ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 2/2020Mammakarzinom: Von Deeskalation bis Eskalation

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Mammakarzinom: Von Deeskalation bis Eskalation

Dtsch Arztebl 2020; 117(26): [12]; DOI: 10.3238/PersOnko.2020.07.20.05

Klein, Friederike

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Gensignaturen ermöglichen beim Mammakarzinom in bestimmten Fällen den Verzicht auf die Chemotherapie. Bei metastasierter oder tripelnegativer Erkrankung sind dagegen neue und zusätzliche Therapieoptionen gefragt.

Bild eines Brustkrebstumors und seiner Mikroumgebung aus lebendem Mausmodell unter Verwendung von Multiphotonenmikroskopie und endogener Fluoreszenz. Die Tumorzellen zeigen sich in Cyan, die Makrophagen in Rot und die Kollagenfasern in Grün. Foto: National Cancer Institute\Carbone Cancer Center at the Univ. of Wisconsin
Bild eines Brustkrebstumors und seiner Mikroumgebung aus lebendem Mausmodell unter Verwendung von Multiphotonenmikroskopie und endogener Fluoreszenz. Die Tumorzellen zeigen sich in Cyan, die Makrophagen in Rot und die Kollagenfasern in Grün. Foto: National Cancer Institute\Carbone Cancer Center at the Univ. of Wisconsin

Auch nach längerer Beobachtungszeit belegt die MINDACT-Studie, dass es bei einigen Patientinnen mit Brustkrebs sicher möglich ist, nach dem MammaPrint-Testergebnis auf die Chemotherapie zu verzichten (1). MINDACT ist eine prospektive, randomisierte Phase-III-Studie mit 6 693 Patienten aller Karzinomtypen. Die primäre Fragestellung war, ob eine Therapiedeeskalation bei Patientinnen mit hohem klinischen, aber niedrigem Risiko nach der 70-Gen-Signatur im MammaPrint-Test möglich ist.

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Randomisiert erhielt die eine Hälfte der Frauen eine Chemotherapie, die andere Hälfte nicht. Primärer Endpunkt in dieser Kernpopulation war das Überleben ohne Fernmetastasen (distant metastasis free survival, DMFS) nach 5 Jahren ohne Chemotherapie. Als Nullhypothese definierte die Studiengruppe ein 5-Jahres-DMFS von 92 %. Das Konfidenzintervall (KI) des Ergebnisses sollte auch mit seiner unteren Grenze über diesem Wert liegen.

Bereits in der Primäranalyse wurde diese Bedingung erfüllt (2). Die Ergebnisse nach im Median 8,7 Jahren seit Studieneinschluss der Patientinnen bestätigen dies jetzt (1). Die auf 5 Jahre bezogene DMFS-Rate betrug aktuell 95,1 % (95-%-KI 93,1–96,6 %). 90,2 % der Betroffenen lebten ohne Chemotherapie nach 5 Jahren noch krankheitsfrei, mit Chemotherapie 93,1 % (+ 2,9 %). Nach 8 Jahren lag der Unterschied bei 3,5 % (82,9 % mit und 86,4 % ohne Chemotherapie). Die Gesamtüberlebensrate betrug nach 5 Jahren 97,3 % ohne Chemotherapie und 98,4 % mit Chemotherapie, nach 8 Jahren 94,3 % bzw. 95,7 %.

Wie Dr. Fatima Cardoso, Vorsitzende der Europäischen Organisation für die Erforschung und Behandlung von Krebs (EORTC), betonte, waren die Ergebnisse für nodal negative Patienten und Patienten mit bis zu 3 befallenen Lymphknoten bei Diagnose vergleichbar mit der Gesamtkohorte. In der Subgruppe von Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Mamakarzinom mit hohem klinischem und niedrigem genetischen Risiko waren die Ergebnisse allerdings je nach Alter unterschiedlich.

