SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Lungentumoren: Beinah spektakuläre Erfolge

Dtsch Arztebl 2020; 117(26): [5]; DOI: 10.3238/PersOnko.2020.07.20.02

Gulden, Josef; Klein, Friederike

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Checkpoint-Inhibition und zielgerichtete Therapien sind weiter auf dem Vormarsch. Sie werden neben dem nichtkleinzelligen auch beim kleinzelligen Lungenkarzinom eingesetzt.

Foto: SciePro stock.adobe.com
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Lungentumoren gehören zu den Malignomen, bei denen nach Jahrzehnten frustraner Bemühungen in den letzten Jahren geradezu spektakuläre therapeutische Erfolge erzielt werden konnten. Die Entwicklung setzt sich fort und hat mittlerweile neben dem nichtkleinzelligen auch das kleinzellige Lungenkarzinom erfasst.

In der Therapie des Nichtkleinzellers (NSCLC) ohne nachweisbare Treibermutationen spielen inzwischen Immuncheckpoint-Inhibitoren eine entscheidende Rolle: Pembrolizumab (in Kombination mit Chemotherapie) und Atezolizumab (in Kombination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin) sind bereits für die Erstlinientherapie zugelassen, die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab noch nicht. Sie zeigte sich aber in der CheckMate-227-Studie der Chemotherapie überlegen – unabhängig von Tumorhistologie (plattenepithelial versus nichtplattenepithelial) und PD-L1-Expression (1).

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Derweil wird in der Phase-III-Studie CheckMate-9LA schon die Hypothese überprüft, ob die Zugabe von zwei Zyklen einer begrenzten Chemotherapie zur raschen Reduktion der Tumorlast die Ergebnisse der kombinierten Checkpointblockade mit Nivolumab und Ipilimumab noch verbessern könnte (2). Im Kontrollarm der randomisierten Phase-III-Studie erhielten die Patienten 4 Zyklen der gleichen Chemotherapie: bei Plattenepithelkarzinomen Paclitaxel und Carboplatin, bei Nichtplattenepithelkarzinomen Pemetrexed und ein Platinsalz.

Eine geplante Interimsanalyse für die 719 Patienten nach mindestens 8,1 Monaten Follow-up zeigte laut Porf. Martin Reck, Großhansdorf, eine Verlängerung des Gesamtüberlebens durch Immun- und Chemotherapie von median 10,7 auf 14,1 Monate (Hazard Ratio 0,69; p = 0,0006). Bei progressionsfreiem Überleben und Gesamtansprechen war die Kombination ebenfalls signifikant überlegen. In einer aktualisierten Analyse nach mindestens 12,7-monatigem Follow-up konnte der Überlebensvorteil noch ausgebaut werden auf median 15,6 vs. 10,9 Monate (HR 0,66; 95%-KI 0,55–0,80). Nach einem Jahr waren noch 63 % der Patienten im experimentellen gegenüber 47 % im Kontrollarm am Leben.

Diese Überlebensverlängerung war in nahezu allen untersuchten Subgruppen zu sehen; die nicht sehr zahlreichen Patienten mit Hirnmetastasen schienen besonders von der Kombination zu profitieren (HR 0,38). Bei den Nebenwirkungen – größtenteils vom Grad 1 oder 2 – gab es keine neuen Signale.

Insbesondere die frühe Trennung der Überlebenskurven, so Reck, bestätige die Hypothese, dass die rasche Reduktion der Tumorlast durch die zusätzliche Chemotherapie den Nutzen der immunonkologischen Behandlung optimieren könnte.

NSCLC mit MET-Mutationen

Die Identifizierung von Treibermutationen hat beim NSCLC bereits zu der Entwicklung von Inhibitoren des EGF-Rezeptors, der BRAF-Kinase sowie von ALK und ROS1 geführt. Bald könnten auch MET-Inhibitoren reif für die Praxis sein. MET ist der Rezeptor für den Hepatozyten-Wachstumsfaktor und vor allem aktivierende Mutationen in Exon 14 sowie Amplifikationen des MET-Gens spielen bei einer Reihe solider Tumoren eine Rolle für das Tumorwachstum. MET-Mutationen sind auch bei Tumoren mit aktivierenden EGFR-Mutationen die Ursache für Resistenzen gegen eine Behandlung mit EGFR-Inhibitoren. Bei 1–6 % aller Patienten mit NSCLC treten MET-Amplifikationen auf, wobei sich bei etwa 2 % 10 und mehr Kopien des Gens finden (3).

Ein vielversprechender Inhibitor der MET-Tyros-inkinase ist Capmatinib. In der Phase-II-Studie GEOMETRY mono-1 erhielten mehrere Kohorten von NSCLC-Patienten mit MET-Mutationen den Inhibitor in einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich. Einige Kohorten mit weniger als 10 Kopien des MET-Gens wurden bereits wegen Unwirksamkeit geschlossen, aber Prof. Jürgen Wolf, Köln, präsentierte nun Ergebnisse für 2 Kohorten mit insgesamt 84 Patienten mit mehr als 10 Kopien des MET-Gens und ohne Exon-14-Mutation – davon waren 69 mit 1 oder 2 systemischen Therapien vorbehandelt und 15 therapie-naiv (4).

