Diagnostik und Therapie der altersabhängigen Makuladegeneration

Hintergrund: Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) wird als Ursache für circa 9 % der weltweiten Erblindungen angesehen. In Deutschland sind schätzungsweise circa 50 % aller Erblindungen beziehungsweise hochgradiger Sehbehinderungen auf AMD zurückzuführen. Hier werden die wichtigsten Risikofaktoren, Symptome und Behandlungsmöglichkeiten vorgestellt.

Methoden: Dieser Artikel basiert auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed zu Originalarbeiten und Übersichtsarbeiten, sowie auf aktuellen Stellungnahmen der Fachgesellschaften.

Ergebnisse: Die AMD wird untergliedert in die oft asymptomatischen Frühstadien sowie intermediäre und fortgeschrittene Stadien. Letztere machen sich durch Verzerrtsehen oder zentrale Gesichtsfeldausfälle bemerkbar. Wichtige Risikofaktoren sind Alter, genetische Veranlagung und Nikotinkonsum. Die Prävalenz der AMD-Frühstadien in Deutschland ist im Zeitraum zwischen 2002 und 2017 von 5,7 Millionen auf circa 7 Millionen gestiegen. Die fortgeschrittenen Stadien der AMD werden unterteilt in die trockene Spätform, für die derzeit keine Behandlungsmöglichkeit besteht, und die exsudative Spätform, welche mit der intravitrealen Injektion von VEGF-Inhibitoren behandelt werden kann.

Schlussfolgerung: Besonders für die trockene Spätform besteht Forschungsbedarf, da bisher keine Therapie möglich ist. Die langwierige und konsequente Behandlung der exsudativen Spätform mit VEGF-Inhibitoren erfordert eine enge Zusammenarbeit zwischen behandelndem Arzt, Patient und Zuweisern.

Die Altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist die häufigste Ursache für eine irreversible Sehminderung bei Personen über 65 Jahren in Industrienationen (1, 2). Im Jahr 2020 sind weltweit knapp 200 Millionen Menschen von der AMD betroffen und knapp 9 % der weltweiten Erblindungsfälle sind auf die AMD zurückzuführen (2). Noch bedeutsamer ist, dass die Prävalenz der AMD einen deutlich ansteigenden Trend über die letzten Jahre aufweist. In Deutschland stieg die Prävalenz der (meist asymptomatischen) AMD-Frühstadien von 5,7 Millionen auf knapp 7 Millionen zwischen 2002 und 2017 – ein Anstieg um circa 23 % innerhalb von 15 Jahren (3, 4, 5, 6). Die für einen drohenden Sehverlust relevanten (und oft stark symptomatischen) Spätstadien der AMD verzeichneten im selben Zeitraum einen Anstieg von circa 360 000 auf knapp 490 000 – ein Anstieg von circa 36 % (6). Es wird geschätzt, dass diese Spätstadien der AMD für etwa die Hälfte der Fälle hochgradiger Sehbehinderung und Erblindung in Deutschland verantwortlich sind (7, 8). Innerhalb dieser Gruppe der AMD-Spätstadien ist die Prävalenz der neovaskulären AMD 1,4-mal höher als diejenige der geografischen Atrophie, welche das Endstadium der trockenen Spätform darstellt (9). Es ist möglich, dass neben der demografischen Entwicklung auch verbesserte Diagnostik einen Faktor darstellt, der zu steigenden Prävalenzzahlen der AMD beiträgt. Die Tatsache, dass die altersadjustierte Häufigkeit der AMD von 24 % bei Menschen zwischen 65 und 74 Jahren (3) auf über 44 % bei Menschen zwischen 70 und 95 Jahren (5) ansteigt, belegt aber den starken Einfluss der demografischen Entwicklung auf die AMD-Prävalenz.

