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ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 5/2020Nebenwirkungen der Krebstherapie: Systemische Pilzinfektionen unter neuen Onkologika

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Nebenwirkungen der Krebstherapie: Systemische Pilzinfektionen unter neuen Onkologika

Dtsch Arztebl 2020; 117(47): [14]; DOI: 10.3238/PersOnko.2020.11.20.03

Kochanek, Matthias; Eichenauer, Dennis A.; Shimabukuro-Vornhagen, Alexander; Böll, Boris

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Aufgrund der meist unspezifischen Symptome sollte bei Risikopatienten immer an eine invasive Pilzinfektion gedacht werden – mit Diagnostik und Therapiemanagement.

3-D-Modell von Pneumocystis jirovecii. Der Pilz kommt ubiquitär vor und ist der Erreger einer interstitiellen Pneumonie, die besonders bei Säuglingen, Immungeschwächten und AIDSKranken auftritt. Foto: Science Photo Library Roger Harris
3-D-Modell von Pneumocystis jirovecii. Der Pilz kommt ubiquitär vor und ist der Erreger einer interstitiellen Pneumonie, die besonders bei Säuglingen, Immungeschwächten und AIDSKranken auftritt. Foto: Science Photo Library Roger Harris

Die Behandlung von Komplikationen onkologischer Therapien ist komplex; Infektionen und insbesondere Mykosen nehmen dabei eine immer größere Rolle ein. Invasive Pilzinfektionen (IFI) bei Krebspatienten werden entweder durch die tumorinduzierte Störung des Immunsystems und/oder durch therapieassoziierte Immunsuppression begünstigt. Bei hämatologischen Grunderkrankungen ist das Immunsystem fast immer Teil der Erkrankung. Akute Leukämien oder hochmaligne Lymphome gehen im Verlauf mit einer deutlich erhöhten Infektanfälligkeit einher, Patienten mit soliden Tumoren entwickeln diese oft erst unter Therapie.

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Klassische Chemotherapien entfalten ihre zytotoxische Wirkung nicht nur an Krebszellen, sondern auch an den schnell proliferierenden hämatopoetischen Zellen des Knochenmarks. Die daraus resultierende Aplasiephase – insbesondere eine schwere und lang bestehende Neutropenie – stellt ein besonderes Risiko für Infektionen dar.

Die Entwicklung von neuen onkologischen Therapieoptionen hat ein breit gefächertes Spektrum an personalisierten Behandlungswegen ermöglicht. Tabelle 1 gibt einen Überblick über ihre Wirkprinzipien. Inwieweit die neuen Onkologika einen Einfluss auf die Entwicklung von IFI haben, ist momentan schwer einzuschätzen. Das liegt an:

  • der Schwierigkeit in der Diagnostik von IFI,
  • der nicht einheitlichen Erfassung in den Zulassungsstudien, Begleit- und Vortherapie und
  • den teilweise erst mit einer deutlichen Latenz auftretenden Pilzinfektionen.
Übersicht über Krebstherapieoptionen und zugrunde liegende Wirkprinzipien
Tabelle
Übersicht über Krebstherapieoptionen und zugrunde liegende Wirkprinzipien

Die aktuell vorliegenden Daten stützen sich hauptsächlich auf retrospektive Datenanalysen, Fallstudien und Einzelfallberichte.

Antikörpertherapie

Die Therapie mit Antikörpern, die seit über 20 Jahren im klinischen Einsatz sind, zielt darauf ab, unterschiedliche Oberflächenmarker von zum Beispiel Lymphomzellen zu detektieren und zu neutralisieren. Der erste monoklonale Antikörper, der zum Einsatz kam, war gegen den Oberflächenmarker CD20 gerichtet, der auf Lymphomzellen zu finden ist. Mittlerweile gibt es eine Vielzahl von monoklonalen Antikörpern, die gegen unterschiedliche Marker gerichtet sind. Aus den Erkenntnissen der Wirkweise hat man dann sogenannte bispezifische Antikörper entwickelt, die gegen 2 Targets gerichtet sind oder mit einem Immuntoxin konjungiert sind.

Unter der erfolgreichen Antikörpertherapie werden nur selten IFI beobachtet. Es gibt vereinzelt Berichte über Infektionen mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PjP). Eine generelle Prophylaxe wird aber nur empfohlen, wenn eine Komedikation das Risiko erhöht (z. B. Cortison ≥ 20 mg für mindestens 4 Wochen) (1). Auch neuere Antikörperkonstrukte gegen CD22, CD30, CD33, CD38, CD40, SLAMF-7 und CCR4 zeigen kein vermehrtes Risikoprofil. Allerdings muss bedacht werden, dass viele der Antikörper mit einem Anteil von Grad-3/4-Neutropenien einhergehen und damit per se ein erhöhtes Risiko für IFI haben.

