COVID-19 und Diabetes: Gefährliche Interaktionen

Die Infektion mit SARS-CoV-2 und ein Diabetes mellitus beeinflussen sich gegenseitig. Eine Zusammenfassung des derzeitigen Wissensstands und Empfehlungen für die Praxis.

Illustration eines Coronavirus-Partikels (blau), der eine menschliche Zelle infiziert (braun). Das Spike-(S-)Protein (Vorsprünge) in der Coronavirus-Membran bindet an Angiotensin-Converting-Enzym-2-(ACE2-)Rezeptoren (Vorsprünge) in der menschlichen Zellmembran, die den Eintritt des Virus in die Zelle erleichtern. Foto: Science Photo Library KEITH CHAMBERS

Die globale Pandemie der Infektion mit dem Severe Acute Respiratory Syndrome Cornavirus 2 (SARS-CoV-2) und die damit verbundene respiratorische Erkrankung Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) stellen für die Gesundheitssysteme eine sehr große Herausforderung dar, da besonders bei chronisch Kranken mit einem schwereren Verlauf und einer höheren Mortalität zu rechnen ist – auch wenn circa 80 % der Infektionen in der Bevölkerung insgesamt symptomarm oder asymptomatisch verlaufen (1). Die Infektion mit SARS-CoV-2 und das Auftreten von COVID-19 sind durch eine initiale Infektionsphase charakterisiert, die sich bei schwerem Verlauf in ein Stadium der respiratorischen Erschöpfung und einer schweren Hyperinflammation weiterentwickeln kann (2). Die Virusinfiltration wird über den Angiotensin-Converting-Enzym-2-Rezeptor (ACE2-Rezeptor) in vielen Organen und im Gefäßsystem vermittelt (3). Nach der Virusinfektion kann es zu einer Überstimulation der Immunantwort und Inflammationsreaktion mit einem Zytokinsturm kommen, bei dem wichtige Organe wie Herz, Nieren und Leber geschädigt werden (4). Daten aus Großbritannien und Deutschland weisen auf ein erhöhtes Risiko eines schweren oder fatalen COVID-19-Verlaufs bei Adipositas, Diabetes mellitus, Hypertonie, chronischen Herz- oder Lungenerkrankungen, schwerem Asthma, Gefäßerkrankungen, Autoimmunerkrankungen oder neurologischen Erkrankungen hin (1, 5).

Schon beim schweren akuten respiratorischen Syndrom durch Coronavirus (SARS-CoV), beim Middle East Respiratory Syndrome durch Coronavirus (MERS-CoV) und auch bei der Influenza wurden Zusammenhänge zwischen der Schwere des Krankheitsverlaufs und der Glykämielage beobachtet. Diabetespatienten hatten häufiger Komplikationen bei diesen Erkrankungen oder einen schwereren Verlauf (6, 7, 8).

Verläufe und Outcomes schlechter

Zu Beginn der SARS-CoV-2-Pandemie gab es Berichte über ein erhöhtes Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion bei Diabetes, dies lag vor allem an initialen Beobachtungen über eine hohe Anzahl von Diabetespatienten mit stationärer Krankenhausaufnahme bei COVID-19 und über anscheinend schwerere Verläufe (4, 9, 10). In der Folge stellte sich dann heraus, dass bei Diabetes die Verläufe und die Outcomes schlechter waren und die Erkrankungsinzidenz wohl eher nicht erhöht ist. Es ist wichtig, in diesem Zusammenhang darauf hinzuweisen, dass bei den Observationsstudien nicht gezielt die COVID-19-Inzidenz oder -Prävalenz oder deren Schwere bei Diabetes in Relation zur altersadjustierten Gesamtpopulation betrachtet wurde (5, 11, 12).

Eine retrospektive, longitudinale, multizentrische Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen Glykämiekontrolle und klinischen Outcomes bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und COVID-19 (13). Die chinesische Studie schloss über 7 000 Patienten mit COVID-19 ein, von denen ähnlich viele einen Typ-2-Diabetes hatten wie in der dortigen Normalbevölkerung (13 % Diabetes bei den COVID-19-Patienten, 10,9 % in der Normalbevölkerung) (14).

