SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Prostatakarzinom: Kein harmloser Alterskrebs

Dtsch Arztebl 2020; 117(33-34): [10]; DOI: 10.3238/PersOnko.2020.08.17.02

Hakenberg, Oliver W.

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Das klinisch in Erscheinung tretende Prostatakarzinom ist meist ein progredienter Tumor. Neue Medikamente und ihre Kombinationen haben zu einer wesentlichen Verlängerung des Überlebens im metastasierten Stadium geführt.

Prostata-Adenokarzinom in einer Ultraschall-Transversalschnittaufnahme Foto: CAVALLINI JAMES – BSIP – Your Photo Today
Prostata-Adenokarzinom in einer Ultraschall-Transversalschnittaufnahme Foto: CAVALLINI JAMES – BSIP – Your Photo Today

Das Prostatakarzinom wird trotz seiner Häufigkeit oft unterschätzt: 20 % der Erkrankten sterben an seinen Folgen. Das lokal begrenzte Prostatakarzinom ist heilbar, die Indikation richtet sich nach dem Progressionsrisiko. Die Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms ist durch viele neue Möglichkeiten komplex geworden und hat das Überleben verlängert.

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Das Prostatakarzinom infiltriert mit Fortschreiten der Erkrankung die benachbarten Organe (Samenblasen, Harnblase, Dickdarm) und kann metastasieren. Die Mehrzahl der Prostatakarzinome bildet PSA (prostataspezifisches Antigen), das als Tumormarker deshalb für Therapie und Diagnose von großer Bedeutung ist. Eine kleine Anzahl der Prostatakarzinome ist PSA-negativ.

Über die Ätiologie des Prostatakarzinoms ist wenig Definitives bekannt. Die beiden nachgewiesenen Risikofaktoren sind das Alter und eine familiäre Belastung. Wenn männliche Verwandte ersten Grades (Vater, Bruder) ein Prostatakarzinom hatten, ist das Erkrankungsrisiko circa 3-fach erhöht.

Das Prostatakarzinom ist in Deutschland der häufigste bösartige Tumor des Mannes (21,7 % aller malignen Neuerkrankungen bei Männern) und mit 11,6 % die zweithäufigste Krebstodesursache der Männer. Circa 60 000 Prostatakarzinome werden hierzulande jährlich diagnostiziert, etwa 258 000 Männer leben mit der Diagnose. Die jährliche Inzidenz liegt bei 91,7/100 000, die alterstandardisierte Sterberate bei 19,4 (1).

Das bedeutet, dass etwas mehr als jeder fünfte Mann mit Prostatakarzinom auch daran stirbt. Dennoch hört man nicht selten – auch von Ärzten: „Man stirbt nicht am, sondern mit dem Prostatakrebs.“ Wie die Statistik zeigt, ist dies falsch. Zur Mortalität kommen die vielen Patienten, die am metastasierten Prostatakrebs leiden, mit therapiebedingt verminderter Lebensqualität. Prostatakrebs ist kein harmloser Alterskrebs.

Woher kommt die Unterschätzung des Prostatakarzinoms?

Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 72 Jahren, es tritt also überwiegend im fortgeschrittenen Lebensalter in Erscheinung. Auch haben Autopsiestudien gezeigt, dass bei Männern häufig kleine Prostatakarzinome nachzuweisen sind, die zu Lebzeiten nicht in Erscheinung getreten waren. Die Häufigkeit dieser „latenten“ Prostatakarzinome steigt mit zunehmendem Alter an. In einer Metaanalyse von 29 Autopsiestudien wurde eine Prävalenz von 5 % bei unter 30-Jährigen und von knapp 60 % bei über 80-Jährigen ermittelt (2).

Aus dieser Häufigkeit latenter Prostatakarzinome wurde der falsche Schluss gezogen, diese Tumorentität sei ein überwiegend harmloser Alterskrebs. Tatsächlich ist das klinisch in Erscheinung tretende Prostatakarzinom meist ein progredienter Tumor.

