ArchivDeutsches Ärzteblatt39/2020COVID-19-Impfstoffentwicklung: Schneller, aber sicher
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Ein Impfstoff, der vor COVID-19 schützt, ist essenziell, um der Coronapandemie ein Ende zu setzen. Das Paul-Ehrlich-Institut hat Maßnahmen ergriffen, um die Entwicklung und Zulassung von Impfstoffen zu beschleunigen, ohne dabei Kompromisse bei der Sicherheit einzugehen.

Weltweit läuft die Entwicklung von Impfstoffen gegen COVID-19 auf Hochtouren. Mindestens 190 Impfstoffprojekte sind seit Anfang des Jahres aufgesetzt worden, viele der Impfstoffkandidaten befinden sich mittlerweile bereits in der klinischen Prüfung. Foto: picture alliance/PIXSELL/Zeljko Lukunic
Weltweit läuft die Entwicklung von Impfstoffen gegen COVID-19 auf Hochtouren. Mindestens 190 Impfstoffprojekte sind seit Anfang des Jahres aufgesetzt worden, viele der Impfstoffkandidaten befinden sich mittlerweile bereits in der klinischen Prüfung. Foto: picture alliance/PIXSELL/Zeljko Lukunic

Die durch SARS-CoV-2 ausgelöste Pandemie hat weltweit zu einer hohen Zahl an Hospitalisierungen, schweren Krankheitsverläufen und Todesfällen geführt (1). Aufgrund des dringenden Bedarfs an wirksamen und sicheren Impfstoffen für die Pandemiebekämpfung wird die Impfstoffentwicklung sowohl von den Entwicklern als auch den regulatorischen Arzneimittelbehörden priorisiert. Dabei wird die notwendige Sorgfalt bei der Regulation und der individuellen Produktbewertung aber nicht vernachlässigt.

Weltweit werden in verschiedenen Expertengremien und Arbeitsgruppen der WHO entsprechende Absprachen getroffen. In der „International Coalition of Medicines Regulatory Authorities“ (ICMRA) wurden zudem die Kriterien für die Genehmigung klinischer Prüfungen festgelegt, um die notwendige Balance zwischen möglichen regulatorischen Vereinfachungen und unabdingbaren wissenschaftlichen Anforderungen an die Entwicklung von Impfstoffen herzustellen.

Die vom Paul-Ehrlich-Institut (PEI) als Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel unter dem Aspekt der notwendigen Entwicklungsbeschleunigung präventiver spezifischer COVID-19-Impfstoffe zugrunde gelegten wissenschaftlichen und regulatorischen Anforderungen sind nachfolgend zusammengefasst.

Herstellung und Qualität

Von absolut grundlegender Bedeutung für die Entwicklung von Impfstoffen gegen COVID-19 sind der Aufbau und die Etablierung eines qualitätsgesicherten, validierten Herstellungsprozesses (GMP; Gute Herstellungspraxis) inklusive geeigneter Kontrollmaßnahmen und In-Prozess-Kontrollen (Annex I der Richtlinie 2001/83/EG). Für das Endprodukt muss sichergestellt sein, dass der Wirkstoffgehalt konstant ist und das Endprodukt garantiert eine homogene Formulierung aufweist.

Für eine klinische Prüfung der Phase I wird noch keine komplette Validierung des Herstellungsprozesses oder der Kontrolltestmethoden erwartet (GCP-Verordnung). Durch das Genehmigungsverfahren für die beantragte klinische Prüfung beim PEI wird sichergestellt, dass das klinische Erprobungsmaterial ausreichend charakterisiert ist und mittels eines definierten und konsistenten Herstellungsprozesses produziert wurde.

Die Spezifikationen des Wirkstoffes und des finalen Produktes müssen angegeben und begründet werden. Im Falle der COVID-19-Impfstoffe wurden keine inhaltlichen Anpassungen, Einschränkungen oder Ausnahmen des geforderten Qualitätsprofils vorgenommen.