Den wesentlichen Einfluss des Alters für das Auftreten der AMD illustriert auch die Tatsache, dass Personen unter 50 Jahren meist sehr wenige bis keine AMD-typischen Veränderungen aufweisen. Bei Personen zwischen 65 und 74 Jahren fand die in Mainz durchgeführte Gutenberg Health Studie dagegen bereits bei 24 % AMD-typische Veränderungen, auch wenn diese in vielen Fällen noch asymptomatisch waren (3). Bei diesen eher frühen AMD-bedingten Veränderungen handelt es sich meist um funduskopisch sichtbare Einlagerungen von Stoffwechselprodukten unter beziehungsweise über dem retinalen Pigmentepithel der Makula, sogenannte Drusen beziehungsweise Pseudodrusen (e1). Je älter die untersuchte Kohorte ist, desto häufiger werden diese Veränderungen gefunden. So fand beispielsweise die in Regensburg durchgeführte AugUR-Kohortenstudie in der Gruppe der 70- bis 95-Jährigen eine intermediäre AMD in 44 % der untersuchten Probanden. Diese Kohorte wies auch in 19 % bereits fortgeschrittene AMD-Stadien auf (5). Andere Untersuchungen schätzen die Prävalenz der AMD auf 30 % für Personen über 85 Jahre (10).

Lernziele

Nach dem Studium der vorliegenden Arbeit soll der Leser:

• Kenntnisse über Prävalenz und Risikofaktoren der AMD erworben haben
• typische Symptome erkennen können und wissen, wie die Diagnose vorzunehmen ist
• stadiengerecht behandeln und mögliche Komplikationen deuten können.

Methodik

Dieser Artikel basiert auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed zu Originalarbeiten und Übersichtsarbeiten, sowie auf aktuellen Stellungnahmen der Fachgesellschaften

Progression der Erkrankung

Bei 64,5 % der AMD-Patienten liegt in beiden Augen dasselbe AMD-Stadium vor (11). Es gibt aber auch asymmetrisch betroffene Patienten; für diese ist die Progression der Erkrankung am besser sehenden Auge von entscheidender Bedeutung. Die Auswertung von Daten aus drei großen Bevölkerungsstudien belegt ein Auftreten von AMD-Veränderungen im Partnerauge von initial nur einseitig betroffenen Personen in 19 bis 28 % der Fälle über einen Zeitraum von 5 Jahren (12).

Die Spätstadien der AMD sind für das Sehvermögen wesentlich relevanter als die oft symptomlosen Frühstadien oder das meist wenig symptomatische Intermediärstadium (Abbildung 1). Die Progressionsrate der AMD von intermediären Stadien zu fortgeschritteneren Stadien wird im natürlichen Verlauf meist mit 28 % über fünf Jahre angegeben (13). Erste Symptome sind oft Verzerrtsehen oder Ausfälle im zentralen Gesichtsfeld, die oft als unbewegliche, zentral gelegene „graue Flecken“ angegeben werden (Abbildung 2). Bei den Spätstadien werden prinzipiell zwei Formen der AMD unterschieden: die „trockene“ oder atrophe Spätform der AMD und die „feuchte“ oder exsudative beziehungsweise neovaskuläre Spätform der AMD. Die atrophe AMD ist gekennzeichnet durch langsam progredienten Verlust von retinalem Pigmentepithel, Photorezeptoren und Kapillaren der Aderhaut im Bereich der Makula, dem Bereich des schärfsten Sehens. Dieser Prozess erstreckt sich meist langsam über mehrere Jahre und kann in fortgeschrittenen Stadien in einem kompletten Ausfall des zentralen Sehens münden, einem Zentralskotom. Untersuchungen zum natürlichen Verlauf haben eine 5-Jahres Inzidenzrate von 19 % für das Auftreten atropher Areale in Augen mit intermediärer AMD ergeben (14). Umgebungs- und Orientierungssehen bleiben dagegen auch bei der Spätform der AMD erhalten, da von den degenerativen Prozessen nur die Makularegion betroffen ist, nicht jedoch die übrige Netzhaut. Da die Makula der hochauflösende zentrale Teil der Netzhaut ist, geht die AMD für die betroffenen Patienten häufig mit zunehmenden Problemen beim Lesen und Erkennen von Gegenständen und Gesichtern einher, während die Orientierung im Raum durch das periphere Gesichtsfeld erhalten bleibt (Abbildung 2b).

