ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/2020Klinische Studien: Verschollen im Register-Dschungel

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Klinische Studien: Verschollen im Register-Dschungel

Richter-Kuhlmann, Eva

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Besonders Universitätskliniken scheinen bei der Übermittlung von Ergebnissen klinischer Studien an Register säumig zu sein. Ein Blick auf die uneinheitliche Gesetzeslage und die verschiedenen Register und Datenbanken zeigt jedoch, dass unzureichende Meldungen nicht nur auf Nachlässigkeit zurückzuführen sind.

Foto: D3Damon/iStockphoto
Foto: D3Damon/iStockphoto

Klinische Prüfungen laufen“ – allein dieser kurze Satz weckt Hoffnungen auf medizinische Innovationen und Fortschritte in der Patientenversorgung sowie Krankheitsprävention. Für Ärztinnen und Ärzte sowie Patientinnen und Patienten ist dabei unbestritten: Ergebnisse klinischer Studien müssen möglichst schnell publiziert und der Öffentlichkeit zugänglich gemacht werden – und zwar ganz gleich, ob die Ergebnisse positiv oder negativ im Sinne der Fragestellung ausgefallen sind.

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Gerade im Zuge der COVID-19-Pandemie wird deutlich, welch fatale Auswirkungen eine unzureichende oder auch eine selektive Berichterstattung über klinische Prüfungen mit ausschließlich positivem Ergebnis auf die öffentliche Gesundheit haben könnte.

Doch während momentan Studien rund um SARS-CoV-2 im Fokus der Öffentlichkeit stehen, bleiben viele Studien und deren Ergebnisse verschollen im Dschungel der verschiedenen Register. Denn trotz der Anstrengungen der Wissenschaftler ist Fakt: Mit der Übermittlung von Studienergebnissen an die Register hakt es – und zwar weltweit.

Auffällig war in letzter Zeit, dass insbesondere akademische und andere nicht kommerzielle Sponsoren häufig aufgefordert werden mussten, die Ergebnisse ihrer klinischen Prüfungen in Registern zu veröffentlichen. Dies kritisierte unter anderem Anfang dieses Jahres die Cochrane Deutschland Stiftung. Anlass war eine in der Fachzeitschrift Lancet erschienene Arbeit, für die die Autoren mehr als 4 200 klinische Studien überprüft hatten, die zwischen März 2018 und September 2019 in dem amerikanischen Studienregister ClinicalTrials.gov erfasst wurden.

Das Ergebnis war ernüchternd: Bei weniger als der Hälfte der Studien waren auch die Ergebnisse an das Register übermittelt worden und das, obwohl in den USA bereits seit 2007 die gesetzlich verankerte Verpflichtung besteht, über klinische Studien zeitnah in ClinicalTrials.gov zu berichten und innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Studie auch Ergebnisse zu hinterlegen. Geschehen war dies tatsächlich jedoch nur für etwas mehr als 40 Prozent der Studien.

Unikliniken in der Kritik

Und wie sieht es in Deutschland mit dem zeitnahen und vollständigen Zugang zu klinischen Studienergebnissen aus? Keineswegs besser, meint die Cochrane Deutschland Stiftung. Das beweise der gemeinsame Bericht von TranspariMED und der BUKO Pharma-Kampagne. Die beiden Organisationen, die sich für Transparenz in der medizinischen Forschung einsetzen, untersuchten Ende 2019, inwieweit hierzulande Universitätskliniken binnen Jahresfrist nach dem Abschluss einer Studie ihre Ergebnisse im europäischen Register EudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) hochladen.

Erst durch eine noch nicht geltende EU-Verordnung wird die Übermittlung von Studienergebnissen von Medikamentenstudien an die europäische Datenbank EU-weit einheitlich und verbindlich geregelt. Foto: mauritius images/Cultura
Erst durch eine noch nicht geltende EU-Verordnung wird die Übermittlung von Studienergebnissen von Medikamentenstudien an die europäische Datenbank EU-weit einheitlich und verbindlich geregelt. Foto: mauritius images/Cultura

Zum Hintergrund: Seit 2014 sollen in Europa klinische Studien mit Arzneimitteln nicht nur im EudraCT registriert und mit einer Kennnummer versehen werden. Es sollen ebenfalls die Ergebnisse dieser klinischen Studien mit Arzneimitteln in Form einer Zusammenfassung innerhalb eines Jahres an die EU-Datenbank für klinische Prüfungen übermittelt werden. Dies gilt auch für Studien, die in einem wissenschaftlichen Fachjournal veröffentlicht werden sollen.