Die Patienten hatten bis zur stationären Aufnahme vergleichbare Symptome; die Subgruppe mit Typ-2-Diabetes benötigte jedoch häufiger medizinische Interventionen und hatte eine erhöhte Krankenhaussterblichkeit im Vergleich zur nicht diabetischen Kontrollgruppe. Das häufigere Auftreten von ungünstigen Outcomes bei den Patienten mit Typ-2-Diabetes war mit der Stoffwechseleinstellung und der Glukosekontrolle verbunden. Studienteilnehmer mit einem HbA_1c von 8,1 % hatten ungünstigere Laborbefunde und benötigten intensivere medizinische Behandlung als Teilnehmer mit einem HbA_1c von 7,3 %, die bezüglich der übrigen Laborbefunde mit der Kontrollgruppe vergleichbar waren (13).

Neben dem HbA_1c als Parameter für die durchschnittliche Glykämielage der letzten 3 Monate scheint jedoch auch die Schwankungsbreite der Plasmaglukose eine wichtige Rolle zu spielen. So gibt es Hinweise darauf, dass eine spontan hohe Glukosekonzentration und vor allem Glukoseschwankungen mit hohen Spitzenwerten einen stärkeren Einfluss auf die Länge des stationären Krankenhausaufenthaltes und die Mortalität haben können als der HbA_1c-Wert.

In einer retrospektiven Beobachtungsstudie aus den USA zeigte sich bei den Patienten mit einem HbA_1c von 9,1 % eine mit 14,8 % niedrigere Mortalität als bei Patienten mit Hyperglykämie von mehr als 2-mal > 180 mg/dl (10 mmol/l) innerhalb von 24 h und einem HbA_1c von 5,9 %, die eine Mortalität von 41,7 % aufwiesen (15).

In ähnlicher Weise geben Ergebnisse einer Studie aus China Hinweise auf diesen Zusammenhang, dass eine größere Glukose-Variabilität einen ungünstigen Einfluss auf COVID-19-Outcomes haben könnte: In dieser Studie zeigten sich schwerere COVID-19-Verläufe bei neudiagnostizierten Diabetespatienten als bei Patienten mit bereits bekanntem Diabetes und stabilerer Glukosestoffwechsellage (16).

Mehr und mehr stellt sich heraus, dass eine hohe Plasmaglukosekonzentration bei Krankenhausaufnahme ein unabhängiger Faktor für eine schlechtere Prognose bei einer COVID-19-Erkrankung ist, nicht nur bei Diabetespatienten. Die Pisa-Studie weist auf einen bidirektionalen Zusammenhang zwischen COVID-19 und Hyperglykämie hin, der durch eine Zunahme der ACE2-Aktivität vermittelt sein könnte (17, 18). Für Patienten mit Typ-2-Diabetes ergibt sich daher die Empfehlung einer stabilen und normnahen Glukosestoffwechsellage in der jetzigen Pandemiezeit, um so einem möglicherweise schwereren Verlauf einer COVID-19-Erkrankung bei einer SARS-CoV-2-Infektion im Vorfeld vorzubeugen.

Es gibt nicht nur Zusammenhänge zwischen der Glykämielage und dem Verlauf einer COVID-19-Erkrankung, sondern umgekehrt kann eine SARS-CoV-2-Infektion oder deren Behandlung auch bei Diabetespatienten oder bei Risikopatienten die Glukosestoffwechsellage beeinflussen.

Bei Adipositas liegt sehr häufig eine generelle chronische Inflammation mit Insulinresistenz und erhöhten Zytokinspiegeln vor. Adipositas ist daher einer der wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes, aber auch einer arteriellen Hypertonie, Dyslipidämie und atherosklerotischen Gefäßerkrankung, die ebenfalls Risikofaktoren für einen schwereren COVID-19-Verlauf sind (19).

Adipositas erschwert COVID-19

Bei einer SARS-CoV-2-Infektion können die chronischen Inflammationsvorgänge zusätzlich verstärkt werden und so zum schwereren Verlauf beitragen. Es ist bekannt, dass Diabetes und chronische Hyperglykämie zu Inflammation und Dysregulation der Zytokinfreisetzung beitragen (20, 21). Bei Adipositas kann ein zusätzlicher Zytokinsturm zu einem ARDS („acute respiratoy distress syndrome“) und einem besonders schweren Verlauf von COVID-19 führen (5).

Umgekehrt kann auch bei Adipositas und/oder Prädiabetes sich ein Typ-2-Diabetes bei einer COVID-19-Erkrankung und bei den verstärkten entzündlichen Veränderungen auch erstmals klinisch manifestieren.

