szmtag Akute myeloische Leukämie: Therapie im Wandel
ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 5/2020Akute myeloische Leukämie: Therapie im Wandel

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Akute myeloische Leukämie: Therapie im Wandel

Dtsch Arztebl 2020; 117(47): [4]; DOI: 10.3238/PersOnko.2020.11.20.01

Röllig, Christoph

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Auf dem Weg zur individualisierten Therapie: Initiale Typisierung, spezifische neue Substanzen und ein verbessertes Therapie-Monitoring verbessern die Prognose.

AML-Blasten im peripheren Blut. Foto: © Prof. Dr. Christoph Röllig, MSc
AML-Blasten im peripheren Blut. Foto: © Prof. Dr. Christoph Röllig, MSc

Hinter einer Zytopenie im höheren Alter kann sich eine akute myeloische Leukämie (AML) verbergen – auch ohne das Vorliegen einer Leukozytose. Die AML ist die häufigste akute Leukämie, und obgleich ihre allgemeine Inzidenz mit etwa 3–4/100 000 über alle Altersgruppen vergleichsweise gering ist, nimmt sie mit steigendem Lebensalter deutlich zu und erreicht ab dem 70. Lebensjahr über 100 Neuerkrankungen auf 100 000 Einwohner (1).

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Im Rahmen einer Zytopeniediagnostik sind daher nach Ausschluss häufiger Ursachen wie Medikamente, Substratmangel oder reaktive Veränderungen auch das Differenzialblutbild beziehungsweise eine weiterführende hämatologische Evaluation wichtig (Abbildung oben). Aufgrund der steigenden Lebenserwartung wird in den nächsten Jahrzehnten ein deutlicher Anstieg der AML-Diagnosen erwartet – weltweit rechnet man bis 2040 mit einer Verdopplung der AML-bedingten Todesfälle (2).

Während durch die Entwicklung klassischer Zytostatika in den 1960er-Jahren zum ersten Mal Erkrankte mit AML in eine Remission gebracht werden konnten, blieb der Anteil geheilter Patienten gering. Die Heilungsrate stieg auch in den folgenden Jahrzehnten trotz Chemotherapie-Optimierungen nur gering an (3) und beläuft sich heute auf etwa 30 % Langzeitremissionen bei allen neu diagnostizierten AML-Patienten (4).

Im schwedischen Register lagen die 5-Jahres-Überlebensraten im Zeitraum 1997–2006 bei Patienten unter 30 Jahren bei 60 %, bei Patienten zwischen 45 und 54 Jahren bei 43 %, zwischen 55 und 64 Jahren bei 23 % und sanken im höheren Alter weiter ab (5). Diese Daten zeigen, dass trotz vorhandener intensiver Therapieoptionen weiterhin ein großer Verbesserungsbedarf bei der Behandlung dieser Erkrankung besteht.

Zwei Entwicklungen geben jedoch Anlass zur Hoffnung auf eine deutliche Prognoseverbesserung in den kommenden Jahren: eine durch bessere Verträglichkeit breiter einsetzbare allogene Stammzelltransplantation (6) und die Zulassung gezielt wirkender neuer Substanzen mit der Möglichkeit einer an biologischen Charakteristika ausgerichteten effektiveren Therapie (Tabelle 1). Zudem bringen uns methodische Fortschritte im Bereich der minimalen/messbaren Resterkrankung (MRD) der Vision einer individualisierten Therapiesteuerung näher (7).

Neuzulassungen von EMA und FDA für die Therapie der AML
Tabelle 1
Neuzulassungen von EMA und FDA für die Therapie der AML

Biologische Heterogenität als Ansatz für Therapieverbesserung

Umfangreiche genetische Analysen haben gezeigt, dass die AML (ähnlich den meisten Malignomen und anders als die chronische myeloische Leukämie) eine biologisch heterogene Erkrankung ist, bei der interindividuelle Unterschiede in chromosomaler Ausstattung und Mutationsprofil zu unterschiedlichem biologischen Verhalten und einer variablen Prognose führen. Neben den prognostischen Implikationen derartiger Veränderungen haben zelluläre Veränderungen Auswirkungen auf die Wirksamkeit neuer Medikamente in bestimmten AML-Subgruppen, sodass eine nähere Charakterisierung der Erkrankung bei Erstdiagnose mittlerweile auch therapeutische Konsequenzen hat.

