Familiärer Brust- und Eierstockkrebs: Zielgerichtete und abgestufte Präventionsstrategien

Die risikoadaptierte Prävention des familiären Brust- und Eierstockkrebses sowie ihre assoziierte Forschung könnten ein Exempel für andere solide Tumoren werden.

Foto: fizkes-stock.adobe.com

Seit Erstbeschreibung der Brustkrebsgene BRCA1 und BRCA2 Mitte der 1990er-Jahre hat sich die Sicht auf das Thema Erblichkeit von Brust- und Eierstockkrebs entscheidend verändert. Anfänglich ein Nischenthema wird es inzwischen in der gynäkologischen Onkologie und in der Humangenetik stark wahrgenommen. Rund 30 % der Brust- und Eierstockkrebserkrankungen weisen eine familiäre Belastung auf, und in rund 7–10 % der Primärfälle wird eine pathogene Keimbahnvariante in einem der Hochrisikogene g(germline)BRCA1 oder gBRCA2 vorgefunden. Diese beiden sind gleichzeitig wichtige Biomarker für die zielgerichtete Therapie, Prävention und risikoreduzierende Operationen.

Empfehlungen zum Vorgehen bei Vorliegen einer pathogenen Keimbahnvariante in den Genen BRCA1 und BRCA2 (gBRCA1/2) mit einem lebenslangen Erkrankungsrisiko für ein Mammakarzinom von circa 70 % und für Ovarial-/Tuben- oder Peritonealkarzinom von 20 % beziehungsweise 40 % haben in die Leitlinien der Fachgesellschaften Einzug gehalten.

Die gezielte Therapie BRCA-assoziierter Tumoren mit PARP-Inhibitoren etabliert sich derzeit – über die Haupttumorentitäten Mamma- und Ovarialkarzinom hinaus – bei weiteren assoziierten Tumoren des FBREK-Syndroms (familiärer Brust- und Eierstockkrebs) wie Pankreas- und Prostatakarzinomen. Aber mit einer zunehmenden Zahl von Brust- und Eierstockkrebsgenen, deren klinische Bedeutung sich nur nach und nach erschließt, bleiben noch viele Fragen zum Umgang mit dem Erkrankungsrisiko offen.

Außerdem fließen immer mehr Erkenntnisse zu weiteren Genen sowie modifizierenden genetischen und nichtgenetischen Faktoren in die Beratung von Frauen mit und ohne erbliche Disposition für ein Mamma- oder Eierstockkarzinom ein (Kasten Kernaussagen.)

Risikoreduzierende Operationen

In die klinische Beratung zur Prävention bei erblicher Disposition gehen bereits jetzt neben dem betroffenen Gen und dem Alter verschiedene zusätzliche Parameter ein. Denn die Effizienz der präventiven Maßnahmen hängt sowohl vom erwarteten Tumortyp als auch von den Früherkennungsmöglichkeiten ab. Bei Vorliegen einer pathogenen BRCA1-Variante und eines zu erwartenden aggressiveren Karzinoms, wie eines TNBC („triple negative breast cancer“), nimmt die primäre Prävention mit risikoreduzierenden Operationen einen höheren Stellenwert ein als zum Beispiel bei einer BRCA2-Variante und einem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom, dessen Therapie im Fall einer frühen Feststellung möglicherweise keine Chemotherapie beinhaltet (1).

In Abhängigkeit vom betroffenen Gen und dem damit verbundenen lebenslangen Erkrankungsrisiko für ein Ovarialkarzinom unterscheidet sich die Empfehlung zur Durchführung der prophylaktischen bilateralen Salpingo-Oophorektomie. Je höher das kumulative Erkrankungsrisiko, desto früher ist die prophylaktische Operation indiziert. Während sie bei BRCA1-Anlageträgerinnen derzeit im 35. Lebensjahr empfohlen wird, ist es für Trägerinnen einer pathogenen Variante in den Genen RAD51C oder RAD51D ausreichend, den Eingriff nach der natürlichen Menopause, also nach dem 50. Lebensjahr, vornehmen zu lassen (2).