Bei den über 50-Jährigen fand sich kein Unterschied im DMFS zwischen Patienten, die keine Chemotherapie erhalten hatten (90,2 %) und denen mit Chemotherapie (90,2 %). Anders bei den jüngeren Patientinnen: Hier betrug die DMFS-Rate nach 8 Jahren 88,6 % ohne und 93,36 % mit Chemotherapie – ein klinisch relevanter Unterschied, so Cardoso. Mit diesen Frauen sollte sorgfältig das Für und Wider der Chemotherapie hinsichtlich Fernmetastasen, Progress und Überleben einerseits und Nebenwirkungen der Chemotherapie andererseits diskutiert werden. Eine Alternative zur Chemotherapie könnte ihrer Ansicht nach sein, die endokrine Therapie durch eine ovarielle Suppression zu ergänzen.

Metastasiertes Mammakarzinom: Primärtumor kann bleiben

Die Entfernung des intakten Primärtumors nach der Chemotherapie verbessert die Prognose von Frauen mit einem neu diagnostizierten metastasierten Brustkrebs nicht. Das zeigen die Ergebnisse der Phase-III-Studie E2108 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Wie Seema Ahsan Khan von der Northwestern University in Chicago erläuterte, erhielten die Patientinnen mit Stadium-IV-Mammakarzinom zunächst entsprechend der Patientencharakteristika und Tumormerkmale eine bestmögliche Systemtherapie. Trat innerhalb von 4 bis 8 Monaten danach kein Progress auf, wurden die Patientinnen randomisiert entweder einer Resektion des intakten Primärtumors unterzogen (n = 125) oder nicht (n = 131).

Über 3 Jahre hatten 68,4 % der Patientinnen, bei denen der Primärtumor entfernt worden war, und 67,9% ohne diesen Eingriff überlebt, sodass sich kein Unterschied im primären Endpunkt ergab. Die Hazard Ratio betrug 0,9 mit einem 95-%-KI von 0,80 bis 1,49 (p = 0,63). Auch das progressionsfreie Überleben (PFS) war vergleichbar.

Metastasiertes TNBC: PD1-Hemmer kann Progressrisiko senken

Eine Erstlinientherapie mit Pembrolizumab zusätzlich zur Chemotherapie senkt das Risiko für Progress oder Tod beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten tripelnegativen Mammakarzinom (TNBC) mit PD-L1-Expression um 35 % im Vergleich zur Chemotherapie alleine. Das zeigen die Ergebnisse der placebokontrollierten Studie KEYNOTE-355 (4). Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 2 : 1 in Gruppen mit einer Behandlung mit Pembrolizumab und Chemotherapie (n = 566) oder mit Placebo und Chemotherapie (n = 281). Die Chemotherapie erfolgte nach Wahl der Prüfärzte mit nabPaclitaxel, Paclitaxel oder Gemcitabin/Carboplatin.

Wie Prof. Javier Cortes vom IOB Institut für Onkologie der Klinik Vall dʼHebron in Barcelona berichtete, betrug das mediane PFS mit Pembrolizumab 7,5 Monate, mit Placebo 5,6 Monate. Die Hazard Ratio (HR) lag bei 0,82, das 95-%-KI bei 0,69– 0,97. Allerdings erreichte der Unterschied zwischen den Studienarmen damit nicht die vorab festgelegte notwendige Größenordnung. Das wurde nur bei Patientinnen mit hoher PD-L1-Expression (CPS ≥ 10) erreicht. Das mediane PFS lag bei hier in der Pembrolizumab-Gruppe bei 9,7 Monaten und in der Placebo-Gruppe bei 5,6 Monaten (HR 0,65; 95-%-KI 0,49–0,86; p = 0,0012).

Die Häufigkeit schwerer unerwünschter Ereignisse vom Grad 3 und mehr waren mit Pembrolizumab kaum höher als in der Vergleichsgruppe (68,1 % vs. 66,9 %). Zwei Patientinnen verstarben, beide in der Pembrolizumab-Chemotherapie-Gruppe. 5,5 % der Patienten in diesem Kombinationsarm entwickelten immunassoziierte Nebenwirkungen eines Schweregrads 3 oder 4 oder Infusionsreaktionen, die in der Vergleichsgruppe in keinem Fall registriert wurden.