Die Ansprechrate lag für die vorbehandelten Patienten bei 29 %, für die therapie-naiven bei 40 %. Die Krankheitskontrollraten betrugen 71 % bzw. 66,7%, die Dauer des Ansprechens median 8,31 bzw. 7,54 Monate, das mediane progressionsfreie Überleben 4,07 bzw. 4,17 und das Gesamtüberleben 10,61 bzw. 9,56 Monate. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen bei allen 364 Patienten der GEOMETRY-mono-1-Studie waren periphere Ödeme (51,1 %), Nausea (44,8 %) und Erbrechen (28,0 %).

Damit sprechen Patienten mit mehr als 10 Kopien von MET zwar auf Capmatinib an, aber längst nicht so gut wie jene mit MET-Exon-14-Mutationen. Dort liegt die Ansprechrate bei den vorbehandelten Patienten bei 39 % und bei den therapie-naiven Teilnehmern sogar bei über 70 % (5).

Ein weiterer Inhibitor der MET-Tyrosinkinase ist Savolitinib, das bisher in mindestens 26 klinischen Studien untersucht wird, neben gastrointestinalen Tumoren auch beim NSCLC. Ein Schwerpunkt einer aktuellen Phase-II-Studie lag auf der seltenen Subgruppe der sarkomatoiden Lungenkarzinome (pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC), die besonders häufig Exon-14-Skipping-Mutationen im MET-Gen aufweisen und eine besonders schlechte Prognose haben. Wie Prof. Shun Lu, Shanghai, berichtete, erhielten 70 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und einer Exon-14-Skipping-Mutation Savolitinib. Ein gutes Drittel dieser Patienten (35,7 %) litt an einem PSC, 57 % an einem Adenokarzinom, keiner hatte vorher bereits eine gegen MET gerichtete Therapie erhalten (6).

Bei den auswertbaren Patienten lag die Gesamtansprechrate (primärer Endpunkt) bei 49,2 %, die Krankheitskontrollrate bei über 90 %. Die mediane Ansprechdauer betrug 9,6 Monate, das mediane progressionsfreie Überleben 6,9 und das mediane Gesamtüberleben 14 Monate. Die Ansprechraten unterschieden sich nicht zwischen PSC- und anderen NSCLC-Formen und waren auch weitgehend unabhängig davon, ob die Patienten vorbehandelt waren oder nicht.

Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher wurden bei 41,4 % der Patienten registriert, vor allem periphere Ödeme, Nausea, erhöhte Leberwerte, Erbrechen und Hypoalbuminurie. 14,3 % der Patienten mussten die Behandlung wegen Nebenwirkungen abbrechen, am häufigsten wegen Leberfunktionsstörungen und Hypersensitivität. Damit gehört Savolitinib laut Lu weiterhin zu den Kandidaten für eine MET-gerichtete Therapie.

Kleinzelliges Lungenkarzinom

Immuncheckpoint-Inhibitoren bieten auch beim fortgeschrittenen kleinzelligen Lungenkarzinom (extensive-stage, ES-SCLC) aufgrund der hohen Mutationslast dieser Tumoren eine Therapieoption. Eine erste Zulassung ist in Europa bereits für den PD-L1-Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab in Kombination mit Carboplatin und Etoposid zur Erstlinienbehandlung des ES-SCLC erfolgt (7). In der Phase-III-Studie KEYNOTE-604 wurde Pembrolizumab nun in der Erstlinien-Situation in Kombination mit einer Chemotherapie gegen die alleinige Chemotherapie überprüft (8, 9).

Eingeschlossen wurden insgesamt 453 Patienten mit nicht vorbehandeltem ES-SCLC und ohne unbehandelte Hirnmetastasen, berichtete Prof. Charles Rudin, New York. Sie erhielten 4 Zyklen einer Chemotherapie aus Etoposid und einem Platinsalz und im Verhältnis 1:1 randomisiert für bis zu 2 Jahre eine Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen) oder Placebo. Je nach Ermessen der behandelnden Ärzte konnten Patienten, die nach dem 4. Zyklus angesprochen hatten, eine prophylaktische Hirnbestrahlung erhalten.

Bei der 2. geplanten Interimsanalyse nach median 13,5 Monaten war das progressionsfreie Überleben mit Pembrolizumab signifikant besser mit median 4,5 vs. 4,3 Monaten und einer Hazard Ratio von 0,74 (p = 0,0023). Zum Zeitpunkt der finalen Analyse nach median 21,6 Monaten zeichnete sich auch beim Gesamtüberleben eine Überlegenheit ab mit median 10,8 vs. 9,7 Monaten (HR 0,80), der p-Wert von 0,0164 erreichte allerdings noch nicht den vorab festgelegten Wert für statistische Signifikanz (p = 0,0128). In einer Post-hoc-Analyse der tatsächlich nach Protokoll behandelten Patienten lag aber die HR bei 0,78 und der p-Wert unterschritt mit 0,0124 knapp die geforderte Signifikanzgrenze.