Früherkennung, Screening und PSA-basierte Diagnostik

PSA (prostataspezifisches Antigen) ist eine Kallikrein-Kinase, die im Sperma die sekundäre Verflüssigung bewirkt, nachdem dies nach der Ejakulation zunächst geliert. Erst diese Verflüssigung erlaubt den motilen Spermien die Aszension zum Cervixhals.

PSA ist im Blut nachweisbar. Es ist ein Marker für die Prostata, erhöht bei Entzündungen, ausgeprägter Hyperplasie und eben beim Prostatakarzinom. Bei diagnostiziertem Prostatakarzinom ist das PSA ein Tumormarker, der nach Therapie – oder beim metastasierten Prostatakarzinom unter Systemtherapie – eine Verlaufskontrolle erlaubt.

Besondere Bedeutung hat das PSA auch für die Früherkennung. Anhand großer Patientenkollektive wurden empirisch Normwerte definiert (Grenzwert 4 ng/ml). Der PSA-Wert muss immer unter Berücksichtigung möglicher Entzündungen und der Größe der Prostata interpretiert werden.

Ein allgemeines Screening aller Männer analog zum Mammakarzinomscreening mithilfe des PSA-Tests wird nicht empfohlen. Die deutsche S3-Leitlinie rät, dass Männer, die eine Früherkennungsuntersuchung (Vorsorge) bezüglich des Prostatakarzinoms wünschen, neben der von der gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rung abgedeckten rektalen Untersuchung eine PSA-Bestimmung erhalten sollen, die aber selbst gezahlt werden muss. Diese Empfehlung ist im Einklang mit allen urologischen Fachgesellschaften weltweit (3).

Es ist nicht gelungen, die PSA-Bestimmung in den gesetzlichen Vorsorgekatalog aufzunehmen, zuletzt aufgrund eines IQWiG-Gutachtens 2020. Das grundsätzliche Problem ist, dass immer nur die Mortalität am Prostatakrebs betrachtet wird. Bei einem Karzinom mit sehr langem Krankheitsverlauf ist jedoch die Zeit des rezidivfreien Überlebens für den Patienten viel relevanter. Die Früherkennung dient nicht zuletzt der Vermeidung der metastasierten Erkrankung. Die lange Laufzeit der Erkrankung bedeutet, dass sogar der Patient mit Metastasen heute noch etliche Jahre zu leben hat.

Prostatakrebs hat Gemeinsamkeiten mit dem Mammakarzinom. Beide entstehen in hormonabhängigen Drüsen und beide stellen den jeweils häufigsten bösärtigen Tumor dar. Das Mammakarzinom wurde aus gesundheitspolitischen Gründen stark in den Fokus gerückt und ein Brustkrebsscreening mit jährlicher Aufforderung zur Teilnahme etabliert. Dies, obwohl die Probleme von Überdiagnose und Übertherapie beim Mammakarzinomscreening genauso wie beim Prostatakarzinom bestehen und es nicht nachgewiesen ist, dass das Screening beim Mammakarzinom die Diagnose an fortgeschrittenen Tumoren signifikant erhöht oder die Mortalität senkt (4).

Ein PSA-basiertes Prostatakrebsscreening würde Überdiagnose und Übertherapie nach sich ziehen. Die europäische Prostatakrebs-Screeningstudie (ERSPC-Studie) konnte zwar zeigen, dass die Mortalität durch PSA-Screening gesenkt werden kann. Der Preis dafür ist aber hoch: Nach 16 Jahren Nachbeobachtung mussten fast 750 Männer gescreent werden, um einen Tod am Prostatakarzinom zu verhindern (5).