Foto: South agency/iStock
Foto: South agency/iStock

Präklinische Untersuchungen

Das primäre Ziel der präklinischen Untersuchungen im Tiermodell ist die Erkennung und Beurteilung impfstoffspezifischer Verträglichkeits- und Wirksamkeitsprofile bereits vor dem Eintritt in die klinische Erprobung. Die regulatorischen Anforderungen sehen dazu ein klar definiertes experimentelles Testprogramm zur Ermittlung spezifischer pharmakologischer und toxikologischer Eigenschaften von Impfstoffen vor (2). Studien zur impfstoffspezifischen Dosis-Wirkungs-Beziehung (Pharmakodynamik) dienen der Dosisfindung und der Aufstellung eines geeigneten Impfschemas für die spätere Anwendung am Menschen. In der Regel sind keine Daten zur Pharmakokinetik, zur Anreicherung und Verteilung im Organismus (Biodistribution) zu erheben. Allerdings sind bei lebend-attenuierten und unter Umständen auch bei replikationskompetenten Vektorimpfstoffen Untersuchungen zur möglichen Persistenz im Körper inklusive Biodistribution und zum Ausscheidungsprofil („shedding“) des Impfstoffs durchzuführen.

Die lokale Reaktogenität und die systemische Toxizität nach ein- und mehrmaliger Impfstoffgabe werden im Rahmen von Repeat-Dose-Toxicity-Studien unter Bedingungen der Guten Laborpraxis (GLP) ermittelt. Abhängig von der Art des Impfstoffs und der geplanten Indikation und Anwendung können deutlich umfangreichere präklinische Untersuchungen wie zum Beispiel Reproduktionstoxizitäts-, Genotoxizitäts- oder Karzinogenitätsstudien erforderlich sein.

Bis auf attenuierte Lebendimpfstoffe werden alle bekannten Impfstoffplattformen für die spezifische COVID-19-Prävention erprobt: Dies sind Technologieplattformen wie DNA-, RNA- und Vektorimpfstoffe, Letztere replizierend und nicht replizierend, adjuvantierte Subunitimpfstoffe auf Basis von rekombinant hergestelltem Spike-Protein, Peptid-Impfstoffe und adjuvantierte inaktivierte Ganzvirusimpfstoffe. Für COVID-19-Impfstoffprodukte, die auf den Plattformtechnologien der DNA-, RNA- oder Vektorimpfstoffe aufbauen und für die bereits einschlägige tierexperimentelle Sicherheitsdaten (insbesondere zur „repeat-dose toxicity“) für ähnliche Plattformimpfstoffe verfügbar sind (z. B. Impfstoffkonstrukte auf Basis derselben Technologieplattform, aber mit anderen Antigenen und damit gegen andere Infektionskrankheiten gerichtet), können wesentliche Teile der präklinischen Testung parallel zur klinischen Phase-I/IIa-Prüfung stattfinden.

Ein weiterer zentraler Baustein der präklinischen Untersuchungen ist die Analyse der Impfstoffimmunogenität, also der Fähigkeit des Impfstoffs, eine spezifisch gegen SARS-CoV-2-gerichtete Immunantwort zu erzeugen. Vor dem Eintritt in die klinische Erprobung sind einschlägige Daten zur induzierten Immunantwort (z. B. Antikörpertiter, T-Zellantworten, Zytokine) im beabsichtigten Anwendungsschema (Dosisstärke, -anzahl und zeitliche Abfolge der Verabreichung) im geeigneten Tiermodell zu erarbeiten.

Als ein theoretisches Risiko bei der Entwicklung von SARS-CoV-2-spezifischen Impfstoffen wird die Bildung infektionsverstärkender Antikörper diskutiert. Sie bewirken bei einer Zweitinfektion mit dem gleichen oder einem ähnlichen Subtyp des Virus einen schwereren Krankheitsverlauf (antibody dependent enhancement, ADE), da sie die Aufnahme der Viren in die Zelle verbessern. Beobachtet wurde das seltene Phänomen zum ersten Mal beim Denguefiebervirus, aber auch bei anderen Coronaviren.

So wurden etwa bei der Entwicklung von SARS-CoV-1-spezifischen Impfstoffen und bei der Impfung von Katzen gegen felines CoV Hinweise auf die Bildung infektionsverstärkender Antikörper gefunden. Deshalb möchte das PEI dieses seltene Phänomen in nichtklinischen und klinischen Prüfungen adressiert sehen. Im Rahmen der bisherigen Untersuchungen bei der Entwicklung SARS-CoV-2-spezifischer Impfstoffe wurde das Auftreten einer Antikörper-bedingten Infektionsverstärkung nicht beobachtet.