Adipositas gilt als offensichtlicher Risikofaktor für einen schweren COVID-19-Verlauf und retrospektive Studien weisen auf eine hohe Prävalenz der Adipositas bei COVID-19-Erkrankten hin. In einer größeren Studie aus Frankreich zeigte sich eine 1,35-fach höhere Prävalenz der Adipositas (95-%-Konfidenzintervall [KI] 1,08–1,66; Adipositas definiert als Body-Mass-Index [BMI] > 30 kg/m²) bei schwer an COVID-19 Erkrankten im Vergleich zur Gesamtbevölkerung, auch waren die kritisch Kranken bei Aufnahme auf eine Intensivstation häufiger adipös (22).

In weiteren Studien wurde beobachtet, dass beatmungspflichtige Patienten einen höheren BMI aufwiesen und auch häufiger ein Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) erlitten (23). Adipositas war mit einem längeren Krankenhausaufenthalt assoziiert und ein signifikanter Prädiktor für Mortalität (24).

Zusätzlich spielen bei Adipositas mechanische Faktoren, die die Belüftung vor allem der peripheren und der kleinen Luftwege erschweren, eine Rolle (25). Die intensivmedizinische Versorgung von Patienten mit COVID-19 kann daher eine besondere Herausforderung vor allem für die respiratorische Situation und Beatmung darstellen. Im Vorfeld einer künstlichen Beatmung erscheinen daher immunmodulatorische Behandlungsansätze zusammen mit einer moderaten Kalorienrestriktion und Physiotherapie mit entsprechender Atemgymnastik bei Adipositas möglicherweise günstig zu sein (26).

Darüber hinaus spielt das bei Diabetes prothrombotische Milieu eine Rolle bei der Überaktivierung der Koagulationskaskade bei einer COVID-19-Erkrankung bei Diabetespatienten (27).

COVID-19 und Typ-1-Diabetes

Das SARS-CoV-2-Virus kann wohl an die insulinproduzierende Betazelle binden und kann so möglicherweise die Inselzellen im Pankreas schädigen und die Insulinsekretion beeinträchtigen. Möglicherweise könnte so ein Insulinmangeldiabetes ähnlich dem Typ-1-Diabetes ausgelöst werden, der Autoantikörper-negativ für die Typ-1-Diabetes-typischen Antikörper ist (28, 29). Andererseits zeigen Versorgungsdaten aus dem DPV-Register im deutschsprachigen Raum bislang keine Zunahme der Inzidenz eines Insulinmangeldiabetes bei Kindern und Jugendlichen seit Beginn der SARS-CoV-2-Pandemie (30).

Behandlung und Glykämielage

Die Behandlung von COVID-19 kann die Glykämielage bei Diabetes beeinflussen. So führt die Therapie mit Glukokortikoiden, Azithromycin und einigen anderen Therapeutika zu Hyperglykämie oder ausgeprägten Glukosekonzentrationsschwankungen (31). Andererseits hatte Hydroxychloroquin, das anfangs zur COVID-19-Behandlung eingesetzt wurde, einen glukosesenkenden Effekt (32). Aus diesem Grund ist es oft notwendig, die Diabetestherapie mit dem Einsatz einer COVID-19-spezifischen Therapie anzupassen und zu modifizieren. Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) hat hierzu Behandlungsempfehlungen veröffentlicht (33).

Die Diskussion um einen schwereren Verlauf einer COVID-19-Erkrankung bei Diabetes hängt auch eng mit diesen Therapieentscheidungen und -änderungen, speziell bezüglich der Fortführung oder dem Pausieren der glukosesenkenden Medikation zusammen. So wird empfohlen, wie bei anderen schweren Infektionsepisoden auch, SGLT-2-Inhibitoren (SGLT = „sodium-glucose cotransporter“) zu pausieren, um das Risiko für Exsikkose und Ketoazidoseneigung nicht zu erhöhen. Auch das Pausieren von Metformin wird wegen der Möglichkeit der Entwicklung einer MALA (Metformin-assoziierter Laktatazidose) propagiert (34, 35).

Nach derzeitigem Erkenntnisstand können GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1 = „glucagon-like peptide-1“) weiter bei Typ-2-Diabetes und COVID-19-Erkrankung gegeben werden (36).