Abbildung 1

Stadien der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD)

Abbildung 2

Symptome der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD

Anders als bei der atrophen Spätform der AMD schreitet der Sehverlust bei der exsudativen Spätform der AMD meist deutlich schneller voran. Hier kann es innerhalb von wenigen Tagen zum beschriebenen Verlust der Lesefähigkeit kommen. Über zwei Jahren verlieren unbehandelte Patienten mit exsudativer AMD im Mittel drei Zeilen (15 Buchstaben) an Sehfähigkeit (15). Der Grund hierfür ist, dass bei der exsudativen Spätform chorioidale Neovaskularisationen (CNVs) im Bereich der Makula entstehen, welche akut reißen und in die Makula einbluten und sekundär zu Vernarbungen der Makula führen können. Diese pathologischen Blutgefäßneubildungen sind vermutlich als ein Reparaturversuch der geschädigten Netzhautareale zu sehen, der jedoch durch Exsudation oder Einreißen von pathologischen Blutgefäßen beziehungsweise retinalem Pigmentepithel zu rapider Sehverschlechterung führt (eAbbildung 1). Ausgehend von einem gemeinsamen Beginn der Erkrankung (Degneration des retinalen Pigmentepithels) können sich also zwei sehr unterschiedliche Verlaufsformen entwickeln, eben die „trockene“ und die „exsudative“ Form der AMD. Auch Übergänge oder ein Wechsel zwischen den beiden Verlaufsformen sind möglich.

eAbbildung 1

Normalbefund und Pigmentepithelriss bei exsudativer AMD

Risikofaktoren der AMD

Hauptrisikofaktor für das Auftreten einer AMD ist das Alter. Als Ursache wird angenommen, dass die sehr hohe Stoffwechselaktivität der Makula kumuliert über die Lebenszeit sehr hohe Anforderungen an das retinale Pigmentepithel bezüglich Abbau und Abtransport metabolischer Stoffwechselprodukte stellt, welchen die Zellen des retinalen Pigmentepithels im höheren Lebensalter nicht mehr ausreichend nachkommen können (e2). Dabei ist die AMD nicht notwendigerweise mit anderen typischen Alterserkrankungen wie beispielsweise der Osteoporose assoziiert (e3). Vielmehr sind neben dem Alter weitere Risikofaktoren bekannt, die sowohl das Auftreten als auch die Progression der AMD modulieren. Der wesentlichste ‚modifiable risk factor‘ ist das Rauchen mit Odds Ratios für das Auftreten einer AMD für Raucher versus Nichtraucher zwischen 2,6 und 4,8 (16). Auch ehemalige Raucher behalten eine erhöhte Odds Ratio für das Auftreten einer AMD von circa 1,7 (16).

Neben dem Rauchen wurden in den letzten Jahren zahlreiche genetische Risikoallele für das Auftreten einer AMD identifiziert. Die beiden bedeutendsten sind dabei Polymorphismen in CFH (complement factor H) und ARMS2 (age-related maculopathy susceptibility 2) (17, 18, 19, 20). Zusammengenommen könnten diese Risikoallele bis zu 45 % des Risikos für das Auftreten einer AMD erklären (21). Darüber hinaus wurden in einigen Studien Assoziationen zwischen AMD und „Body Mass Index“, kardiovaskulärer Erkrankung und Blutdruck nachgewiesen (e4). Auch Veränderungen im Bereich systemischer Lipide sowie metabolischer Dysfunktion werden zum Teil mit der AMD assoziiert, mögliche kausale Zusammenhänge sind jedoch schwer belegbar (e5, 22). Bei aller Ähnlichkeit zwischen Drusenablagerungen bei der AMD und den für kardiovaskuläre Risikopatienten typischen atherosklerotischen Ablagerungen an Gefäßwänden blieben Untersuchungen zur Assoziation zwischen AMD und Atherosklerose in Teilen widersprüchlich (e6).

