ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 2/2020Gastrointestinale Tumoren: Überlebensraten optimieren

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Gastrointestinale Tumoren: Überlebensraten optimieren

Dtsch Arztebl 2020; 117(26): [22]; DOI: 10.3238/PersOnko.2020.07.20.09

Gulden, Josef

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BRAF-Inhibitor beim BRAF-mutierten kolorektalen Karzinom/neoadjuvante Behandlung mit mFOLFIRINOX ist neue Option für die Initialtherapie von Rektumkarzinomen der Stadien T3–4.

Neben Mutationen der RAS-Gene findet sich als weiterer Biomarker beim Kolorektalkarzinom (CRC) bei 10–15% aller Patienten die V600E-Mutation des BRAF-Gens, die die Prognose deutlich verschlechtert (1). Weil BRAF-Inhibitoren alleine hier nicht wirksam sind, wurden in der Phase-III-Studie BEACON CRC 665 Patienten mit vorbehandeltem, BRAF V600E-mutiertem CRC in 3 Arme randomisiert (2): Im Kontrollarm erhielten sie FOLFIRI oder Irinotecan mit Cetuximab, im 2. Arm wurde Cetuximab mit dem BRAF-Inhibitor Encorafenib und im 3. Arm noch mit dem MEK-Inhibitor Binimetinib kombiniert. Primäre Endpunkte waren Unterschiede in Gesamtüberleben (OS) und Gesamtansprechrate (ORR) zwischen 3er-Kombination und konventioneller Chemoimmuntherapie.

Laut Scott Kopetz, Houston, war nach median 12,8 Monaten Encorafenib/Binimetinib/Cetuximab der Kontrolltherapie beim OS signifikant überlegen (median 9,3 vs. 5,9 Monate; Hazard Ratio 0,60; 95-%-KI 0,47–0,75). Nahezu identisch war das Ergebnis für den Vergleich von Encorafenib/Cetuximab mit dem Kontrollarm (9,3 vs 5,9 Monate; HR 0,61; 95-%-KI 0,48–0,77). Alle Untergruppen profitierten gleichermaßen von den experimentellen Therapien.

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Auch beim progressionsfreien Überleben (PFS) waren die experimentellen Gruppen deutlich überlegen, ebenso bei der ORR mit 27 % bzw. 20 % versus nur 2 % im Kontrollarm. Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 lagen im niedrigen einstelligen Prozentbereich, mit 2 Ausnahmen: Unter der 3er-Kombination erlitten 11 % der Patienten eine Diarrhö und 23 % eine Anämie vom Grad 3 oder höher.

Die 2er-Kombination aus Encorafenib und Cetuximab bietet sich also zur Therapie vorbehandelter Patienten mit CRC und BRAF V600E-Mutation an. In den USA wurde sie vor Kurzem bereits für diese Indikation zugelassen (3).

Totale neoadjuvante Therapie beim Rektumkarzinom von Vorteil

Beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom ist eine neoadjuvante Chemoradiotherapie mit nachfolgender totaler mesorektaler Exzision und möglichst einer weiteren, adjuvanten Chemotherapie Standard. Um die Prognose weiter zu verbessern, wurde das in der französischen Phase-III-Studie PRODIGE 23 mit einer totalen neoadjuvanten Therapie verglichen, bei der vor der Chemoradio- noch eine hochwirksame Chemotherapie gegeben wird (4), nämlich das FOLFIRINOX-Regime (5-Fluorouracil, Irinotecan und Oxaliplatin), das beim metastasierten CRC Ansprechraten von bis zu 86 % erzielt (5).

Insgesamt 461 Patienten mit Tumoren im Stadiums cT3–4, ohne Fernmetastasen und höchstens 15 cm Abstand vom Analrand erhielten eine klassische Chemoradiotherapie mit 50,4 Gy und 5 Wochen Capecitabin, wurden 7 Wochen danach operiert und bekamen anschließend 12 Zyklen modifiziertes FOLFOX6 oder Capecitabin. Im experimentellen Arm wurde diese adjuvante Therapie auf 6 Zyklen verkürzt und dafür vor der neoadjuvanten Chemoradiotherapie 6 Zyklen modifiziertes FOLFIRINOX gegeben.

Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekundäre Endpunkte vor allem die Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR), das metastasenfreie Überleben (DMFS) und das Gesamtüberleben (OS). Insgesamt erfüllte die totale neoadjuvante Therapie die in sie gesetzten Erwartungen mit einer DFS-Rate nach 3 Jahren von 75,7 % im Vergleich zu 68,5 % im Kontrollarm (Hazard Ratio 0,69; p = 0,034). Einer multivariaten Subgruppenanalyse zufolge profitierten vor allem Patienten mit einem TNM-Stadium von IV.

Eine pCR erzielten im experimentellen Arm signifikant mehr Patienten, sowohl beim Primärtumor (28,3 % vs. 12,6 %; p < 0,001) als auch bei den Lymphknoten (82,6 % vs. 67,4 %; p < 0,001). Auch beim DMFS war die totale Therapie mit 78,8 % versus 71,7 % nach 3 Jahren überlegen (HR 0,64; p = 0,017). Die Lebensqualität verbesserte sich in beiden Armen signifikant (p < 0,001), mit einem Trend zugunsten der totalen neoadjuvanten Therapie (p = 0,076).

Eine zusätzliche neoadjuvante Behandlung mit mFOLFIRINOX ist damit ein sicheres Regime mit handhabbaren Toxizitäten, das sich beim Rektumkarzinom im Stadium II/III gut durchführen lässt, und deshalb als neue Option für die Initialtherapie von Rektumkarzinomen der Stadien T3–4 anzusehen, so Conroy.

DOI:10.3238/PersOnko.2020.07.20.09

Josef Gulden

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2920

1.
Loupakis F, Ruzzo A, Cremolini C, et al.: KRAS Codon 61, 146 and BRAF Mutations Predict Resistance to Cetuximab Plus Irinotecan in KRAS Codon 12 and 13 Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer. Br J Cancer 2009; 101: 715 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, et al.: Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib for BRAF V600E metastatic colorectal cancer: Updated survival results from a randomized, three-arm, phase III study versus choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab (BEACON CRC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4001); DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4001 CrossRef
3.
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-encorafenib-combination-cetuximab-metastatic-colorectal-cancer-braf-v600e-mutation.
4.
Conroy T, Lamfichekh N, Etienne PL, et al.: Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: Final results of PRODIGE 23 phase III trial, a UNICANCER GI trial. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4007); DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4007 CrossRef
5.
Bachet JB, et al.: FOLFIRINOX as induction treatment in rectal cancer patients with synchronous metastases: Results of the FFCD 1102 phase II trial. Eur J Cancer 2018; 104: 108–16 CrossRef MEDLINE
1.Loupakis F, Ruzzo A, Cremolini C, et al.: KRAS Codon 61, 146 and BRAF Mutations Predict Resistance to Cetuximab Plus Irinotecan in KRAS Codon 12 and 13 Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer. Br J Cancer 2009; 101: 715 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, et al.: Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib for BRAF V600E metastatic colorectal cancer: Updated survival results from a randomized, three-arm, phase III study versus choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab (BEACON CRC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4001); DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4001 CrossRef
3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-encorafenib-combination-cetuximab-metastatic-colorectal-cancer-braf-v600e-mutation.
4.Conroy T, Lamfichekh N, Etienne PL, et al.: Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: Final results of PRODIGE 23 phase III trial, a UNICANCER GI trial. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4007); DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4007 CrossRef
5.Bachet JB, et al.: FOLFIRINOX as induction treatment in rectal cancer patients with synchronous metastases: Results of the FFCD 1102 phase II trial. Eur J Cancer 2018; 104: 108–16 CrossRef MEDLINE

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