Effekt der Präventionsempfehlung

Die lebenslangen Erkrankungsrisiken beim erblichen Brust- und Eierstockkrebs sind so hoch, dass spezifische Präventionsmaßnahmen gerechtfertigt erscheinen. Gemäß der guten klinischen Praxis zur Einführung neuer genetischer Tests bedürfen die daraus abgeleiteten medizinischen Maßnahmen des wissenschaftlichen Nachweises eines klinischen Nutzens, das heißt des Nachweises einer verbesserten Morbidität und Mortalität (3).

Das Deutsche Konsortium (DK-)FBREK stellt eine einheitliche interdisziplinäre Versorgung von FBREK-Familien in Deutschland mit dem Ziel sicher, den Nutzennachweis für die empfohlenen Präventionsmaßnahmen zu führen und den stetigen Erkenntnisgewinn auf dem Gebiet der Gendiagnostik in eine evidenzbasierte und -generierende Versorgung einzubetten. Wann immer möglich, werden randomisierte Studien angestrebt, jedoch ist dies aufgrund der besonderen Situation in der Prävention und wegen der sich abzeichnenden Vielzahl genetischer Subtypen häufig nicht möglich.

Daher führt das Konsortium eine prospektive Registerstudie (gefördert durch das BMBF) durch, um auf dieser Basis gemeinsam mit anderen prospektiven Registern die bestmögliche Evidenz von bis zu LOE 2a (Oxford-Kriterien) zu erzielen. Auf diese Weise konnte bereits der Stellenwert der verschiedenen Methoden der Bildgebung der Mamma im Rahmen des Intensivierten Früherkennungs- und Nachsorgeprogramms (IFNP) im Hinblick auf die Inzidenzraten und das Tumorstadium evaluiert werden (4).

Außerdem wurde kürzlich die Häufigkeit von Restbrustdrüsengewebe nach risikoreduzierender prophylaktischer Mastektomie untersucht (5). Im Rahmen einer Verstetigung des Registers ist ein Abgleich mit den klinischen Krebsregistern geplant, um langfristige Daten zu gewinnen und harte Endpunkte zu evaluieren.

Die lebenslangen Erkrankungsrisiken sind für die neueren Brust- und Eierstockkrebsgene wie PALB2, CHEK2, CDH1 und ATM wenig gesichert (2). Erste Schätzungen wurden über Fall-Kontroll-Studien generiert und liegen mit einem Brustkrebsrisiko von 20–50 % zum Teil deutlich niedriger als bei BRCA1 und BRCA2. Dass gleichzeitig ein leicht erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs vorliegen kann, kristallisiert sich für einzelne dieser Gene, wie das PALB2-Gen, aktuell heraus. Die Höhe dieser Risiken anzugeben ist jedoch noch schwierig. Zum Stellenwert präventiver Maßnahmen gibt es noch keine Untersuchungen. Die Betreuung dieser Familien sollte deshalb unter Studienbedingungen erfolgen.

Lebensstil und Brustkrebsrisiko

Es ist ein seit Langem beobachtetes Phänomen, dass Frauen, die in den jüngeren Geburtenkohorten nach 1940 geboren wurden, ein höheres Erkrankungsrisiko aufweisen als solche, die vor dem Zweiten Weltkrieg geboren und aufgewachsen sind (6) (Grafik). Der Genotyp hat sich in der Zeit kaum verändert, sodass anzunehmen ist, dass der seither drastisch geänderte Lebensstil eine Rolle spielt. Aus großen epidemiologischen Studien ist für die Allgemeinbevölkerung bekannt, dass körperliche Bewegung, Normalgewicht et cetera vor einer Brustkrebserkrankung schützen (7, 8). Dass dies nicht einfach auf Trägerinnen einer pathogenen Variante in den Genen BRCA1 oder BRCA2 übertragbar ist, zeigen folgende Beispiele.

Grafik

Lebensstil und Mammakarzinomrisiko bei gBRCA1/2

Da prämenopausaler Brustkrebs in der Allgemeinbevölkerung viel seltener auftritt, ist kaum bekannt, dass ein hoher Body-Mass-Index (BMI) prämenopausale Frauen vor Brustkrebs sogar schützt (9). Adipositas ist nur für postmenopausale Frauen ein Risikofaktor. Da die meisten gBRCA1/2-Anlageträgerinnen vor dem 50. Lebensjahr erkranken, könnte dies für die spezielle Situation der Anlageträgerin jedoch relevant sein (10).