Während ein Großteil neu diagnostizierter AML-Patienten bei klassischer Chromosomenanalyse keine Aberrationen aufweist (8), offenbart die genauere PCR-basierte Untersuchung mindestens eine Treibermutation bei 96 % und 2 oder mehr Treibermutationen bei 86 % der untersuchten Patienten, wobei die Streubreite hoch ist (9). Nicht alle Veränderungen haben einen klaren prognostischen Wert – die diesbezüglich relevanten Veränderungen werden in verschiedenen Klassifikationssystemen zusammengefasst, von denen die des European LeukemiaNet (ELN) von 2017 am gebräuchlichsten ist. Sie gruppiert genetische Veränderungen in günstig, ungünstig und intermediär (Tabelle 2) (10). Neben der Prognoseabschätzung im Rahmen der Patientenaufklärung wird das genetische Risiko auch bei der Entscheidung für die Art der Postremissionstherapie genutzt.

Risikogruppen gemäß der Klassifikation des European LeukemiaNet (ELN)
Tabelle 2
Risikogruppen gemäß der Klassifikation des European LeukemiaNet (ELN)

Zu den biologischen Veränderungen mit therapeutischen Implikationen gehören neben Mutationen im Gen des Tyrosinkinaserezeptors FLT3 und in den IDH- und NPM1-Genen auch komplexe chromosomale Aberrationen und morphologische Veränderungen des myelodysplastischen Formenkreises (11) sowie die CD33-Expression der Leukämiezellen. Diese Aufzählung illustriert die Notwendigkeit einer umfangreichen Diagnostik sowohl bei Erstdiagnose als auch im Rezidiv, um neue Behandlungsmöglichkeiten auch nutzen zu können. Zu den diagnostischen Methoden gehören neben der klassischen Zytomorphologie die Durchflusszytometrie, klassische Zytogenetik und die gezielte molekulargenetische Diagnostik auf das Vorliegen der genannten prognostisch und therapeutisch relevanten Veränderungen.

Paradigmenwechsel: umfassende Diagnostik vor Therapiebeginn

Aufgrund des rasanten Fortschreitens einer unbehandelten AML und der historischen Erfahrungen von kurzer Lebenserwartung etablierte sich seit den 1960er-Jahren das Paradigma der AML-Diagnose als medizinischer Notfall mit einem notwendigen Therapiestart innerhalb von Stunden nach Diagnosestellung.

Wie aber ist diese Maßgabe mit einer Subtypisierung der AML-Patienten vereinbar? Werden Patienten durch ein Abwarten der Diagnostik gefährdet und wie lange kann man gegebenenfalls die Diagnostik ohne Risiko abwarten? Zwei große Analysen belegen mittlerweile, dass das Gesamtüberleben nicht vom Zeitintervall zwischen Diagnosestellung und Therapie abhängt, zumindest nicht bei klinisch stabilen Patienten (12, 13).

Angesichts der Überlebensverlängerungen durch den Einsatz der neuen Substanzen im Rahmen der Zulassungsstudien ist die Wahrscheinlichkeit einer Prognoseverbesserung durch die korrekte Zuordnung zu einer Subgruppe deutlich höher als das Risiko einer Prognoseverschlechterung durch ein Abwarten der genetischen Ergebnisse und die damit verbundenen Verzögerung des Therapiebeginns.

Die klonale Zusammensetzung der AML kann sich im Rezidiv deutlich von der der Erstdiagnose unterscheiden, weshalb eine immunhistochemische und genetische Diagnostik auch beim Krankheitsrückfall geboten ist.