Zuverlässige Daten zum Gesamtüberleben liegen aufgrund der Kürze der Beobachtung bislang noch nicht vor. Cortes betont aber schon jetzt den klinisch relevanten Vorteil der Pembrolizumab-Chemotherapie-Kombination für Frauen mit einem inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten TNBC, wenn der Tumor den Biomarker PD-L1 stark exprimiert.

Trastuzumab-Emtansin kann adjuvanten Standard nicht ersetzen

In der adjuvanten Therapie des frühen HER2-positiven Mammakarzinoms führt Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) statt einem Taxan plus Trastuzumab nicht zu einer höheren Wirksamkeit oder weniger Nebenwirkungen, wie die Primäranalyse der KAITLIN-Studie zeigt.

Wie Prof. Nadia Harbeck vom Brustzentrum der Universität München (LMU) berichtete, nahmen an der randomisierten, offenen Studie 1 846 Patientinnen mit einem HER2-positiven frühen Mammakarzinom teil, das bereits reseziert worden war. Innerhalb von 9 Wochen nach Operation begannen zunächst alle Patientinnen eine antrazyklinhaltige Chemotherapie über 3–4 Zyklen. Anschließend erhielten die Patientinnen in der experimentellen Gruppe 18 3-wöchige Zyklen mit T-DM1 in einer Dosis von 3,6 mg/kg kombiniert mit Pertuzumab.

Im Vergleichsarm der Studie bestand die Therapie aus 3–4 Zyklen eines Taxans sowie Pertuzumab in derselben Dosierung wie in der experimentellen Gruppe. Wenn indiziert, war eine Bestrahlung oder endokrine Therapie nach mindestens 4 Zyklen der HER2-gerichteten Therapie möglich.

Die Studie hatte 2 primäre Endpunkte: zum einen das Überleben ohne invasive Krankheit (Invasive Disease Free Survival, IDFS) bei Patientinnen mit befallenen Lymphknoten, zum anderen das IDFS in der gesamten Population (Intention-to-Treat- [ITT-]Population). Diese koprimären Endpunkte wurden nach medianen 57 Monaten nicht erreicht. Bei den 1 658 nodal positiven Patientinnen war das IDFS-Risiko in beiden Studienarmen vergleichbar hoch (HR 0,97; 95-%-KI 0,71–1,32). Die auf 3 Jahre bezogene IDFS-Rate lag bei Standardtherapie bei 94,1 % und mit T-DM1 bei 92,8 %. Subgruppenanalysen ergaben keinen Hinweis auf eine Patientenpopulation, die möglicherweise doch von dem Ersatz von Taxan-Trastuzumab durch T-DM1 profitieren könnte.

Die Nebenwirkungen waren mit T-DM1 und Pertuzumab nicht geringer als unter Standardbehandlung. Im experimentellen Studienarm brachen mit 16 % auch deutlich mehr Patientinnen die Therapie mit T-DM1 ab als in der Standardgruppe die Trastuzumab-Behandlung vorzeitig beendeten (4,0 %).

Die Chemotherapie mit dualer HER2-gerichteter Therapie bleibt nach diesen Ergebnissen weiter Standard beim frühen HER2-positiven Mammakarzinom mit hohem Risiko.

Tucatinib verbessert Prognose auch bei Hirnmetastasen

Die zielgerichtete Therapie mit Tucatinib zusätzlich zu Trastuzumab und Capecitabin verlängert deutlich das Überleben von Frauen mit einem metastasierten HER2-positiven Brustkrebs, die nach vielen Behandlungen unter Hirnmetastasen leiden. Das belegt eine Subgruppenanalyse der HER2CLIMB-Studie, berichtete Nancy U. Lin vom Dana-Faber Cancer Institute in Boston (6, 7). In der Studie erhielten Patienten mit einem metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom, die bereits mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 behandelt worden waren, im Verhältnis 2 : 1 randomisiert Tucatinib (300 mg oral 2-mal täglich) oder Placebo zusätzlich zu Trastuzumab und Capecitabin.