Ein weiteres theoretisches Risiko von COVID-19-Impfstoffen, welches in präklinischen und klinischen Prüfungen untersucht werden muss, ist die verstärkte respiratorische Erkrankung (enhanced respiratory disease, ERD). Erstmals beobachtet wurde eine Verstärkung der respiratorischen Erkrankung bei Kleinkindern, die in den 1960er-Jahren mit einem formalininaktiviertem Vakzin gegen das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) geimpft worden waren. Nach einer Infektion mit dem Wiltyp-Virus entwickelten die geimpften Kinder eine durch hohes Fieber, Bronchopneumonie und ein pfeifendes Atemnebengeräusch (wheezing) gekennzeichnete verstärkte Erkrankung.

Erst Jahrzehnte später zeigten Studien, dass die ERD wahrscheinlich die Konsequenz einer Immunisierung mit Antigenen ist, die im Zytoplasma nicht prozessiert werden. Die daraus resultierende nichtprotektive Antikörperantwort sowie das Priming von CD4+ T-Helferzellen in Abwesenheit zytotoxischer T-Lympozyten führt dann zu einer pathologischen Verschiebung der T-Helferzellen (Th-)Antwort hin zu einem verstärkten Th2-Profil. Damit einher gehen eine verstärkte Expression verschiedener Zytokine (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 und IL-17E), das Einwandern eosinophiler Zellen und insbesondere die Umprogrammierung von Gewebsmakrophagen in der Lunge von einem regenerativen zu einem proinflammatorischen Phänotyp.

Sowohl für die präklinischen als auch die klinischen Untersuchungen sind die Titer der induzierten neutralisierenden und bindenden Antikörper und weitere Immunparameter (wie T-Zellantworten, Zytokinprofile), die eine unerwünscht Th2-geprägte Immunantwort anzeigen können, zu erfassen. Validierte Tiermodelle sind in der Entwicklung. Auch können Belastungsversuche („challenge experiments“) unter anderem unter Verwendung von Altweltaffen wichtige Hinweise auf ein ERD-Risiko geben. Solche Studien können im Verlauf der klinischen Entwicklung vor dem Eintritt in größere Phase-III-Studien durchgeführt werden.

Klinische Prüfungen

Im klinischen Prüfprogramm in Europa werden prioritär die Immunogenität, Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen und Älteren untersucht. Für die spätere Zulassung der COVID-19-Impfstoffe für Kinder und Jugendliche beziehungsweise andere vulnerable Gruppen muss ein eigenes spezifisches klinisches Prüfprogramm in diesen Populationen durchgeführt werden.

Die regulatorischen Anforderungen an die klinische Entwicklung von Impfstoffen werden in einem international gültigen Leitfaden der WHO beschrieben (3). Die klinische Entwicklung der verschiedenen COVID-19-Impfstoffe durchläuft alle Phasen der üblichen Impfstoffentwicklung. Zur Beschleunigung werden jedoch verschiedene Phasen – etwa die Untersuchungen zur Verträglichkeit und zur optimalen Dosierung bei Erwachsenen und Älteren – nicht wie sonst üblich nacheinander durchgeführt, sondern miteinander kombiniert.

Weiterhin laufen viele Studien in unterschiedlichen Staaten und Regionen weltweit parallel, was die Datenbasis für die Sicherheit der Impfstoffe und die Wahrscheinlichkeit eines erfolgreichen Wirksamkeitsnachweises erhöht. Die Beschleunigung der klinischen Entwicklung ergibt sich auch durch die zeitliche Abfolge, indem man nachfolgende Studien unmittelbar nach Vorliegen von Studienergebnissen aus vorhergehenden Studien beginnt.

Zulassungsprozess

Neue biotechnologisch hergestellte Arzneimittel wie die COVID-19Impfstoffe werden grundsätzlich von der Europäischen Kommission zugelassen, womit der Zulassungsinhaber die Erlaubnis zur Vermarktung in der EU und gegebenenfalls im Europäischen Wirtschaftsraum erhält. Die mit dem Zulassungsantrag vorgelegten Daten werden in einem von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) koordinierten, zentralisierten Verfahren durch die Expertinnen und Experten der nationalen Arzneimittelbehörden bewertet, gegebenenfalls gefolgt von deren gemeinsamer Zulassungsempfehlung. Die Zulassungsanträge für COVID-19-Impfstoffkandidaten können in einem „rolling review“ bewertet werden, bei dem die formalen Bewertungszeiträume verkürzt werden.