Meilensteine in der AML-Therapie (mod. nach [33])
Grafik
Meilensteine in der AML-Therapie (mod. nach [33])

Therapieziele: Lebensverlängerung oder Heilung

Obgleich neue Substanzen die Therapie der AML bereichert und verbessert haben, ist eine Heilung beziehungsweise das Erreichen einer Langzeitremission weiterhin nur unter Einsatz klassischer intensiver zytostatischer Ansätze möglich, meist in Kombination mit einer allogenen Stammzelltransplantation. Mit zunehmendem Alter steigt jedoch das Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen einer solchen intensiven, kurativ intendierten Therapie. Damit wird deutlich, dass bei Diagnosestellung eine gründliche Abwägung der Therapiestrategie getroffen werden muss, wobei neben dem Allgemeinzustand und wichtigen Organfunktionen auch die Wahrscheinlichkeit für ein Therapieansprechen berücksichtigt werden müssen (1, 14, 15).

Übliche Entscheidungskriterien für eine nichtintensive dosisreduzierte Therapie sind in Tabelle 3 aufgelistet, die der deutschen AML-Leitlinie entstammt (16). Diese grundsätzliche Therapieabwägung ist nicht neu, im Hinblick auf den im Titel des Beitrags thematisierten Wandel kann jedoch konstatiert werden, dass durch eine Zunahme der Zahl einsetzbarer Substanzen:

  • in der palliativen Therapiesituation das Ausmaß der erreichbaren Lebensverlängerung gestiegen ist und
  • mehr kurativ behandelte Patienten geheilt werden können.
Entscheidungskriterien gegen eine kurative Therapiestrategie
Tabelle 3
Entscheidungskriterien gegen eine kurative Therapiestrategie

Erstlinientherapie intensiv-kurativ

Induktionstherapie: Seit 4 Jahrzehnten Standard und weiterhin Grundlage jeder kurativen Induktion ist die Kombination aus Cytarabin und einem Anthrazyklin (meist Daunorubicin) im Rahmen des sogenannten 7+3-Schemas (16). Neu zugelassene Substanzen werden dieser Therapie hinzugefügt oder erhöhen die Wirksamkeit der Kombination durch eine veränderte Galenik.

Letztere führt im Fall von CPX-351 (einer liposomalen Zubereitung von Cytarabin und Daunorubicin im fixen molaren Verhältnis von 5:1) zu einer verstärkten Anreicherung im hämatopoetischen Gewebe, einer Überwindung von Multiresistenzmechnismen der Leukämiezelle und damit zu einer verbesserten antileukämischen Wirksamkeit mit höheren Remissionsraten in zugleich annehmbar besserer Remissionsqualität (17).

In einer randomisierten Studie an Patienten ab 60 Jahren mit sekundärer oder therapiebedingter AML-Erstdiagnose betrug die Rate kompletter Remissionen (CR/CRi) nach Induktion mit CPX-351 47,7 % gegenüber 33,3 % nach 7+3. Darüber hinaus konnten eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 5,95 auf 9,33 Monate und ein höherer Anteil von Patienten mit Langzeitremission erreicht werden.

Besonders eindrücklich war der Unterschied im Gesamtüberleben bei Patienten, die nach Induktionstherapie eine allogene Stammzelltransplantation (SZT) erhielten: In der CPX-351-Gruppe waren 5 Jahre nach Transplantation noch 52 % am Leben, im Vergleich zu etwa 20 % nach 7+3-Vortherapie und SZT (18, 19). Auf der Basis dieser Ergebnisse wurde CPX-351 im Jahr 2018 für die Therapie von Patienten mit therapieassoziierter oder MDS-assoziierter AML zugelassen.

Zwei weitere neue Substanzen werden nicht anstelle, sondern in Kombination mit Standardchemotherapie eingesetzt: der konjugierte monoklonale CD33-Antikörper Gemtuzumab Ozogamicin und der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Midostaurin.

CD33 wird auf den AML-BLasten von > 85 % aller erstdiagnostizierten AMLs exprimiert (20). Gemtuzumab Ozogamicin (GO) wird nach Bindung an CD33 internalisiert und lysosomal degradiert. Dadurch wird das antikörperkonjugierte Toxin Kalicheamycin freigesetzt, das durch Schädigung der DNA den Zelltod der Blasten auslöst (21). Im Laufe einer längeren klinischen Entwicklungsgeschichte von GO wurden verschiedene Dosierungsschemata untersucht, von denen sich die fraktionierte niedrigdosierte Gabe von 3 mg/m2 in der Primärtherapie als günstigste Variante herausstellte.