Uneinheitliche Gesetze

Die Untersuchung von TranspariMED und der BUKO Pharma-Kampagne zeichnete für Deutschland im Vergleich zu den USA sogar ein noch düstereres Bild: Deutsche Universitäten hatten ihr zufolge bis Ende letzten Jahres durchschnittlich lediglich für 6,7 Prozent der Medikamentenstudien in dem europäischen Register Ergebnisse gemeldet.

„Leider erfüllten deutsche Universitätsklinika bisher nur unzureichend ihre regulatorischen und ethischen Verpflichtungen“, erläutert Peter Grabitz, Berlin Institute of Health (BIH) QUEST Center, im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt. „Zum Glück haben einige Universitäten seitdem begonnen, ihre fehlenden Ergebnisse hochzuladen.“ Im Vergleich schnitten aber die großen forschenden Arzneimittelhersteller jetzt schon viel besser ab: Sie hätten meist Veröffentlichungsraten von 90 bis 100 Prozent.

Die medizinischen Fakultäten und Unikliniken in Deutschland weisen indes den Vorwurf zurück, sich zu wenig mit der Ergebnispublikation klinischer Studien auseinanderzusetzen. „Wir unterstützen das Ziel einer möglichst vollständigen und zeitnahen Veröffentlichung der Kernergebnisse einer Studie“, erklärte Dr. Frank Wissing, Generalsekretär des Medizinischen Fakultätentages, gegenüber dem Deutschen Ärzteblatt.

Frank Wissing, MFT, Foto: MFT
Frank Wissing, MFT, Foto: MFT

Eine Arbeit im Journal of Clinical Epidemiology aus dem Jahr 2019 zeige, dass Ergebnisse klinischer Studien aus Deutschland in verschiedensten nationalen und internationalen Datenbanken, Registern und über Publikationen in Fachjournalen veröffentlicht würden. Dabei liege der Anteil der auffindbaren Studienergebnisse aus der deutschen Universitätsmedizin insgesamt bei 74 Prozent.

„Es werden also mitnichten Ergebnisse von Studien in großem Umfang zurückgehalten“, so Wissing. Allerdings erfolge die Veröffentlichung oftmals mit großer Verzögerung, da nach Studienende oftmals noch vielfältige Arbeitsschritte im Datenmanagement notwendig seien, ehe die statistische Auswertung erfolgen könne.

Um diesen Anteil der veröffentlichten Studienergebnisse weiter zu erhöhen und die Ergebnisveröffentlichung zu beschleunigen, richteten die meisten Standorte der Universitätsmedizin derzeit ihre Unterstützungsmaßnahmen für forschende Ärztinnen und Ärzte noch konsequenter auf die Erfassung und aktive Unterstützung ihrer laufenden Studien bis hin zur Ergebnisveröffentlichung aus. „Förderlich wäre es zudem, die uneinheitliche Gesetzeslage und die Landschaft der Studienregister und Datenbanken weiter zu harmonisieren“, so Wissing.

In der Tat sind die gesetzlichen Grundlagen vielschichtig. So basiert die Empfehlung, Studienergebnisse für klinische Prüfungen mit Arzneimitteln in geeigneter Form öffentlich verfügbar zu machen, auf Europäischen Verordnungen aus den Jahren 2004 und 2006. Auf ihrer Grundlage wurde in Deutschland eine weitere Plattform eingerichtet. Das Portal Pharm Net.Bund für Arzneimittelinformationen des Bundes und der Länder enthält eine öffentlich zugängliche Studiendatenbank.

Das deutsche Arzneimittelgesetz und die nachgeordnete Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-Verordnung) schreiben den Forschenden beziehungsweise den Sponsoren vor, innerhalb von maximal einem Jahr einen Ergebnisbericht an die jeweils zuständige Bundesoberbehörde – das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) oder das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) – zu schicken. Die Behörden sollen dann die Berichte prüfen und im allgemein zugänglichen Pharm Net.Bund veröffentlichen, um aufgrund dieser Kurzberichte die Erarbeitung und Aktualisierung von systematischen Übersichtsarbeiten und klinischen Leitlinien zu erleichtern.

Oft keine zeitgerechte Meldung

Für andere klinische Studien, bei denen keine Arzneimittel, sondern zum Beispiel Medizinprodukte geprüft werden, bestehen diese Vorgaben derzeit nicht. Für sie gilt jedoch ein ethisches Gebot: die Deklaration von Helsinki, die alle in Deutschland tätigen Ärztinnen und Ärzte beachten müssen. Sie ruft unter anderem klinisch Forschende auf, Forschungsergebnisse am Menschen möglichst schnell öffentlich verfügbar zu machen.

