 5–10 % der Parkinson-Patienten. Dabei kann zwischen autosomal-dominanten und autosomal-rezessiven Erbgängen unterschieden werden. Bei einem autosomal-rezessiven Erbgang müssen beide Genkopien fehlerhaft vorliegen (homozygot). Bei einem autosomal-dominanten Erbgang führt eine heterozygote Mutation auf einem Allel zur Erkrankung.

Nach heutigem Stand sind bei der klassischen Parkinson-Krankheit 3 autosomal-rezessive Gene (PRKN, PINK1, DJ-1) und 3 autosomal-dominante Gene (SNCA, LRRK2, VPS35) bekannt (Tabelle 5).

Genetische Befunde bei der Parkinson-Krankheit
Tabelle 5
Genetische Befunde bei der Parkinson-Krankheit

Heterozygote Mutationen im GBA-Gen erhöhen das Erkrankungsrisiko um den Faktor 6, aber nicht jeder Mutationsträger erkrankt.

Darüber hinaus sind inzwischen 27 Gene bei erblichen Formen der Parkinson-Krankheit beschrieben, die mangels Validierung jedoch noch nicht allgemein anerkannt sind.

Der Nachweis einer der oben genannten Mutationen beweist das Vorliegen einer erblichen Form der Parkinson-Krankheit. Der spezifische genetische Befund hat diagnostische, prognostische und in Zukunft vermutlich auch therapeutische Implikationen.

Eine genetische Testung eines Parkinson-Patienten wird empfohlen, wenn die Erkrankung vor dem 40. Lebensjahr auftritt oder mehr als 2 Verwandte in direkter Linie ebenfalls an Parkinson erkrankt sind oder waren.

Nachweis von Alpha-Synuklein

Der immunhistochemische Nachweis von aggregiertem Alpha-Synuklein in sogenannten Lewy-Körperchen im Gehirn ist nach wie vor der Goldstandard für die objektive Diagnose einer Parkinson-Krankheit. Jüngere Arbeiten haben gezeigt, dass der Nachweis von phosphoryliertem Alpha-Synuklein bei Parkinson-Patienten auch aus anderen Geweben gelingen kann, darunter Kolonschleimhaut, Speicheldrüse und Haut (Tabelle 6) (15).

Nachweis von Alpha-Synuklein bei der Parkinson-Krankheit
Tabelle 6
Nachweis von Alpha-Synuklein bei der Parkinson-Krankheit

Der Nachweis der pathognomonischen Proteinablagerung gelingt mitunter auch bei Patienten, die nicht an einer motorisch manifesten Parkinson-Krankheit leiden, sondern von einer prämotorischen REM-Schlaf-Verhaltensstörung betroffen sind (16).

Aggregationsneigung

Mit der RT-QuIC-(„real-time quaking-induced conversion“-)Methode werden Alpha-Synuklein-Aggregate aus Körperflüssigkeiten (z. B. dem Liquor) von Parkinson-Patienten nachgewiesen, indem diese rekombinante Alpha-Synuklein-Monomere im Rahmen einer Kettenreaktion zur Aggregation anregen. Aktuelle Arbeiten legen nahe, dass diese Methode die Unterscheidung der Parkinson-Krankheit von anderen neurodegenerativen Erkrankungen (Morbus Alzheimer, Multisystematrophie) und Gesunden mit einer sehr hohen Sensitivität und Spezifität ermöglicht (17, 18, 19).

Die RT-QuIC-Methode steht vermutlich kurz vor der klinischen Anwendung (Tabelle 6) (19, 20, 21).

Exosomales Alpha-Synuklein

Exosomen sind kleine Vesikel (30–120 nm), die von einer Vielzahl von Zellen abgesondert werden (22). Eine wichtige Rolle der Exosomen besteht im Transport von Zellbestandteilen und in der interzellulären Kommunikation unter anderem von neuronalen Zellen (23, 24). Exosomen enthalten unter anderem Proteine aus dem Zytoplasma.

Es konnte gezeigt werden, dass Alpha-Synuklein-Protein neuronaler Herkunft über die Blut-Hirn-Schranke hinaus transportiert wird und im humanen Serum nachweisbar ist.

Experimentell gelingt es, quantitative Unterschiede des Alpha-Synuklein-Proteins in Seren von Patienten mit Parkinson-Krankheit, gesunden Kontrollen und anderen neurodegenerativen Erkrankungen nachzuweisen (Tabelle 6) (25, 26). Die Untersuchung exosomaler Proteine ist derzeit jedoch noch experimentell und nicht in der klinischen Routinediagnostik angekommen.

Fazit

  • Obgleich für die Parkinson-Krankheit noch keine kausalen Therapien zur Verfügung stehen, ist eine frühe und möglichst objektive Diagnosestellung aus mehreren Gründen sinnvoll.
  • Patienten und Angehörige haben den berechtigten Anspruch auf Klarheit über Diagnose, symptomatische Behandlungsmöglichkeiten und Prognose.
  • In naher Zukunft ist zu erwarten, dass die genetische, biochemische und bildgebende Subklassifikation von Parkinson-Patienten eine präzisere und wirksamere Therapie zulassen wird.
  • Die möglichen klinischen und apparativen Befundkonstellationen können komplex sein und weitreichende therapeutische Implikationen haben.
  • Daher empfehlen wir, jeden Patienten mit neu diagnostiziertem Parkinson-Syndrom mindestens einmal von einem erfahrenen Bewegungsstörungsspezialisten zu Beginn der Erkrankung beurteilen zu lassen.

DOI: 10.3238/PersNeuro.2020.07.08.01

Priv.-Doz. Dr. med. Franziska Hopfner,
Prof. Dr. med. Günter Höglinger
Klinik für Neurologie mit Klinischer Neurophysiologie,
Medizinische Hochschule Hannover

Interessenkonflikt: PD Dr. Hopfner erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt. Prof. Höglinger hält das Patent EP3525788A1, A61K31/4375; er erhielt Vortragshonorare von den Firmen Abbvie, Biogen, Roche, Teva, UCB und Zambon, Beraterhonorare von Abbvie, Alzprotect, Asceneuron, Biogen, Biohaven, Lundbeck, Novartis, Roche, Sanofi und UCB sowie Forschungsgelder von Roche und Prothena.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2720

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Risikofaktoren und protektive Faktoren der Parkinson-Krankheit
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Bildgebende Befunde der Parkinson-Syndrome
Tabelle 4
Bildgebende Befunde der Parkinson-Syndrome
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