Immuncheckpoint-Inhibitoren

PD-1/CD279 (Programmed Death-1/Cluster of differentiation 279) wird auf der Zelloberfläche von B- und T-Lymphozyten und (in geringerem Maße) auch auf myeloischen dendritischen Zellen (DCs) und Monozyten exprimiert. Zusammen mit seinem Liganden PD-L1 reguliert es die Aktivität von selbstreaktiven zytotoxischen (CD8+-)T-Zellen herunter, während Tregs (regulatorische T-Zellen) hochreguliert werden. Eine normale zytotoxische Reaktion von Immunzellen auf eine maligne Zelle kann somit aufgrund der Überexpression von PD-L1 durch Tumorzellen unterbunden werden. Mit der Inhibierung des PD-1/PD-L1-Komplexes hat man einen ganz neuen Mechanismus in der Krebstherapie entdeckt und erfolgreich in der Therapie von unterschiedlichen Tumoren eingesetzt.

Durch diese Restimulation beziehungsweise Reprogrammierung des Immunsystems gegen Krebszellen hat diese neue Therapieoption wahrscheinlich sogar auch einen positiven Effekt auf die Behandlung von Pilzinfektionen im Zeitalter der zunehmenden antifungalen Resistenzen. Es gibt Einzelfallberichte von Patienten mit therapierefraktären Pilzinfektionen, die nach einer Immunchekpoint-Inhibitor-Behandlung erfolgreich die Pilzinfektion unter Kontrolle bekommen haben (2).

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Ibrutinib und Acalabrutinib: Ibrutinib wurde 2013 von der FDA zur Behandlung von B-Zell-Erkrankungen wie dem Mantelzelllymphom, CLL, Morbus Waldenström, diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen und primären ZNS-Lymphomen zugelassen. Es ist ein irreversibler Hemmer der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), eines Signalwegs, der abberant bei diesen Krebsarten aktiviert ist und zu einer konsekutiven Stimulation des Tumorwachstums führt. Dieser Signalweg wird allerdings auch im Rahmen von anderen Prozessen genutzt, unter anderem für die zelluläre Immunabwehr von invasiven Pilzinfektionen.

Seit der Einführung von Ibrutinib gibt es eine Vielzahl von Fallberichten, bei denen von opportunistischen Pilzinfektionen (Pneumocystis jirovecii, Cryptococcus neoformans, Aspergillosen, Fusariose und Mucorales) berichtet wurde. Aufgrund der nicht systemisch erfassten Infektionen und der mitunter stark vorbehandelten Patienten, kann man kaum verlässliche Aussagen über die Inzidenz von IFI machen.

So treten P.-jirovecii-Pneumonien (PJP) unter Ibrutinib-Therapie bei CLL in bis zu 5 % beziehungsweise invasive Aspergillosen in bis zu 39 % der Fälle auf. Bei anderen Lymphomen wird die Häufigkeit von IFI mit 0–11 % angegeben (3).

Daten für den Zweite-Generation-BTK-Inhibitor Acalabrutinib liegen nur wenige vor. Man geht trotz der selektiveren Inhibierung von einem ähnlichen Nebenwirkungsprofil aus.

Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib und Ponatinib: Imatinib ist eines der ersten zugelassenen Medikamente dieser TKI-Gruppe. Es wird mit großem Erfolg in der Therapie der Philadelphia-Chromosom-positiven CML (chronisch myeloische Leukämie) und der ALL (akute lymphatische Leukämie) eingesetzt und hat die Prognose dieser Erkrankungen deutlich verbessert. Es bindet an das BCR-ABL1-Fusionsprotein und verhindert damit die Vermittlung von Überlebens- und antiapoptotischen Signalen über eine Interaktion mit den Ras-, JAK-2-, PI3K/mTOR-Stoffwechselwegen. Während es bei Imatinib/Bosutinib kaum Hinweise auf opportunistische Infektionen gibt, werden bei Dasatinib in Casereports PjP, Pilzpneumonien und Candidämien gemeldet. Eine Aussage zur realistischen Inzidenz ist nicht möglich (4).