Diagnostik: Meist führt ein mehrfach erhöhter PSA-Wert oder ein verdächtiger rektaler Tastbefund zur Diagnose. Eine rektale Tastuntersuchung erhöht den PSA-Wert nicht. Ein erhöhter PSA-Wert muss kontrolliert werden, bei Bestätigung folgt die transrektal-sonografisch gesteuerte Stanzbiopsie (10–12 Proben). Ein MRT der Prostata kann als Primärdiagnostik durchgeführt werden, ist aber auf jeden Fall nach einer negativen Erstbiopsie indiziert (3). Durch Fusion von MRT-Bildern und transrektalem Ultraschall kann eine gezielte Biopsie auffälliger Herde erfolgen.

Therapie beim lokal begrenzten Prostatakarzinom

Zwei Drittel der neu diagnostizierten Prostatakarzinome sind lokal begrenzt, überschreiten die Prostatakapsel nicht. Malignome in diesem Stadium sind heilbar. In dieser Gruppe differenziert man die Tumoren weiter nach dem Progressionsrisiko (6). Dies erfolgt aufgrund der Indikatoren PSA-Wert und Gleason-Score:

  • niedriges Risiko: PSA ≤ 10 ng/ml und Gleason-Score 6 und cT-Kategorie 1c, 2a;
  • intermediäres Risiko: PSA > 10–20 ng/ml oder Gleason-Score 7 oder cT-Kategorie 2b;
  • hohes Risiko: PSA > 20 ng/ml oder Gleason-Score ≥ 8 oder cT-Kategorie 2c.

Therapiemöglichkeiten sind die radikale Prostatektomie (RP), die perkutane Radiotherapie (EBRT) oder die Brachytherapie mit der intraprostatischen Applikation von Nuklidstrahlern, allein oder in Kombination mit perkutaner Strahlentherapie. Mit allen 3 Verfahren kann eine Kuration erreicht werden, alle haben Vor- und Nachteile. Als vierte Möglichkeit besteht die sogenannte aktive Überwachung („active surveillance“, AS) bei der keine Therapie, sondern Kontrollen mit Rebiopsie erfolgen.

Die S3-Leitlinie empfiehlt für das lokal begrenzte Prostatakarzinom aller Risikogruppierungen als Therapieoptionen die Operation und die Strahlentherapie (EBRT). Nur für Tumoren mit niedrigem Progressionsrisiko werden Brachytherapie oder aktive Überwachung empfohlen (3).

Es ist bislang nicht gelungen, die Frage der besten Therapie in randomisierten Studien zu klären. Mehrere Studien mussten wegen mangelnder Rekrutierung abgebrochen werden, so auch die PREFERE-Studie, bei der 80 % der geeigneten Patienten keine Randomisierung wünschten und selbst eine Therapie auswählten. Auch andere randomisierte Studien wurden aus dem gleichen Grund abgebrochen – wie SPIRIT (7), START (8) und SABRE (9).

Welche Therapieform ist nun die bessere?

Aussagekräftige Ergebnisse zum Überleben sind beim lokalisierten Prostatakarzinom frühestens nach 10 Jahren möglich. Eine randomisierte Langzeitstudie (ProTecT) verglich RP, EBRT und AS (10). Für alle 3 Therapiearme zeigte sich eine sehr geringe krebspezifische Mortalität nach 10 Jahren. Allerdings kam es bei aktiver Überwachung häufiger zur Entwicklung von Metastasen und Krankheitsprogression.

Für die Low-dose-rate-(LDR-)Brachytherapie wurde in einer randomisierten Studie im Vergleich zur nervschonenden RP für das rezidivfreie Überleben kein Unterschied festgestellt. Die Harnkontinenz war nach Brachytherapie besser, die sonstigen Harntraktprobleme schlechter und die sexuelle Funktion war nach nervschonender RP besser (11).