Die erste Interimsauswertung hatte bereits auf einen signifikanten Überlebensvorteil für die Kombination mit Tucatinib für Patientinnen mit Hirnmetastasen hingewiesen (8). Eine explorative Analyse untersuchte jetzt die Wirksamkeit und Sicherheit der Tucatinib-Kombination speziell bei diesen Frauen.

291 der 612 an der Studienteilnehmerinnen wiesen bei der Basisuntersuchung bereits Hirnmetastasen auf, 198 (48 %) in der Tucatinib- und 93 (46 %) in der Placebogruppe. Bei den mit Tucatinib behandelten Patientinnen war das Risiko für einen ZNS-Progress um 68 % reduziert (HR 0,32; 95-%-KI 0,22– 0,48; p < 0,00001). Im Median überlebten Patienten mit Tucatinib 9,9 Monate ohne ZNS-Progress, mit der Kontrolltherapie nur 4,2 Monate. Nach einem Jahr waren noch 40,2 % der Patienten bei Tucatinib-Kombinationstherapie ohne einen ZNS-Progress, im Kontrollarm keiner. Sowohl Patientinnen mit aktiven als auch stabilen Hirnmetastasen profitierten signifikant von Tucatinib.

Konkrete Therapiehinweise trotz kleiner Fallzahl

Auch das Sterberisiko war in der Tucatinibgruppe signifikant gegenüber der Placebogruppe reduziert: Die HR lag bei 0,58, das 95-%-KI bei 0,40–0,85 (p = 0,005). Im Median überlebten die schwer kranken, mehrfach vorbehandelten Patientinnen mit Hirnmetastasen mit der Tucatinib-Kombination 18,1 Monate, mit Placebo-Trastuzumab-Capecitabin 12,0 Monate. Nach einem Jahr waren es 70,1 % respektive nur 46,7 % in der Placebogruppe.

Trat in der Studie ein intrakranieller Progress auf und wurde die Studienmedikation nach Lokalbehandlung fortgesetzt, war auch das Risiko für den zweiten Progress mit Tucatinib deutlich reduziert (HR 0,33, 95-%-KI 0,11–1,02; p = 0,02). Die mediane Zeit vom ersten bis zum zweiten Progress betrug mit Tucatinib 7,6 Monate und mit Placebo 3,1 Monate.

Lin erklärte, dass dieses Ergebnis bei aller Vorsicht wegen der kleinen Fallzahl darauf hinweise, dass Patientinnen nach einem isolierten intrakraniellen Progress und der entsprechenden Lokaltherapie von der Fortsetzung der Tucatinib-Therapie profitieren könnten. Sie ist überzeugt, dass Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin ein neuer Standard zur Therapie von Patienten mit einem metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom werden kann – egal ob die Patientinnen Hirnmetastasen aufweisen oder nicht.

DOI: 10.3238/PersOnko.2020.07.20.05

Friederike Klein

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2920

1.
Cardoso F, van ’t Veer L, Poncet C, et al.: MINDACT: Long-term results of the large prospective trial testing the 70-gene signature MammaPrint as guidance for adjuvant chemotherapy in breast cancer patients. J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 506). DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.506 CrossRef
2.
Cardoso F, van ’t Veer L, Bogerts J, et al.: 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 2016; 375: 717–29. DOI: 10.1056/NEJMoa1602253 CrossRef MEDLINE
3.
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Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al.: KEYNOTE-355: Randomized, double-blind, phase III study of pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2000; 38: (suppl; abstr 1000). DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.1000 CrossRef
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Harbeck N, Im SA, Barrios CH, et al.: Primary analysis of KAITLIN: A phase III study of trastuzumab emtansine (T-DM1) + pertuzumab versus trastuzumab + pertuzumab + taxane, after anthracyclines as adjuvant therapy for high-risk HER2-positive early breast cancer (EBC). J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 500). DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.500 CrossRef
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