Diagnose der AMD

Hinweisgebend für das Vorliegen einer AMD ist die Anamnese des Patienten. Häufig berichten AMD-Patienten von einer Sehverschlechterung, die entweder akut oder schleichend aufgetreten ist, entweder einseitig oder beidseitig bemerkt wurde und häufig insbesondere bei schlechten Lichtverhältnissen auffällt. Zielführend für die Zuordnung der Visusverschlechterung zu einer Makulaerkrankung ist die Frage nach Verzerrtsehen (Metamorphopsie). Metamorphopsie kann beispielsweise beim Blick auf Straßenbegrenzungslinien, Fensterrahmen oder Fliesen in Bad oder Küche auffallen. Manche Patienten berichten auch, dass Gesichter fratzenhaft verzerrt erscheinen oder ein Bildgrößenunterschied zwischen rechtem und linkem Auge besteht. Gerade die Frühstadien oder auch Befunde ohne Beteiligung der Fovea können aber auch lange symptomlos bleiben. Zur korrekten Diagnostik der AMD gehören daher immer eine augenärztliche Untersuchung mit bestkorrigiertem Visus, Funduskopie bei medikamentös erweiterten Pupillen, Schichtdarstellung der Makula mittels optischer Kohärenztomografie (OCT) und zumindest bei der Erstindikationsstellung einer eventuell notwendigen Behandlung einer exsudativen AMD eine Fluoreszeinangiografie (23). Insbesondere der OCT-Untersuchung ist bei der AMD-Diagnostik mittlerweile eine Schlüsselrolle zugekommen, die sich auch in der Tatsache widerspiegelt, dass die OCT-Untersuchung der AMD seit 2019 eine EBM-Ziffer erhalten hat. Die OCT-Untersuchung ist nichtinvasiv und für die allermeisten Patienten gut durchführbar. Wichtig zu betonen ist, dass die OCT-Untersuchung gewisse Mindestanforderungen an Aufnahmequalität und Schnittführung erfüllen muss, da ansonsten kleine aber relevante Veränderungen im Krankheitsverlauf übersehen werden (24). Ebenso wichtig ist es zu betonen, dass eine OCT-Untersuchung allein ebenso wenig wie die verwandte OCT-Angiografie die klassische Fluoreszeinangiografie zur Differenzierung zwischen trockenen und exsudativen AMD-Spätformen vollständig ersetzen kann. Die Fluoreszeinzangiografie kann als einzige der genannten Modalitäten eine Exsudation von intravasalem Farbstoff aus einer pathologischen Blutgefäßneubildung in das Parenchym der Netzhaut nachweisen (eAbbildung 2).

eAbbildung 2

Fluoreszeinangiografie zur Diagnose der exsudativen AMD

Therapie der AMD

Bei den Überlegungen zur Therapie der AMD sollte zwischen den verschiedenen Ausprägungen der Erkrankung unterschieden werden. Universell für alle Stadien gilt die Reduktion von Risikofaktoren als unbedingt empfehlenswerte Maßnahme, allen voran die Nikotinkarenz. Mehrere prospektive bevölkerungsbasierte Studien belegen, dass auch das Progressionsrisiko bei bereits diagnostizierter AMD bei Rauchern höher ist als bei Nichtrauchern (25). Eine koreanische Studie fand außerdem, dass der Visusgewinn unter anti-VEGF-Therapie bei Rauchern mit exsudativer AMD weniger stark ausgeprägt ist als unter Nichtrauchern (26). Eine Früherkennung der AMD kann daher sinnvoll sein, um gemeinsam mit den betroffenen Patienten auf Veränderungen der Lebensgewohnheiten hinzuarbeiten.