Es wird diskutiert, dass DPP-4-Inhibitoren (DPP = Dipeptidyl-Peptidase) möglicherweise vorteilhaft bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes während einer COVID-19-Erkrankung sein könnten. Ein Argument in dieser Diskussion ist der Umstand, dass DPP-4 eine Andockstelle des MERS-Coronavirus ist (37). Eine Assoziation zwischen DPP-4 und SARS-CoV-2 wurde bislang jedoch nicht gefunden.

Außer einer kleinen retrospektiven Observationsstudie, die eine geringere Verlaufsschwere und eine geringere Mortalität bei Diabetespatienten unter DPP-4-Inhibitortherapie gefunden hat, gibt es keine Daten, die für die Gabe oder das Absetzen von DPP-4-Inhibitoren bei Typ-2-Diabetes und COVID-19-Erkrankung sprechen (33, 38). Die meisten Patienten mit einem schweren COVID-19-Verlauf benötigen zumindest passager eine Insulintherapie (39).

Derzeitige Empfehlungen

Seit Beginn der Pandemie haben viele medizinische Fachgesellschaften Positionspapiere, Stellungnahmen und Empfehlungen zum Management von COVID-19 publiziert. Die Infectious Diseases Society of America hat eine Leitlinie veröffentlicht, die regelmäßig aktualisiert wird (40). Die amerikanische (ADA), die europäische (EASD) und die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) haben Plattformen für Medizinische Fachberufe mit Informationen und Fortbildungsmaterial zu SARS-CoV-2 und COVID-19 geschaffen. Im internationalen Fachjournal „Diabetes Care“ der ADA gibt es eine Rubrik „Diabetes and COVID-19“.

In den von der DDG veröffentlichten Empfehlungen (33) wird für die Therapie des Typ-2-Diabetes empfohlen:

• Pausieren der Therapie mit Metformin, SGLT-2-Inhibitoren, Sulfonylharnstoffen und Pioglitazon bei Fieber > 38,5 °C.
• Bislang bestehen keine Sicherheitsbedenken bezüglich der Fortführung einer Therapie mit DPP-4 Inhibitoren oder GLP-1-Rezeptoragonisten.
• Zur Therapieanpassung bei schweren COVID-19-Verläufen wird eine Insulintherapie zur Stoffwechselnormalisierung propagiert.
• Weitere Risikofaktoren und Begleiterkrankungen, besonders eine Hypertonie oder Fettstoffwechselstörung, sollten weiter wie bisher behandelt werden – unter Beobachtung der entsprechenden Behandlungszielparameter.
• Spezifische Therapieziele für die Plasmaglukosekonzentrationen und deren Management auf Intensivstationen und der dort oft üblichen intravenösen Insulintherapie (33) sind in der Grafik zusammengefasst.

Grafik

Flussdiagramm zum Diabetes-Screening und Management bei COVID-19 der Deutschen Diabetes Gesellschaft

Darüber hinaus gibt es einige unabhängige Empfehlungen und Positionspapiere, die das Thema Diabetesmanagement bei COVID-19 thematisieren (41, 42, 43, 44). Diese sind klar als Empfehlungen und Überlegungen gekennzeichnet, die solange gelten, bis mehr Evidenz aus randomisierten klinischen Studien verfügbar ist.

Danach sollten Menschen mit Diabetes, die nicht mit SARS-CoV-2 infiziert sind, unbedingt ihr Diabetesmanagement beibehalten und wenn nötig optimieren, um im Sinne einer Primärprävention auch einer COVID-19-Erkrankung vorzubeugen oder einen schweren Verlauf zu verhindern. Therapieanpassung sollte hierbei stets mit den behandelnden Ärzten und dem Diabetesbehandlungsteam gemeinsam abgesprochen sein. Zusätzliche telemedizinische Betreuungsangebote können hier helfen, die Stoffwechsellage kurzfristiger und intensiver zu überwachen und anzupassen. ▄

DOI: 10.3238/PersDia.2020.10.30.01

Prof. Dr. med. Baptist Gallwitz

Medizinische Klinik IV, Universitätsklinikum Tübingen

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt Berater- und Vortragshonorare von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, MSD und Novo Nordisk, Beraterhonorare von Bayer Vital sowie Kongressgebührenerstattungen von Boehringer Ingelheim.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4420

Literatur

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