Eine zeitgerechte Veröffentlichung auf dem deutschen Portal geschieht nach der Recherche des QUEST Centers des BIH jedoch nur in sehr begrenztem Umfang. Die Meldepflicht dorthin sei eher ein Hemmschuh, meinen die Experten. „Die praktische Relevanz der Veröffentlichung von Kurzberichten auf PharmNet.Bund ist fraglich, da es kein international anerkanntes Register ist“, erläutert Grabitz dem Deutschen Ärzteblatt. „Zudem ist diese deutsche Datenbank wenig bekannt, schwer zu durchsuchen und für nicht deutschsprachige Interessierte nicht zugänglich.“

Peter Grabitz, BIH QUEST Center, Foto: privat
Peter Grabitz, BIH QUEST Center, Foto: privat

International anerkannt ist hingegen das europäische Register EudraCT. 2012 veröffentlichte die EU die Leitlinie, die vorschreibt, dass Ergebnisse klinischer Studien mit Arzneimitteln in standardisierter Form in die EudraCT-Datenbank eingetragen werden sollen. Mit ihrer Fertigstellung im Jahr 2014 sollen somit auch die Ergebnisse deutscher klinischer Studien mit Arzneimitteln in Form einer Zusammenfassung innerhalb eines Jahres (sechs Monate bei pädiatrischen Studien) an die EU-Datenbank übermittelt werden, und zwar zusätzlich zu der Meldung an die Bundesoberbehörden und zum Eintrag in das PharmNet.Bund-Portal.

EU-Verordnung gilt noch nicht

So weit, so gut. Doch auch hier gibt es Haken: Eine europäische Leitlinie hat nämlich nicht die unmittelbar rechtlich bindende Wirkung einer Verordnung. Und für Sponsoren klinischer Prüfungen ist in Deutschland weiterhin das deutsche Arzneimittelgesetz maßgeblich. Dies betont explizit das Netzwerk der Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKSN), das in Deutschland patientenorientierte klinische Forschung an den universitären Standorten unterstützt. Erst durch die EU-Verordnung 536/2014 wird die Übermittlung von Studienergebnissen von Medikamentenstudien an die europäische Datenbank EU-weit einheitlich und verbindlich geregelt.

Das KKSN wies die EU-Kommission bereits auf diese Problematik hin. Doch die Diskrepanz besteht immer noch – zumal die EU-Verordnung noch nicht gilt. „Die Gültigkeit dieser Verordnung beginnt erst mit Fertigstellung und der vollständigen Funktion eines zu errichtenden EU-Portals und einer zugehörigen Datenbank für die Übermittlung von Daten und Informationen zu klinischen Prüfungen“, erläutert Prof. Dr. med. Heiko von der Leyen vom Vorstand des KKSN dem Deutschen Ärzteblatt.

Eigentlich für 2016 geplant, habe sich die Fertigstellung mehrfach verschoben, so von der Leyen. „Auch jetzt – fast sechs Jahre nach dem Inkrafttreten der Verordnung – lässt sich noch nicht absehen, wann die entsprechende Datenbank funktionsfähig sein wird und somit die Verordnung gültig“, sagt der Geschäftsführer des Hannover-Clinical-Trial-Center-(HCTC-)KKS – Coordinating Center for Clinical Studies. Erst mit Gültigkeit der Europäischen Verordnung werde auch die Übermittlung von Studienergebnissen über das EU-Portal in der gesamten Europäischen Union rechtlich verpflichtend.

Für den Betrachter wird angesichts des Register-Dschungels klar: Verlässliche Aussagen zur Veröffentlichungsrate sind methodisch schwierig. Ein gewisser Anteil von klinischen Studien bliebe aber tatsächlich unveröffentlicht, räumt das KKSN ein.

Hinzu kommt ein weiteres Problem: Traditionell werden die Ergebnisse klinischer Studien als Fachartikel in einem wissenschaftlichen Journal mit Peer-Review-Verfahren veröffentlicht – was mitunter viele Jahre dauern kann. In einer Studie, die das BIH QUEST Center 2019 veröffentlichte, zeigte sich, dass zwei Jahre nach Studienende die Mehrheit (61 Prozent) aller untersuchten Studien von deutschen medizinischen Fakultäten in den Registern DRKS und ClinicalTrials.gov noch keine Ergebnisse in Fachartikeln veröffentlicht hatten.