Häufig nachgefragt, in der Literatur aber kontrovers bewertet sind Nahrungsergänzungsmittel bei der AMD. Die belastbarsten Studiendaten zu diesem Themenkomplex entstammen den ARED-Studien (13, 27). AREDS-1 und AREDS-2 waren jeweils über mehrere Jahre angelegte randomisiert kontrollierte Studien, die den Effekt einer Nahrungssupplementation auf das Voranschreiten der AMD untersuchten. Die Hauptergebnisse der ARED-1-Studie, publiziert bereits 2001, fanden einen positiven Effekt einer hochdosierten Supplementation mit Vitamin C und E, Beta-Carotin und Zink bei Patienten mit intermediären AMD-Stadien (13). Allerdings sind dabei Berichte anderer Studien über potenziell erhöhtes Krebsrisiko durch hochdosierte Supplementation von Beta-Carotin und Vitaminen bei Patienten mit aktivem oder ehemaligem Nikotinkonsum zu berücksichtigen. So wurde ein um 18 % erhöhtes Risiko für das Auftreten von Lungenkrebs unter einer Kombination aus Vitamin E und Beta-Carotin (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI: 3; 36 %], p = 0,01), sowie ein Relatives Risiko von 1,28 unter einer Supplementation mit Vitamin A und Beta-Carotin berichtet ([95-%-KI: 1,04; 1,57]; p = 0,02) (e7, e8). Dies führte zu einer Anpassung der Nahrungsergänzungssuppplementation in der AREDS-2 Studie durch Austausch von Beta-Carotin gegen Lutein/Zeaxanthin beziehungsweise Omega-3-Fettsäuren (27). Belegt ist der Effekt einer solchen Nahrungsmittelsupplementation nach AREDS-2 allerdings nur für Patienten mit bereits vorhandenen intermediären beziehungsweise fortgeschrittenen AMD-Stadien und im Vergleich zur Nikotinkarenz sind die zu erreichenden Effektgrößen wesentlich geringer. Die Odds Ratio für eine AMD-Progression in AREDS 1 betrug 0,72 (99-%-KI: [0,52; 0,98]) (13). Die Hazard Ratio in der AREDS-2-Studie betrug für die Supplementation von Lutein + Zeaxanthin + Omega-3-Fettsäuren (Docosahexaensäure [DHA] + Eicosapentaensäure [EPA]) 0,89 (98,7-%-KI: [0, 75; 1,06]) (27). Damit zeigt die Supplementation eine nur geringe Effektgröße bei intermediärer AMD; bei Frühformen oder Spätstadien der Erkrankungen ist eine Wirksamkeit nicht belegt. Eine generelle Empfehlung zur Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln zur stadienunabhängigen Prophylaxe der AMD kann daher nicht ausgesprochen werden (e9). Die deutschen ophthalmologischen Fachgesellschaften empfehlen als Primärprophylaxe vielmehr eine ausgewogene Ernährung entsprechend den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (28, 29).

Eine weitere, in den letzten Jahren versuchte Therapieform zur Behandlung der intermediären AMD, also der Stadien, in denen bereits größere Drusen, aber noch kein atrophes oder exsudatives Spätstadium aufgetreten ist (30), ist die Nanosekunden-Lasertherapie von Drusen. Die LEAD-Studie hat hierzu untersucht, ob die Laserung von Drusen bei intermediärer AMD das Voranschreiten der AMD verlangsamen kann. Die Studie verfehlte den primären Endpunkt, es wurde kein protektiver Effekt der Laserung gefunden; vielmehr kam es bei einer Subgruppe der Patienten, denjenigen mit sogenannten retikulären Pseudodrusen, sogar zu einem beschleunigten Voranschreiten der Erkrankung (31). Die retinale Lasertherapie bei trockener AMD sollte daher aktuell nicht außerhalb von kontrollierten klinischen Studien durchgeführt werden (32).

Trockene (atrophe) Spätform der AMD

Zurzeit steht keine erfolgreiche Therapie der atrophen Spätform der AMD zur Verfügung. Alle bisher durchgeführten klinischen Studien, zuletzt vor allem mit Fokus auf Modulatoren des Komplementsystems, sind gescheitert (33). Als Gründe werden meist Überlegungen angeführt, die ähnlich wie bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems den Behandlungsbeginn als zu spät in einer Krankheitskaskade ansehen, die zu diesem Zeitpunkt bereits irreversibel ist. Neuronales Gewebe, hier die Photorezeptoren der Netzhaut, sind ab einem gewissen Zeitpunkt im Krankheitsgeschehen irreversibel verloren, und es erweist sich als sehr schwierig, den weiteren Verlust von Photorezeptoren im Randbereich von bereits entstandenen atrophen Makularegionen aufzuhalten. Ein wesentlicher Fokus der klinischen Forschung im Bereich der atrophen Spätform der AMD liegt daher auf der Gewinnung eines besseren Verständnisses der Pathomechanismen der Krankheitsprogression sowie sinnvoller Interventionsziele und -zeitpunkte.