Die Therapiefolgen sind bei den verschiedenen Verfahren unterschiedlich. Die Kontrolle der Harnblase nach radikaler Prostatektomie regeneriert sich bei den meisten Patienten (> 90 %) innerhalb von 12 Monaten – umso eher, je jünger der Patient ist. Bleibende radiogene Schäden der Nachbarorgane sind ebenfalls selten. Die Potenz leidet bei beiden Verfahren. Auch der Nerverhalt bei der radikalen Prostatektomie garantiert nicht den Potenzerhalt, auch hier ist eine Regeneration im Verlauf häufig und kann durch entsprechende Therapie mit PDE5-Hemmern unterstützt werden.

In einer Metaanalyse von Lebensqualitätsstudien wurde mit einem Follow-up von bis zu 6 Jahren festgestellt, dass die Operation zu Beeinträchtigungen in der Kontinenz- und Sexualfunktion führen kann und dass die Bestrahlung zu Beeinträchtigungen in der Darmfunktion führt (12).

Therapieentscheidung: Die Entscheidung sollte immer individualisiert erfolgen. Wesentliche Indikatoren sind das Progressionsrisiko, das Alter des Patienten, die Komorbidität und der Wunsch des Patienten. Je jünger ein Mann, desto eher wird er von einer radikalen Prostatektomie profitieren, während ältere Männer mit substanzieller Komorbidität eher von einer Bestrahlung profitieren können.

Nach der Therapie: Wesentlich für die Nachsorge ist der posttherapeutische PSA-Wert. Nach radikaler Prostatektomie sollte der PSA-Wert unter die Nachweisgrenze sinken, andernfalls liegen okkulte Metastasen oder lokale Tumorresiduen vor. Ein Wiederanstieg des PSA-Wertes, der postoperativ auf Null gesunken war, bedeutet ein Rezidiv.

Nach einer Strahlentherapie sinkt der PSA-Wert auf ein individuell unterschiedliches niedriges Niveau. Ein Wiederanstieg von > 2 ng/ml über diesen „Nadir“ signalisiert ein Rezidiv.

Dieses „biochemische Rezidiv“ oder „PSA-Rezidiv“ nach lokaler Therapie tritt nach radikaler Prostatektomie in circa einem Drittel der Fälle auf, oft erst Jahre nach der Operation. Nach Strahlentherapie ist das biochemische Rezidiv häufiger (ca. 40 %) zu beobachten.

Fortgeschrittenes Prostatakarzinom – eine chronische Erkrankung

Unter fortgeschrittenem Prostatakarzinom versteht man die primär (bei Diagnosestellung) metastasierten Fälle und die, die nach Lokaltherapie ein Rezidiv mit Progression erleiden.

Die primäre Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms besteht im Hormonentzug („Androgenablation“), das heißt der Unterdrückung der testikulären Testosteronproduktion. Dies erfolgt durch die Dauertherapie mit Präparaten, die die LHRH-Ausschüttung unterdrücken und die Testosteronproduktion zum Erliegen bringen. Über 90 % der Patienten sprechen darauf an, wobei der Testosteronspiegel überprüft werden muss.

Eine zusätzliche Gabe von peripheren Androgenantagonisten (z. B. Bicalutamid, „maximale Androgenblockade“) kann die Wirkung der Androgene, die von der Nebenniere produziert werden, blockieren. Der Hormonentzug führt zum drastischen Absinken des PSA-Wertes und dies signalisiert einen Wachstumsarrest der Prostatakarzinomzellen.

Diese Wirkung hält unterschiedlich lange an, im Durchschnitt etwa 2 Jahre; danach kommt es zum Progress mit Wiederanstieg des PSA-Wertes. Dieser PSA-Anstieg signalisiert dann die Phase der „Kastrationsresistenz“.

Als Second-line-Therapien kommen mehrere wirksame Optionen in Betracht: die Chemotherapie, die Androgenrezeptorblocker der zweiten Generation und nuklearmedizinische Therapien, die besonders gegen Knochenmetastasen gerichtet sind.