Für das BRCA1 und BRCA2 Cohort Consortium werden innerhalb des DK-FBREK derzeit die Daten für die circa 9 000 Anlageträgerinnen der gemeinsamen prospektiven Kohorte mit unter anderem der europäischen Studiengruppe IBCCS (International BRCA1/2 Carrier Cohort Study) dahingehend ausgewertet.

Zu den bekannten nichtgenetischen Einflussfaktoren für Brustkrebs gehört die frühe Menopause. Lange Zeit haben sogar retrospektive Daten den Eindruck erweckt, als würde die frühzeitige risikoreduzierende Operation der Eierstöcke und Eileiter bei gBRCA1/2- Anlageträgerinnen nicht nur das Ovarialkarzinomrisiko um 98 % senken, sondern auch das Brustkrebsrisiko um bis zu 50 % reduzieren. Zwei prospektive Studien konnte diesen ausgeprägten Zusammenhang jedoch nicht bestätigen (11, 12).

Ein moderater Effekt ist eventuell bei BRCA2-Anlageträgerinnen vorhanden, deren Erkrankungsrisiko im Vergleich zu BRCA1 später ansteigt. Der Zeitpunkt der Menopause ist insbesondere für BRCA1-Anlageträgerinnen wahrscheinlich weniger relevant, da der Auslöser für die erblichen Karzinome früher liegt als für die sporadischen Karzinome.

Diese Untersuchungen zeigen einerseits sehr gut, wie wichtig die Überprüfung der einzelnen nichtgenetischen Parameter für die besondere Situation der Anlageträgerinnen ist, und andererseits den hohen Stellenwert einer prospektiven Validierung aller vermuteten Zusammenhänge und auch der Effektstärke der einflussnehmenden Faktoren.

Zum jetzigen Zeitpunkt kann Ratsuchenden mit erhöhtem Brustkrebsrisiko nur allgemein ein gesunder Lebensstil analog der Erkenntnisse für die Allgemeinbevölkerung empfohlen werden. Falls möglich, sollte die Teilnahme an der LIBRE-Studie angestrebt werden (13).

Internationale Konsortien

Zukünftig werden durch die Kenntnis modifizierender Faktoren die Empfehlungen zu präventiven Maßnahmen über ein Rechenmodell noch individueller an eine eventuell vorliegende Genveränderung und das Alter angepasst werden können. Die nichtgenetischen Faktoren betreffen zum Beispiel endogene hormonelle Einflüsse und den Lebensstil, die, wie bereits erwähnt, das Risiko für das sporadische Mammakarzinom beeinflussen. Dazu gehören unter anderem die Zahl der Kinder, der Zeitpunkt der Menarche, Pilleneinnahme, das Gewicht, Alkohol, körperliche Bewegung und die mammografische Dichte (14). Sie betreffen aber auch „single nucleotide polymorphisms (SNPs), die als Niedrigrisikovarianten mit dem Auftreten von Brust- und/oder Eierstockkrebs assoziiert sind und die für sich allein genommen keinen Krankheitswert haben, aber in der Summe klinisch relevant sein können (15).

Sie wurden über genomweite Assoziationsstudien (GWAS) mit mehreren 10 000 Brustkrebserkrankten und dazugehörigen Kontrollen der Allgemeinbevölkerung sowie anhand von gesunden und erkrankten gBRCA1/2-Anlageträgerinnen identifiziert (15, 16, 17). Das DK-FBREK beteiligt sich mit DNA-Proben und einigen Phänotypdaten über das internationale CIMBA-Konsortium (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2) und die International BRCA1/2 Carrier Cohort Study (IBCCS) an dieser Forschung.

Für die einzelnen Parameter werden zunächst die Haupteffekte in der Allgemeinbevölkerung und bei Anlageträgerinnen festgestellt. Danach werden sie gewichtet und in einem Modell so verrechnet, dass sie je nachdem, welche Risikofaktoren vorliegen, das Erkrankungsrisiko steigern oder reduzieren können.

Rechenmodell BOADICEA

BOADICEA ist das weltweit erste Rechenmodell, in das die differenzierten Erkenntnisse zu modifizierenden Faktoren in einer aktualisierten Version eingehen (18). Dabei können zunächst nur die für die Allgemeinbevölkerung erhobenen SNP-Konstellationen und Effekte nichtgenetischer Parameter berücksichtigt werden. Diese können zwar überwiegend auf die Situation von Trägerinnen einer Genveränderung in einem Hochrisikogen übertragen werden, jedoch ist jetzt schon absehbar, dass unter Berücksichtigung eigener Risiko-Scores und Effektgrößen hier zukünftig präzisere Aussagen möglich sein werden (15).