Phosphatidylinositol-3-Kinase- Inhibitoren

Idelalisib, Buparlisib, Rigosertib und Duvelisib: Der PI3Kδ-Inhibitor Idelalisib ist indiziert bei Patienten mit Non-Hodgkin-Leukämien (NHL) und CLL. Bereits 2016 wurde ein Rote-Hand-Brief von EMA und BfArM verschickt, weil es unter Idelalisib unter anderem zu vermehrten PjP-Infektionen gekommen war. Die Patienten sollten deswegen unter der Behandlung eine PjP-Prophylaxe erhalten, die nach Therapieende über einen Zeitraum von 2–6 Monaten fortgesetzt wird.

Zum infektiologischen Nebenwirkungsprofil von Buparlisib, Rigosertib und Duvelisib kann man aktuell keine Stellung nehmen.

Januskinase-Inhibitoren

Ruxolitinib, Tofacitinib und Baricitinib: Ruxolitinib wurde 2011 für die Behandlung einiger myeloproliferativer Erkrankungen (Polycythaemia vera; Myelofibrose, essenzielle Thrombozythämie) zugelassen und wirkt über eine Inhibierung des JAK 1/2- Signalweges. Auch hier gibt es Casereports über vermehrte Infektionen, unter anderem auch IFI. Eine PjP-Prophylaxe kann je nach Begleittherapie erwogen werden.

Für Tofacitinib und Baricitinib liegen zu wenig Daten über ein Risiko für IFI vor (4).

Antiapoptotischer Bcl-2-Inhibitor

Venetoclax: Venetoclax bindet selektiv an das antiapoptotische BCL-2-Protein, das bei CLL überexprimiert ist. Dadurch wird eine Kaskade von Reaktionen in Gang gesetzt, die letztlich den programmierten Zelltod in den CLL-Krebszellen induzieren. Abgesehen von einer Neutropenie Grad 3/4, die bei 41 % der Patienten aufgetreten ist, konnten bislang keine erhöhten IFI nachgewiesen werden (4).

BRAF- und MEK-Kinase-Inhibitoren

Vemurafenib, Dabrafenib, Trametinib, Cobimetinib, Selumetinib und Encorafenib: Diese Gruppe der TKIs werden für die Behandlung des malignen Melanoms und des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms eingesetzt. Es liegen keine Daten für eine erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen unter Behandlung vor (4).

Zellzyklusmodulatorische Medikamente

Bortezomib ist ein Proteasomen-Inhibitor, der unter anderem die Aktivierung von bestimmten Signalwegen in der Myelomzelle so blockiert, dass die DNA-Reparaturmechanismen nicht mehr funktionieren. Auf diese Weise wird die Resistenz der Zellen auf Zytostatika überwunden. Auch bei diesem Wirkstoff werden nur wenige IFI gemeldet.

Adoptiver Zelltransfer

CAR-T-Zellen stellen eine Revolution in der Krebstherapie dar. Es handelt sich um gentechnisch veränderte autologe T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren. Es wird dabei ein beispielsweise CD19-gerichteter Antikörper mit dem CD3-T-Zell-Rezeptor von T-Zellen gentechnisch verbunden. Zwei Hauptnebenwirkungen treten dabei auf: das „cytokine release syndrome“ (CRS) und das „CAR-T-cell-related encephalopathy syndrome“ (CRES).

Beide Syndrome machen es dem Kliniker extrem schwer, die Nebenwirkung von einer echten Infektion zu unterscheiden. Nach den bislang vorliegenden Studiendaten besteht in den ersten 28 Tagen nach Retransfusion der Zellen eine kumulative Inzidenz für IFI von 4 % (5). Allerdings hatten die Patienten ausgedehnte Vortherapien erhalten, die das IFI-Risiko deutlich erhöhen.

Diagnostik von Pilzinfektionen

Sowohl die Diagnostik als auch die Therapie von Pilzinfektionen ist sehr umfangreich, komplex und variiert je nach Bedingungen (6, 7, 8, 9, 10, 11). Daher kann hier nur eine Essenz dargestellt werden.