Feuchte (exsudative) Spätform der AMD

Zu Beginn dieses Artikels wurde die steigende Prävalenz der AMD als Folge der demografischen Entwicklung dargestellt. Als logische Konsequenz dieser Entwicklung hätte es in den letzten Jahren bereits zu einer deutlichen Zunahme an Fällen von Erblindung oder schwerer Sehminderung kommen müssen. Wir sehen aber in Deutschland (7) wie auch in anderen Ländern (34) eine Stagnation, teilweise sogar eine Verringerung der Raten an Erblindung und schwerer Sehminderung – trotz einer messbaren Zunahme der AMD-Prävalenz. Dies hat mit der Tatsache zu tun, dass seit 2005 eine Therapieoption für die aggressivste Form der AMD, die exsudative Spätform, besteht (35). Im Jahre 2006 führte die Zeitschrift Science die anti-VEGF-Therapie für die exsudative Makuladegeneration nach der Publikation zweier erfolgreicher klinischer Phase-3-Studien unter den Top-Ten-Science-Breakthroughs of the Year (e10). Bei dieser Form der Therapie wird das Medikament direkt in den Glaskörper des Auges appliziert (intravitreal). Mittlerweile stehen neben dem seit 2005 als Off-label-Therapie eingesetzten Bevacizumab mit dem seit 2007 in Europa zugelassenen Ranibizumab, dem seit 2012 zugelassenen Aflibercept und dem seit 2020 zugelassenen Brolucizumab drei zugelassene anti-VEGF-Substanzen zur Verfügung. Die Medikamentenkosten liegen für die zugelassenen Präparate bei jeweils knapp 1 000 € pro Injektion, für Off-label eingesetztes Bevacizumab bei circa 40 €. Eine Zulassung für Bevacizumab zur Anwendung im Auge ist nicht zu erwarten. Für Ende 2020 wird dagegen die Zulassung des anti-VEGF DARPins Abicipar pegol erwartet. Die Abkürzung DAPRPin steht dabei für „designed ankyrin repeat protein“ und bezeichnet eine Gruppe von Molekülen, die in der Lage sind, Antigene zu binden ohne dafür die Strukturen klassischer Antikörper zu verwenden. In den folgenden Jahren werden darüber hinaus voraussichtlich mehrere Biosimilars verfügbar werden. Zwar unterscheiden sich die verschiedenen Therapeutika hinsichtlich chemischer Struktur, Bindungsaffinität und -spezifität teilweise deutlich, allen Substanzen ist jedoch gemein, dass sie ihre Wirkung durch Bindung von „vascular endothelial growth factor“ (VEGF) ausüben. VEGF ist zum einen ein pro-angiogener Faktor, der an der Bildung und dem Wachstum pathologischer Blutgefäße bei der exsudativen AMD beteiligt ist. VEGF ist aber auch ein Permeabilitätsfaktor, eine Eigenschaft, die für die Extravasation von Blutplasmabestandteilen aus den Blutgefäßen hinaus in das Parenchym der Netzhaut verantwortlich ist. Die Einlagerung von sub- und/oder intraretinaler Flüssigkeit aus hyperpermeablen chorioidalen Gefäßen ist einer der Hauptfaktoren für die mit der exsudativen AMD vergesellschaftete Sehverschlechterung (eAbbildung 1, 2). Ein großer Teil der Wirkung der VEGF-Inhibitoren bei der Behandlung der feuchten Makuladegeneration kommt daher durch den permeabilitätsmindernden Charakter der Medikamente zustande, nicht unbedingt durch eine anti-angiogene Wirkung. Leider muss die anti-VEGF-Therapie in den allermeisten Fällen zumindest in den ersten Behandlungsjahren in fast allen Fällen wiederholt über einen längeren Zeitraum angewandt werden (36). Für die Patientenführung und Therapieadhärenz ist es von wesentlicher Bedeutung, dass Patienten über diesen Umstand und den damit verbundenen zeitlichen und logistischen Aufwand von Beginn an aufgeklärt werden. Bei der AMD handelt es sich um eine chronische Erkrankung, die derzeit auch in den Krankheitsstadien, für die wirksame Therapien bestehen, nicht kausal und früh in der pathomechanistischen Kaskade unterbrochen wird, sondern deren Verlauf nur durch konsequente und intensive Therapie positiv beeinflusst werden kann.