„Für ein Viertel (26 Prozent) der abgeschlossenen klinischen Studien konnten selbst nach sechs und mehr Jahren keine veröffentlichten Ergebnisse gefunden werden“, erläutert Prof. Dr. med. Daniel Strech, stellvertretender Direktor des BIH QUEST Centers. „Deutsche Universitätskliniken haben damit Resultate von mindestens 171 klinischen Studien mit mindestens 18 000 Patienten, die in den Jahren 2010 bis 2014 abgeschlossen wurden, nicht veröffentlicht“, betont er weiterhin.

Auch aus Sicht des KKSN ist die derzeitige Situation unbefriedigend. Sinnvoll wäre nach Ansicht der Experten die Festlegung eines harmonisierten Basisdatensatzes für die Ergebnisübermittlung an die verschiedenen Register sowie die Zusammenführung der Ergebnisse von verschiedenen Studien – nicht nur Arzneimittelstudien – in einem Register. Das hätte den Vorteil, dass über ein zentrales Portal ein Überblick zu den Ergebnissen aller Arten klinischer Studien ermöglicht würde, betont das KKSN.

Zudem wäre es zu begrüßen, wenn wissenschaftliche Publikationen zu Studienergebnissen, die einen Begutachtungsprozess durchlaufen haben und als „Open Access“ der Öffentlichkeit zur Verfügung stehen, als ausreichende Ergebnisberichterstattung anerkannt würden. Ferner sollte es möglich sein, auch Studien mit negativen Ergebnissen, abgebrochene Studien oder Studien ohne grundlegenden Erkenntnisgewinn zeitnah als wissenschaftliche Publikationen zu veröffentlichen. Es müsse eine Veröffentlichungskultur an den einzelnen universitären Standorten geschaffen werden, die eine zeitnahe Veröffentlichung von Studien wertschätze – unabhängig von Ergebnis und Impact des Veröffentlichungsmediums.

Großbritannien als Vorreiter

Auch nach Ansicht von Grabitz und seinen Kollegen sind in Deutschland deutlich mehr Anstrengungen bezüglich der Registrierung und Ergebnisveröffentlichung von Studien nötig. Dabei verweisen sie auf internationale Bemühungen: So hätten im Jahr 2017 mehr als 20 große Forschungsförderer eine WHO-geführte gemeinsame Erklärung zu wünschenswerten Praktiken der Publikation und Registrierung von klinischen Studien unterzeichnet. „Die beiden großen deutschen Förderer für klinische Studien, die Deutsche Forschungsgemeinschaft und das Bun­des­for­schungs­minis­terium, gehören jedoch nicht zu den Unterzeichnenden“, bedauert Strech.

Der britische Wellcome Trust setze hingegen in seiner Förderrichtlinie beispielsweise fest, dass alle Ergebnisse und Daten von geförderten klinischen Studien innerhalb von zwölf Monaten nach Studienende im jeweiligen Register veröffentlicht werden müssen. Sollten die Sponsoren der geförderten Studien diesen Regeln nicht folgen, könnten Fördergelder zurückgehalten oder zukünftige Förderungen ausgeschlossen werden.

Mehr konkrete Anreize nötig

Die Ergebnisse seien vielversprechend: In Großbritannien, wo die Rate an Ergebnispublikationen ähnlich schlecht war, seien inzwischen signifikante Verbesserungen erzielt worden, indem sich das Wissenschaftskommittee des Britischen Parlaments für die Sache starkgemacht hat, so Grabitz: „Es bleibt zu überlegen, ob auch deutsche Akteure ähnliche Schritte gehen können.“

Das QUEST Center des BIH unterstützt universitäre Sponsoren bei der Ergebnispublikation klinischer Studien. Im September vergangenen Jahres veranstaltete es einen Workshop mit Register-Managern aus britischen Universitäten. Auch Vertreter und Vertreterinnen von mehr als zehn deutschen Universitätsklinika nahmen teil. „Unser Ziel war es Erfahrungen auszutauschen und Best Practises zu erarbeiten“, berichtet Strech. Die Ergebnisse des Workshops habe man in einem Handbuch für Universitäten gebündelt, so Grabitz.

„Die Veröffentlichung der Ergebnisse aller klinischen Studien in Registern wird mit vergleichsweise wenig Kosten verbunden sein. Es bedarf jedoch möglicherweise mehr Initiative seitens der Institutionen, die technische Barrieren überwinden, konkrete Anreize setzen und mehr Ressourcen schaffen müssen“, sagt Grabitz. Die Vorteile für öffentliche Gesundheit und Wissenschaft würden bei Weitem den notwendigen Mehraufwand aufwiegen.