Unter normalen Bedingungen müssen alle Daten, die für die Zulassung eines Arzneimittels erforderlich sind, bereits bei Antragstellung gesammelt und vollständig eingereicht werden. Für die COVID-19-Impfstoffe hat die EMA dagegen bereits vor Monaten ein Expertenpanel berufen, welches bereitsteht, um alle neuen Studienergebnisse zu bewerten, sobald sie zur Verfügung stehen. Liegen ausreichend Daten vor, reicht der Hersteller einen formellen Zulassungsantrag ein, über den dann beschleunigt entschieden werden kann.

Sofern zum Zeitpunkt der Zulassung nicht alle Daten vollständig vorliegen sollten, können COVID-19-Impfstoffe über eine „bedingte Zulassung“ („conditional marketing authorisation“) schneller verfügbar gemacht werden. Dabei wird im Rahmen der Zulassungsauflagen („specific obligations“) festgelegt, fehlende Daten, zum Beispiel zur Langzeitwirksamkeit oder Daten in bestimmten Subgruppen, so rasch wie möglich nach Erteilung der Zulassung zu generieren und nachzureichen.

Die kontinuierliche Beobachtung und Charakterisierung der Sicherheit eines Impfstoffs wird in einem eigenständigen Dokument, dem Risiko-Management-Plan (RMP), festgelegt. Der RMP wird für jedes neu zugelassene Arzneimittel erstellt und ist ein regulärer Bestandteil der Pharmakovigilanz. Er stellt keine besondere Auflage im Rahmen der „bedingten Zulassung“ dar. Darüber hinaus wird das Paul-Ehrlich-Institut nach der Zulassung zusammen mit dem Robert Koch-Institut eigene Studien zur Sicherheit und Effektivität der COVID-19-Impfstoffe in der Anwendung durchführen.

Dr. rer. physiol. Ralf Wagner,
Prof. Dr. rer. nat. Eberhard Hildt,
Dr. rer. nat. Elena Grabski,
Dr. med. Yuansheng Sun,
Dr. rer. hum. biol. Heidi Meyer,

Dr. med. Annette Lommel,
Dr. med. Brigitte Keller-Stanislawski,
Dr. med. Jan Müller-Berghaus,
Prof. Dr. rer. nat. Klaus Cichutek

Paul-Ehrlich-Institut, Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Langen

Interessenkonflikte:

Dr. Wagner, Prof. Hildt, Dr. Grabski, Dr. Sun, Dr. Meyer, Dr. Müller-Berghaus und Prof. Cichutek erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen. Von Dr. Keller-Stanislawksi und Dr. Lommel liegen keine Angaben zu Interessenkonflikten vor.

Der Artikel unterliegt nicht dem Peer-Review-Verfahren.

1.
WHO: Coronavirus disease (COVID-19) Weekly Epidemiological Update and Weekly Operational Update; https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports (last accessed on 11 September, 2020).
2.
WHO: WHO guidelines on nonclinical evaluation of vaccines, WHO Technical Report Series No. 927, Annex 1; https://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/nonclinical_evaluation/en (last accessed on 11 September, 2020).
3.
Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization: fifty-second report. Geneva: World Health Organization; 2004: Annex 1 (WHO Technical Report Series, No. 924; http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/clinical_evaluation/035-101.pdf (last accessed on 11 September, 2020).
1.WHO: Coronavirus disease (COVID-19) Weekly Epidemiological Update and Weekly Operational Update; https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports (last accessed on 11 September, 2020).
2.WHO: WHO guidelines on nonclinical evaluation of vaccines, WHO Technical Report Series No. 927, Annex 1; https://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/nonclinical_evaluation/en (last accessed on 11 September, 2020).
3.Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization: fifty-second report. Geneva: World Health Organization; 2004: Annex 1 (WHO Technical Report Series, No. 924; http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/clinical_evaluation/035-101.pdf (last accessed on 11 September, 2020).

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