Grad-3–4-Toxizitäten traten in beiden Studienarmen bei etwa 3/4 der Patienten auf, Grad-5-Nebenwirkungen bei 6 % und 5 %. 15 % bzw. 6 % der Patienten mussten die Therapie wegen Nebenwirkungen abbrechen.

In der 3-armigen Phase-III-Studie CASPIAN erzielte der PD-L1-Checkpoint-Inhibitor Durvalumab, nicht aber die Kombination aus Durvalumab und dem CTLA4-Antikörper Tremelimumab bei nicht vorbehandelten Patienten mit ES-SCLC einen Überlebensvorteil (10). Alle 805 Patienten mit nicht vorbehandeltem ES-SCLC hatten Etoposid und ein Platinsalz alle 3 Wochen (im Chemotherapie-Arm 6, in den beiden anderen Armen 4 Zyklen) erhalten. In den 2 Interventionsgruppen erhielten die Patienten zusätzlich entweder Durvalumab alleine (1 500 mg) oder zusätzlich Tremelimumab (75 mg). Durvalumab wurde nach Beendigung der Chemotherapie im 4-wöchigen Abstand bis zur Krankheitsprogression weitergegeben, im 3. Arm wurde nach Ende der Chemotherapie zusätzlich eine Dosis Tremelimumab verabreicht. Im Chemotherapie-Arm war eine prophylaktische kranielle Bestrahlung erlaubt.

Nach median 25 Monaten zeigte sich ein klarer Überlebensvorteil des Durvalumab-Arms gegenüber der Chemotherapie alleine (median 12,9 vs. 10,5 Monate; HR 0,75; p = 0,0032), berichtete Prof. Luis Paz-Ares, Madrid. Nach 2 Jahren lebten noch 22,2 % versus 14,4 % der Patienten in diesen beiden Armen. Der Vorteil war in allen untersuchten Subgruppen ähnlich ausgeprägt. Im Arm mit Durvalumab und Tremelimumab zeigte sich numerisch ein ähnlicher Vorteil gegenüber Etopsid-Platin, aber der im statistischen Plan geforderte p-Wert für die Signifikanz wurde knapp verfehlt.

Bei den Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren der Durvalumab- und der Chemotherapie-Arm insgesamt vergleichbar, wobei mit Durvalumab mehr immunvermittelte Toxizitäten auftraten. Alle Nebenwirkungen waren im Durvalumab-Tremelimumab-Arm häufiger, ebenso der Anteil von Nebenwirkungen, die zum Tod führten. Laut Paz-Ares kann damit Durvalumab in Kombination mit Etoposid und Platin als ein neuer Standard in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen SCLC gelten, während die zusätzliche Gabe von Tremelimumab die Toxizität verstärkt, aber keinen zusätzlichen Nutzen bringt.

Pleuramesotheliom

Die Antiangiogenese mit Ramucirumab in Kombination mit einer Chemotherapie mit Gemcitabin kann das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Pleuramesotheliom und Rezidiv nach einer Erstlinienchemotherapie deutlich verbessern, wie Maria Pagano vom klinischen Krebszentrum in Reggio Emilia berichtete (11). Im Rahmen der RAMES-Studie erhielten 81 Patienten, bei denen die Erkrankung nach der letzten Dosis eines Platin- oder Pemetrexed-haltigen Chemotherapieregimes fortgeschritten war, im Verhältnis 1:1 randomisiert Gemcitabin intravenös in einer Dosis von 1 000 mg/m² an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus und zusätzlich Placebo oder Ramucirumab in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht intravenös an Tag 1 jedes Zyklus.

Das mediane Überleben mit der Antiangiogenese-Chemotherapie-Kombination lag bei 13,8 Monaten, in der Placebo-Chemotherapie-Gruppe nur bei 7,5 Monaten. Die resultierende Hazard Ratio betrug 0,71 mit einem 70-%-Konfidenzintervall von 0,59 bis 0,85 (p = 0,057). Nach 12 Monaten lebten mit dem Antiangiogenese-Antikörper noch 56,5 % der Patienten, ohne nur noch 33,9 %. Der Vorteil der Ramucirumab-Gemcitabin-Kombinationstherapie war nicht abhängig von der Zeit, die zuvor zwischen Chemotherapie und Krankheitsprogress vergangen war, oder vom histologischen Subtyp.

Thromboembolien des Grads 3 oder 4 waren aber bei Patienten, die Ramucirumab erhalten hatten, nicht häufiger als in der Kontrollgruppe. Bei 6,3 % der mit dem Antikörper behandelten Patienten trat ein Bluthochdruck des Grads 3 bis 4 auf, während dies in der Placebogruppe bei keinem Pateinten der Fall war. Hämatologische unerwünschte Wirkungen des Grads 3 und 4 waren in beiden Studienarmen vergleichbar häufig, betonte Pagano und resümierte, dass Ramucirumab ein gut beherrschbares Regime sei und eine neue Option für die Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Pleuramesothelioms darstelle.

DOI:10.3238/PersOnko.2020.07.20.02

Josef Gulden, Friederike Klein

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2920

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