Die wichtigsten Register – ein Überblick

Deutsches Register Klinischer Studien (DRKS)

Das Deutsche Register Klinischer Studien (DRKS) besteht seit 2008 und ist von der Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) als einziges deutsches Primärregister anerkannt. Gegründet wurde es ursprünglich als Projekt der Uniklinik Freiburg. Seit 1. Juli 2017 ist es jedoch dauerhaft am Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation (DIMDI) als Behörde im Ressort des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG) angesiedelt. Das DRKS informiert über in Deutschland durchgeführte klinische Studien in Deutsch und Englisch. Alle Arten von klinischen Studien (interventionelle Studien mit Arzneimitteln, Medizinprodukten oder anderen Therapieverfahren, prospektive Beobachtungsstudien, Studien zu diagnostischen Verfahren) können dort registriert werden. Zu jeder Studie sind Eckdaten wie Studientitel, Kurzbeschreibungen, Ein- und Ausschlusskriterien, Studienstatus und Endpunkte abrufbar. Auch Ergebnisse können hochgeladen werden.

PharmNet.Bund

PharmNet.Bund ist das Portal für Arzneimittelinformationen des Bundes und der Länder in Deutschland. Die integrierte Datenbank „Klinische Prüfungen“ enthält Informationen über in Deutschland genehmigte klinische Prüfungen mit Arzneimitteln, einschließlich der Ergebnisberichte. Die Datenbank wird von den zuständigen Bundesoberbehörden (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte [BfArM], Paul-Ehrlich-Institut [PEI]) gepflegt. Ergebnisberichte sind momentan teilweise erst mit jahrelanger Verzögerung im PharmNet.Bund-Portal zugänglich.

EU Clinical Trials Register

Das EU Clinical Trials Register (EUCTR) ist ein Teil von EudraPharm, der Datenbank der Europäischen Union über zugelassene Arzneimittel. Über die Website des EU Clinical Trials Register werden Informationen über klinische Studien mit noch nicht zugelassenen Arzneimitteln publiziert. Das EU Clinical Trials Register greift auf die EudraCT-Datenbank (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials Database) zu, einer Datenbank ausschließlich für interventionelle klinische Prüfungen mit Arzneimitteln in der Europäischen Union. Die Datenbank wird von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) betrieben und von den Arzneimittelbehörden der Mitgliedstaaten bei der Genehmigung und Überwachung klinischer Studien mit Arzneimitteln genutzt. Klinische Prüfungen mit Arzneimitteln, die in der EU durchgeführt werden, müssen vorab von den zuständigen Arzneimittelbehörden genehmigt werden. Im Zuge des Genehmigungsprozesses ist eine Registrierung im EUCTR verpflichtend. Studienergebnisse werden jedoch erst nach Prüfung und Freischaltung durch die EMA für die Öffentlichkeit sichtbar. Die Freischaltung erfolgt teilweise mit Verzögerung.

ClinicalTrials.gov

Das CliniclaTrials gov. ist die Datenbank des National Institute of Health (NIH) der USA. Klinische Studien mit Arzneimitteln oder Medizinprodukten, die zur Einreichung einer Marktzulassung an die FDA geplant werden, müssen hier eingetragen werden. Offen ist es jedoch auch für Studien aus anderen Ländern. Wie auch beim DRKS können im ClinicalTrials.gov alle Arten von Studien registriert und auch Ergebnisse erfasst werden. Sponsoren und Prüfer bestimmter Studien sind in den USA seit 2008 gesetzlich verpflichtet, ihre Studien auf ClinicalTrials.gov zu registrieren und Ergebnisse zu übermitteln. Momentan ist es das umfangreichste WHO-anerkannte Register.

Europäische Vorgaben

Die Bedingungen zur Veröffentlichung der Ergebnisse klinischer Prüfungen in der EU-Datenbank für klinische Prüfungen sind in der Leitlinie 2012/302 03/EG der Europä-ischen Kommission aufgeführt. Ihr zufolge sind seit Juli 2014 ergebnisbezogene Informationen innerhalb eines Jahres (sechs Monate bei pädiatrischen Studien) nach Abschluss einer klinischen Studie zu übermitteln. Die europäische Leitlinie hat jedoch nicht die unmittelbar rechtlich bindende Wirkung einer Verordnung.

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