Die Chemotherapie mit Docetaxel oder Cabazitaxel kann bei Einsetzen der Kastrationsresistenz eingesetzt werden oder als Primärtherapie bei primär metastasierten Fällen. Es konnte gezeigt werden, dass im letzten Fall frühe Chemotherapie in Kombination mit Androgenablation die Überlebenszeit um mehr als 1 Jahr verlängert (13).

Androgenrezeptorblocker der zweiten Generation (Arbirateron, Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid) sind relativ neu im Therapiekonzept. Sie werden als Zweit- oder Drittlinientherapie nach Androgenablation und Chemotherapie eingesetzt oder als Sekundärtherapie nach Auftreten der Kastrationsresistenz (14).

Arbiraterone und Enzalutamid haben eine starke Bindungsaffinität zum Androgenrezeptor. Arbirateron muss zusammen mit einem Mineralocortcoid gegeben werden, weil es auf komplexe Weise in den Nebennierenstoffwechsel eingreift. Für beide Medikamente ist nachgewiesen, dass sie als Second-line-Therapie nach Hormonablation und Chemotherapie zu signifikanten Verlängerungen des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens führen (14). In einer Metaanalyse zum Vergleich von Arbirateron und Enzalutamid ergaben sich eine höhere Effektivität von Enzalutamid (gemessen am PSA response), aber auch mehr Nebenwirkungen, insbesondere Fatigue und kognitive Beeinträchtigungen (15).

Für das nichtmetastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom sind Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid zugelassen. Dies betrifft Patienten, die nach Lokaltherapie ein PSA-Rezidiv hatten, hormonablativ behandelt wurden und dann kastrationsresistent wurden. Alle 3 Medikamente bewirken in dieser Situation Verbesserungen im metastasenfreien Überleben (16).

Für die oft vorherrschende Knochenmetastasierung können osteotrope Radiopharmaka genutzt werden (Samarium-153, Strontium-89, Rhenium-186 und Radium-223). Die Indikation besteht in der Behandlung osteoklastischer oder gemischter schmerzhafter Knochenmetastasen, wenn sonstige Schmerztherapie nicht ausreichend wirksam ist. Von diesen Radionukliden ist Radium-223 der einzige Alphastrahler. Für diesen wurde neben Schmerzreduktion auch eine Verlängerung des Überlebens und eine Verzögerung des Eintreten skeletaler Ereignisse nachgewiesen (17).

Die Radioimmuntherapie zielt auf die Akkumulation von Radiotracern in Tumorzellen (Lutetium-177) durch Kopplung mit Antikörpern, die gegen das prostataspezifische Membranantigen gerichtet sind, und damit auf eine Behandlung von Knochen- und Weichteilmetastasen. Erste Studien zeigten Überlebensvorteile (18).

Komplexe Therapien in einer langen Krankheitsphase

Neue Medikamente und neue Kombinationen haben zu einer wesentlichen Verlängerung des Überlebens beim metastasierten Prostatakarzinom geführt. Notwendig sind individuell unterschiedliche Sequenzbehandlungen, also im weiteren Sinne eine individualisierte Tumortherapie.

Indikatoren für Therapiewechsel sind immer ein erneuter PSA-Anstieg oder ausgeprägte Nebenwirkungen. Chemotherapie kann auch nach Absetzen zu einem späteren Zeitpunkt wieder wirksam sein („re-challenge“). Für die Sequenztherapie mehrerer der neuen Androgenrezeptorantagonisten gilt, dass Enzalutamid nach Arbirateron wirksam sein kann, in umgekehrter Sequenz gilt dies nicht (19).

DOI: 10.3238/PersOnko.2020.08.17.02

Prof. Dr. med. Oliver W. Hakenberg

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsmedizin Rostock

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt im Rahmen der klinischen PSMA-Lutetium-Studie auf ein Drittmittelkonto Gelder von Firma Endocyte Incorporated.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3320

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