MEDIZINREPORT: Studien im Fokus
Lokoregionär fortgeschrittenes malignes Melanom: Prognostische Biomarker bei zielgerichteter Therapie BRAF-mutierter Tumore
In frühen Stadien ist die Prognose beim malignen Melanom sehr gut, bei lokoregionärer Ausbreitung allerdings (Stadium 3) sind Rezidive nach Operation häufig. Viele Patienten sterben an den Folgen eines Progresses des schwarzen Hautkrebs ins Stadium 4.
Die internationale, doppelblinde, placebokontrollierte COMBI-AD-Studie belegt: Nach kompletter Resektion eines lokal fortgeschrittenen malignen Melanoms mit BRAF-Mutationen haben Patienten einen hoch signifikanten Langzeitvorteil von der zwölfmonatigen, adjuvanten Kombinationstherapie Dabrafenib (150 mg 2 x täglich) plus Trametinib (2 mg 1 x täglich; D + T) verglichen mit Placebo (1).
Die Raten des rückfallfreien Überlebens, dem primären Endpunkt der COMBI-AD-Studie, betrugen im D + T-Arm nach 4 Jahren durchschnittlich 55 % und nach 5 Jahren 52 %, im Placeboarm dagegen 38 % nach 4 Jahren und 36 % nach 5 Jahren. Das mediane rückfallfreie Überleben war im Studienarm mit der Kombination der beiden Tyrosinkinaseinhibitoren noch immer nicht erreicht und lag in der Placebogruppe bei 16,6 Monaten.
In der Phase-3-Studie waren 870 Patienten mit einem R0-resezierten, kutanen malignen Melanom Stadium 3 und V600E- oder V600K-Mutationen im BRAF-Gen in die Behandlungsarme D + T oder Placebo randomisiert worden (n = 438 D + T; n = 432 Placebo). Es wurde unter anderem nach potenziellen Assoziationen von verschiedenen Biomarkern mit dem klinischen Ergebnis gesucht. Das Tumorgewebe wurde zu Studienbeginn und bei einem Rückfall der Erkrankung auf malignomrelevante Mutationen, auf die Expression von 570 tumorrelevanten Genen und auf die Mutationslast hin analysiert.
Nach median 44 Monaten in der Gruppe D + T und 42 Monaten in der Placebogruppe ergaben sich für genomische Alterationen im MAPK-Signalweg zu Studienbeginn kein Einfluss auf das spätere Behandlungsergebnis (2). Eine Expression von Interferon-γ-Genen oberhalb des Medians war ein prognostischer Marker für ein längeres rückfallfreies Überleben in beiden Therapiearmen. In der Placebogruppe war auch eine hohe Mutationslast (oberste Tertile) ein unabhängiger prognostischer Faktor für eine längere Rezidivfreiheit (Hazard Ratio [HR] für Rückfall: 0,56; p = 0,0056), nicht aber unter Verum (HR: 0,83; p = 0,44). Bei hoher Mutationslast war der klinische Vorteil der zielgerichteten Therapie geringer als bei Placebo (HR für Benefit Verum vs. Placebo: 0,75; p = 0,27). Bei einer Mutationslast im Bereich der beiden unteren Tertilen hatten dagegen Patienten von D + T einen langfristigen Vorteil (HR für Rückfall: 0,49; p < 0,0001).
Fazit: „Die vorliegende Studie verdeutlicht den nachhaltigen Benefit einer adjuvanten Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib“, kommentiert Prof. Dr. med. Thomas Eigentler, Universitäts-Hautklinik Tübingen. „Mit dem Nachweis der Expression einer Interferon-γ-Signatur ließen sich günstige von ungünstigen Verläufen unterscheiden – unabhängig von der Therapie. Patienten mit niedriger Tumormutationslast profitierten vermehrt von einer adjuvanten Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib. Es bleibt abzuwarten, wie sich Daten der adjuvanten Anti-PD-1-Studien im Kontext dieser Studie einordnen.“
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
- Hauschild A, Dummer R, Santinami M, et al.: Long-term benefit of adjuvant dabrafenib + trametinib (D + T) in patients (pts) with resected stage III BRAF V600–mutant melanoma: Five-year analysis of COMBI-AD. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 10001). DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.10001.
- Dummer R, Brase JC, et al.: Adjuvant dabrafenib plus trametinib versus placebo in patients with resected, BRAF V600 -mutant, stage III melanoma (COMBI-AD): exploratory biomarker analyses from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020; 21: 358–72.