Da es keine spezifische Klinik für eine Pilzinfektion gibt, sollte man bei symptomatischen Risikopatienten grundsätzlich auch an eine IFI denken und ein angepasstes Diagnostikmanagement durchführen. Die Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie (AGIHO) hat in der Leitlinie von 2018 Empfehlungen für die Diagnostik zusammengefasst (6). Hier die wichtigsten Punkte:

  • Vor Beginn einer antifungalen Therapie sollten Kulturen abgenommen werden. Zu bedenken ist, dass ein negativer Nachweis die Diagnose einer IFI nicht ausschließt.
  • Sowohl für die Diagnose als auch für das Therapiemonitoring sollten verschiedene diagnostische Methoden kombiniert werden: Mikroskopie, Kultur, Antigen- und Antikörperdetektion, molekulare Tests, Bildgebung, Biopsien.
  • Bei typischen pulmonalen Infiltraten sollte eine Bronchoskopie inklusive Bronchiallavage durchgeführt werden.
  • Bei unklaren Fällen wird eine Probengewinnung dringend empfohlen.
  • Kritische Interpretation der Ergebnisse unter dem Aspekt einer Kolonisation versus Infektion.
  • Bei Verdacht auf IFI sollte ein Infektiologe eingeschaltet werden, um gegebenenfalls unnötige Untersuchungen zu vermeiden und um Testergebnisse in den richtigen Kontext zu setzen.

Therapiemanagement von Pilzinfektionen

Erst wenn die Verdachtsdiagnose einer IFI bestätigt ist, sollte die Therapie nach Absprache mit einem Infektiologen begonnen werden. Folgende Punkte geben eine kurze Zusammenfassung der AGIHO-Leitlinie wieder (10).

Invasive Aspergillose: Eine invasive pulmonale Aspergillose (IPA) ist die häufigste Manifestation einer systemischen/invasiven Aspergillose. Neben einer raschen Diagnostik sollte die Therapie unmittelbar eingeleitet werden. Als Therapie der ersten Wahl werden die beiden Azole Isavuconazol und Voriconazol empfohlen. Als zweite Wahl stehen Medikamente aus der Gruppe der Echinocandine zur Verfügung. Alternativ oder als Salvage-Therapie kann liposomales Amphotericin eingesetzt werden.

Kryptococcose: Die meistens das ZNS befallende Pizinfektion wird mit einer Kombination von liposomalem Amphotericin und Flucytosin behandelt.

Candida-Infektion: Therapie der ersten Wahl sind Wirkstoffe aus der Gruppe der Echinocandine. Medikation der zweiten Wahl (respektive wenn ein Echinocandin nicht verfügbar ist) ist Fluconazol/Voriconazol. Als Salvage-Therapie kann auch hier liposomales Amphotericin eingesetzt werden.

Fazit

  • Einige der neuen onkologischen Therapieoptionen gehen mit einem erhöhten Risiko einer Pilzinfektion einher.
  • Über die Inzidenz von invasiven Pilzinfektionen kann man aber zurzeit keine verlässlichen Aussagen treffen und es bedarf weiterer kritischer Datenanalysen.
  • Das Auftreten von Pilzinfektionen muss man immer auch im Kontext der Grunderkrankung, der Vortherapien, der Begleittherapien und der Medikamenteninteraktion sehen.
  • Aufgrund der meist unspezifischen Symptome sollte aber bei Risikopatienten immer an eine invasive Pilzinfektion gedacht werden und dann ein entsprechendes Diagnostik- und Therapiemanagement durchgeführt werden.
  • Eine Kontaktaufnahme mit einem Infektiologen ist empfehlenswert, um das Management optimal zu gestalten.
  • Die Behandlung von Pilzinfektionen erfordert in besonderem Maße eine interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Hämatoonkologen, Intensivmedizinern und Chirurgen.

DOI: 10.3238/PersOnko.2020.11.20.03

Priv.-Doz. Dr. med. Matthias Kochanek,
Dr. med. Dennis A. Eichenauer,
Dr. med. Alexander Shimabukuro-Vornhagen,
Priv.-Doz. Dr. med. Boris Böll
Universität zu Köln, Klinik I für Innere Medizin, Centrum für Integrierte Onkologie Aachen Bonn Köln Düsseldorf (CIO)

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4720

1.
Mikulska M, Lanini S, Gudiol C, et al.: ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Agents targeting lymphoid cells surface antigens [I]: CD19, CD20 and CD52). Clin Microbiol Infect 2018; 24 (Suppl 2): S71–82 CrossRef MEDLINE
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Übersicht über Krebstherapieoptionen und zugrunde liegende Wirkprinzipien
Tabelle
Übersicht über Krebstherapieoptionen und zugrunde liegende Wirkprinzipien
1.Mikulska M, Lanini S, Gudiol C, et al.: ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Agents targeting lymphoid cells surface antigens [I]: CD19, CD20 and CD52). Clin Microbiol Infect 2018; 24 (Suppl 2): S71–82 CrossRef MEDLINE
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