Mithilfe des EU-Projektes TRANsIBCCS konnte der Anteil des DK-FBREK an der prospektiven Kohorte der IBCCS-Gruppe entscheidend vergrößert werden. Aber die langfristige Etablierung dieses Teils der Registerstudie, der die prospektive Erfassung der nichtgenetischen Risikofaktoren berücksichtigt, ist weiterhin eine große finanzielle Herausforderung.

Gen-Umwelt-Analysen

Über die Risikovorhersage hinaus ist die Untersuchung der genetischen und nichtgenetischen Einflussfaktoren ein zukunftsweisendes Forschungsfeld. Eine Assoziation von SNPs („single nucleotide polymorphisms“) mit nichtgenetischen Einflussfaktoren ist denkbar. Durch die Aufklärung dieser Assoziationen und die Erforschung der Interaktion mit Umwelteinflüssen wird die große Frage nach dem Anteil der genetischen Faktoren – und dem Anteil des Umfeldes – an der Entstehung von Tumoren und dem Vorliegen einer Tumordisposition sowie deren Erblichkeit auf die nächste Ebene gebracht (19). Diese Forschung erfolgte bislang anhand von Zwillingsstudien oder Studien mit Adoptionskindern.

Für den Bereich des erblichen Brust- und Eierstockkrebses könnte das auch zu neuen Therapieansätzen führen, zum Beispiel für eine medikamentöse Prävention oder – wie oben bereits skizziert – eine individuelle gezielte Prävention durch Lebensstiländerung. Die bisherige gezielte Therapie beschränkt sich auf die Erkenntnis der Schwachstelle in der DNA-Doppelstrangreparatur erblich bedingter Tumoren des FBREK-Spektrums. Die Idee der Entwicklung von PARPi zur Beeinträchtigung des anderen wichtigen Mechanismus der DNA-Reparatur im Sinne einer synthetischen Letalität konnte sich erst aus dem Verständnis für die Tumorgenese heraus entwickeln. Es ist anzunehmen, dass die Erforschung der Schnittstellen zwischen Umwelt und Genen großes Potenzial für deren Beeinflussung auch über den Lebensstil bietet.

Fazit

• Bestehende und zukünftige Faktoren zur Personalisierung der Prävention von Brust- und Eierstockkrebs wurden aufgezeigt. Über das Rechenmodell BOADICEA können zukünftig noch genauere Vorhersagen zur Erkrankungswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit von einer Genveränderung in den Brust- oder Eierstockkrebsgenen getroffen werden.
• Der prospektiven Erfassung auch von nichtgenetischen Risikofaktoren in der Registerstudie des DK-FBREK kommt eine immer höhere Bedeutung zu.
• Die Registerstudie dient dem Nachweis des Nutzens von abgestuften Präventionsangeboten und der Validierung der Assoziationen und Effektstärke von SNPs und nichtgenetischen Einflussfaktoren auf das Erkrankungsrisiko.
• Sie ist die Basis für Versorgungsforschung und Gen-Umwelt-Analysen in einem lernenden System.
• Da auch für andere solide Tumoren (Prostatakrebs) ein vergleichbarer Einfluss genetischer und nichtgenetischer Risikofaktoren vermutet wird, kann das Versorgungskonzept des DK-FBREK exemplarisch für zukünftige zielgerichtete Präventionsstrategien gesehen werden. ▄

DOI: 10.3238/PersOnko.2020.08.17.06

Priv.-Doz. Dr. med. Karin Kast^{1, 2, 3, 6}

Prof. Dr. med. Pauline Wimberger^{1, 2, 3}

Prof. Dr. med. Evelin Schröck^{2, 3, 4 ,5}

Prof. Dr. med. Rita K. Schmutzler⁶

¹Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe,

Technische Universität Dresden

²Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Dresden

³Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Dresden, und Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

⁴Institut für Klinische Genetik, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden

⁵ERN-GENTURIS,

Hereditary Cancer Syndrome Center Dresden (HCP 21),

⁶Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs, Universitätsklinik Köln

Interessenkonflikt: PD Dr. Kast erhielt Vortragshonorare von den Firmen Pfizer und Astra Zeneca sowie Kongressgebührenerstattungen von Pfizer, Astra Zeneca und MSD. Prof. Wimberger erhielt Beraterhonorare von Astra Zeneca, Roche, MSD und Eisai. Prof. Schröck erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Prof. Schmutzler erhielt Buch- und Vortragshonorare von med-update sowie Beraterhonorare von Astra Zeneca, Clovis und Pfizer.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3320

Literatur

1. Mavaddat N, Barrowdale D, Andrulis IL, et al.: Pathology of breast and ovarian cancers among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012; 21 (1): 134–47

2. Waha AV, Kast B, Kiechle K, et al.: RK Konsensusempfehlung des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs zum Umgang mit Ergebnissen der Multigenanalyse. Geburtshilfe und Frauenheilkunde 2017; 77 (07): 733–9

3. Sanderson S, Zimmern R, Kroese M, Higgins J, Patch C, Emery J: How can the evaluation of genetic tests be enhanced? Lessons learned from the ACCE framework and evaluating genetic tests in the United Kingdom. Genet Med 2005; 7 (7): 495–500

4. Bick U, Engel C, Krug B, et al.: High-risk breast cancer surveillance with MRI: 10-year experience from the German consortium for hereditary breast and ovarian cancer. Breast Cancer Res Treat 2019; 175 (1): 217–28

5. Grinstein O, Krug B, Hellmic M, et al.: Residual glandular tissue (RGT) in BRCA1/2 germline mutation carriers with unilateral and bilateral prophylactic mastectomies. Surg Oncol 2019; 29: 126–33

6. King MC, Marks JH, Mandell JB: Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003; 302 (5645): 643–6

7. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Menarche, menopause, and breast cancer risk: individual participant meta-analysis, including 118 964 women with breast cancer from 117 epidemiological studies. Lancet Oncol 2012; 13 (11): 1141–51

8. Friedenreich CM: Physical activity and breast cancer: review of the epidemiologic evidence and biologic mechanisms. Recent Results Cancer Res 2011; 188: 125–39

9. Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group, Key TJ, Appleby PN, et al.: Sex hormones and risk of breast cancer in premenopausal women: a collaborative reanalysis of individual participant data from seven prospective studies. Lancet Oncol 2013; 14 (10): 1009–19

10. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al.: Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA 2017; 317 (23): 2402–16

11. Kotsopoulos J, Huzarski T, Gronwald J, et al.: Bilateral Oophorectomy and Breast Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. Natl Cancer Inst 2016; 109 (1): djw177

12. Mavaddat N, Antoniou AC, Mooij TM, et al.: Risk-reducing salpingo-oophorectomy, natural menopause, and breast cancer risk: an international prospective cohort of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Res 2020; 22 (1): 8

13. Kiechle M, Dukatz R, Yahiaoui-Doktor M, et al.: Feasibility of structured endurance training and Mediterranean diet in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers – an interventional randomized controlled multicenter trial (LIBRE-1). BMC cancer 2017; 17 (1): 752 PubMed Central

14. Friebel TM, Domchek SM, Rebbeck TR: Modifiers of cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: systematic review and meta-analysis. Natl Cancer Inst 2014; 106 (6): dju091 MEDLINE

15. Kuchenbaecker KB, McGuffog L, Barrowdale D, et al.: Evaluation of Polygenic Risk Scores for Breast and Ovarian Cancer Risk Prediction in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. Natl Cancer Inst 2017; 109 (7).

16. Mavaddat N, Pharoah PD, Michailidou K, et al.: Prediction of breast cancer risk based on profiling with common genetic variants. Natl Cancer Inst 2015; 107 (5).

17. Kuchenbaecker KB, Neuhausen SL, Robson M, et al.: Associations of common breast cancer susceptibility alleles with risk of breast cancer subtypes in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Res 2014; 16 (6): 3416

18. Lee A, Mavaddat N, Wilcox AN, et al.: BOADICEA: a comprehensive breast cancer risk prediction model incorporating genetic and nongenetic risk factors. Genet Med 2019; 21 (8): 1708–18 MEDLINE

19. Wang J, Liu Q, Pierce BL, et al.: A meta-analysis approach with filtering for identifying gene-level gene-environment interactions. Genet Epidemiol 2018; 42 (5): 434–46