Für die Durchführung der anti-VEGF-Therapie bei der exsudativen AMD gibt es mehrere etablierte Behandlungsstrategien. Der initial in klinischen Studien geprüfte Behandlungsansatz bestand in einer fixen monatlichen Gabe von VEGF-Inhibitoren. Dabei muss berücksichtigt werden, dass es sich bei jeder Medikamentengabe um eine intravitreale Injektion und somit um einen (ambulanten) operativen Eingriff handelt, der mit einem Risiko von etwa 0,029 % (circa 1 : 3 500) für eine schwere intraokulare Entzündung, Endophthalmitis, einhergeht (e11). Tritt eine Endophthalmitis auf, so wird diese meist mittels Vitrektomie und Eingabe von Antibiotika in das Auge behandelt. Die Visusergebnisse nach Endophthalmitis sind sehr variabel, häufig aber leider nicht sehr gut und hängen unter anderem von der Aggressivität des jeweiligen Keims ab (e12). Weitere seltene aber relevante Risiken der intravitrealen Therapie sind sterile Entzündungsreaktionen (0,09–2,9 %) (e13) sowie sehr selten Netzhautablösungen (0,013 %) (e14).

Aus dem Bestreben heraus, die Behandlung für jeden individuellen Patienten auf seine tatsächlichen Therapiebedürfnisse abzustimmen, entwickelten sich neben dem fixen Behandlungsschema die heute an den meisten Standorten etablierten bedarfsadaptierten Behandlungsschemata „pro re nata“ beziehungsweise „treat and extend“. Im Detail unterschiedlich verfolgen beide genannten Therapiestrategien das Ziel, jedem Patienten die für ihn bestmögliche Zahl an Injektionen zukommen zu lassen. In mehreren Studien hat sich gezeigt, dass die meisten Patienten im ersten Behandlungsjahr circa 7–8 Injektionen benötigen, um eine exsudative AMD wirkungsvoll zu kontrollieren (37, 38). In den Folgejahren nimmt die benötigte Injektionsfrequenz meist ab. Studien zur Versorgungsrealität in Deutschland haben ergeben, dass nicht ein Zuviel, sondern eher ein Zuwenig an Behandlungen ein relevantes Risiko für die Patienten darstellt (39, 40). Verschiedene Faktoren wie Komorbiditäten, logistische Schwierigkeiten beim Transport zur ambulanten Behandlung etc. führen in der klinischen Realität häufig dazu, dass von idealen Therapieintervallen abgewichen wird. Es ist in zahlreichen Studien nachgewiesen worden, dass Phasen mit zu niedriger Therapieintensität häufig mit einem irreversiblen Visusverlust einhergehen. Vordringliches Ziel der Therapie ist es daher, eine kontinuierliche Betreuung der Patienten sicherzustellen. Diese besteht je nach Krankheitsaktivität aus Injektionsbehandlungen und/oder Kontrollbesuchen mit Visus- und Funduskontrolle sowie OCT-Bildgebung (23).

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass durch die Behandlung der exsudativen Spätstadien der AMD eine, wenn auch nicht kausale, so doch bezüglich Visuserhalt in vielen Fällen wirksame Therapie zur Verfügung steht. In über 70 % der behandelten Augen kann eine Visusstabilisierung, in knapp 20 % sogar eine deutlich im Sehtest messbare Visussteigerung bereits nach den ersten Behandlungen erzielt werden (38). In den frühen, intermediären und atrophen Spätstadien der AMD ist eine anti-VEGF-Therapie dagegen nicht wirksam. Von besonderer Bedeutung ist daher die korrekte Diagnostik der entsprechenden Unterformen der AMD, damit in den Fällen, in denen eine exsudative Spätform vorliegt, die Therapie zeitnah begonnen werden kann – möglichst bevor es zu irreversiblem Sehverlust gekommen ist.

Prävalenz
Der wesentlichste Risikofaktor für die AMD ist das Alter – entsprechend steigt die Prävalenz der AMD in den Industriestaaten mit der alternden Bevölkerung kontinuierlich an.

Zahlen in Deutschland
In Deutschland sind aktuell circa 7 Millionen Menschen von der AMD betroffen.

Formen der AMD
Die AMD lässt sich in eine Frühform, eine intermediäre Form sowie zwei Spätformen einteilen: die trockene AMD (Synonym: atrophe AMD) sowie die neovaskuläre Spätform (Synonym: feuchte oder exsudative AMD), wobei nicht selten auch Mischformen der beiden Spätstadien im selben Auge vorkommen.

Einschränkungen
Durch die Lokalisation der Erkrankung in der Makula ist besonders das zentrale Gesichtsfeld und damit die Lesefähigkeit sowie die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Erkennen von Gesichtern bedroht.

Exsudative Spätform der AMD
Die exsudative Spätform der AMD stellt die aggressivste Verlaufsform dar. Sie führt häufig zu einem raschen Verlust zentraler Sehfähigkeit durch pathologisches Wachstum von Blutgefäßen gepaart mit Exsudation, Blutung, Fibrose und gegebenenfalls Einriss von retinalem Pigmentepithel.

Risikoallele in Genen
Neben dem Alter sind Rauchen sowie Risikoallele in Genen des Komplementsystems und dem ARMS2 HTRA-Genlokus wesentliche Risikofaktoren für das Auftreten und Voranschreiten einer AMD.

Symptome für die Diagnose
Zur Diagnose einer AMD können typische Symptome wie Verzerrtsehen (Metamorphopsie), Sehschärfenverlust und Zentralskotome beitragen.

Wichtige Untersuchungstechniken umfassen:
Neben dem Sehtest die binokulare Fundusuntersuchung bei erweiterten Pupillen, die optische Kohärenztomografie (OCT) und gegebenenfalls die Fluoreszeinangiografie. Die Metamorphopsie kann mithilfe des Amsler-Gitters frühzeitig vom Patienten selbst erkannt werden.

Lebensstiländerungen
Zur Vorbeugung gegen ein Auftreten oder ein Voranschreiten der AMD ist eine Nikotinkarenz in allen Stadien der AMD zu empfehlen; Nahrungsergänzungsmittel zeigen deutlich geringere Effektgrößen und dies auch nur bei bestimmten Stadien der AMD.

Intravitreale anti-VEGF-Therapie
Das in der Off-label-Therapie eingesetzte Bevacizumab ist eine Therapieoption. Mit dem seit 2007 in Europa zugelassenen Ranibizumab, dem seit 2012 zugelassenen Aflibercept und dem seit 2020 zugelassenen Brolucizumab stehen drei zugelassene anti-VEGF-Substanzen zur Verfügung.

Atrophe Spätform der AMD
Für diese steht aktuell keine evidenzbasierte Therapie zur Verfügung, mehrere Behandlungsansätze befinden sich aber in klinischen Studien.

Exsudative Spätform
Diese wird mit der intravitrealen Eingabe von VEGF-Inhibitoren behandelt. Bei den meisten Patienten ist eine wiederholte Behandlung im ersten Jahr mit meist 7 bis 8 Injektionen notwendig.

Danksagung

Mein Dank gilt Prof. Hansjürgen Agostini und Prof. Daniel Pauleikhoff für die kritische Durchsicht und Kommentierung des Artikels sowie Prof. Clemens Lange und Dr. Bastian Grundel für die Überlassung von Bildmaterial.

Interessenkonflikt
Prof. Stahl erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von Novartis und Bayer. Ihm wurden Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise und Übernachtungskosten erstattet und er wurde honoriert für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Allergan, Bayer und Novartis.

Manuskriptdaten
eingereicht: 16. 2. 2020, revidierte Fassung angenommen: 12. 6. 2020

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Andreas Stahl
Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde
Universitätsmedizin Greifswald
Ferdinand Sauerbruch Straße
17475 Greifswald

Zitierweise
Stahl A: The diagnosis and treatment of age-related macular degeneration.
Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 513–20. DOI: 10.3238/arztebl.2020.0513

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
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Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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eAbbildungen:
www.aerzteblatt.de/20m0513 oder über QR-Code

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