In der zur Zulassung herangezogenen Studie wurden ältere Patienten ab 50 Jahre mit überwiegend intermediärem zytogenetischen Risiko randomisiert mit oder ohne GO im ersten Induktionszyklus und in 2 Konsolidierungszyklen behandelt. Das ereignisfreie Überleben war im GO-Arm mit 17,3 Monaten gegenüber 9,5 Monaten im Vergleichsarm signifikant verlängert, was einer 3-Jahres-Verbesserung von +26,2 % entspricht. Auch das rezidivfreie Überleben war durch GO signifikant verlängert – mit einem Median von 29,0 versus 11,4 Monaten.

Ein ebenfalls zu beobachtender Vorteil im Gesamtüberleben war nach längerer Nachbeobachtung nicht mehr signifikant (22). Eine Metaanalyse aus 5 randomisierten Studien mit GO in Kombination mit intensiver Induktion zeigte jedoch einen signifikanten Vorteil auch im Gesamtüberleben, wobei dieser mit +20 % nach 5 Jahren am stärksten in der zytogenetischen Günstigrisikogruppe, mit +5 % in der intermediären Risikogruppe geringer ausgeprägt, aber ebenfalls signifikant und in der Hochrisikogruppe nicht nachweisbar war (23).

Eine weitere randomisierte Studie bei ausschließlich NPM1-mutierter AML belegte ebenfalls einen signifikanten antileukämischen Effekt durch GO bei Patienten, die eine CR erreicht hatten. Allerdings führte die Studie durch die Kombination mit einer durch Etoposid intensivierten Induktion zu einer erhöhten Frühsterblichkeit bei Über-70-Jährigen (24).

GO wurde 2018 für die Primärtherapie aller CD33-positiven AML-Patienten zugelassen; die Substanz wird auf der Basis der Studienergebnisse jedoch nicht für die Therapie von Patienten mit ungünstiger genetischer Konstellation empfohlen (16).

Bei 25–30 % aller neu diagnostizierten AML-Patienten findet sich eine Mutation im FLT3-Gen, die zu einer Aktivierung einer membranständigen Tyrosinkinase und damit zu erhöhter Proliferation und fehlender Ausreifung leukämischer Blasten führt (25, 26). Midostaurin ist ein breit wirksamer FLT3-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) der ersten Generation, der unter anderem den durch Mutation überaktivierten FLT3-Rezeptor hemmt und auf diese Weise antileukämisch wirkt. In Kombination mit intensiver Standardtherapie und für 12 Monate Erhaltungstherapie bewirkte Midostaurin in der randomisierten Zulassungsstudie ein gegenüber Placebo um 49,1 Monate signifikant verlängertes medianes Gesamtüberleben, was einem 4-Jahres-Langzeitüberlebensvorteil von +8 % (63,7 % vs. 55,7 %) entspricht (27). Auf dieser Basis wurde Midostaurin 2017 für die Primärtherapie FLT3-mutierter AML zugelassen.

Postremissionstherapie

Um einen raschen Krankheitsrückfall zu vermeiden und eine Langzeitremission zu gewährleisten, ist nach Erreichen einer CR eine anschließende Postremissionstherapie erforderlich. Dafür stehen 2 Optionen zur Verfügung:

  • die intensive Chemokonsolidierung, zu der auch die seltener angewendete Hochdosistherapie mit autologem Stammzellsupport gezählt werden kann, und
  • die allogene Blutstammzelltransplantation (SZT) (10).

Während die allogene SZT mit einer höheren antileukämischen Wirksamkeit und folglich geringer Rezidivinzidenz, aber höherer therapiebedingter Morbidität und Mortalität einhergeht, verhalten sich Wirksamkeit und Risiken bei der Chemokonsolidierung genau umgekehrt. Da über das prozedurale Risiko der SZT vor allem Alter, Komorbiditäten und Spenderkonstellation entscheiden, werden diese Kriterien zusammen mit dem genetischen Rückfallrisiko als Entscheidungskriterien für die Wahl der Postremissionstherapie herangezogen (28). Bei fitten Patienten und gut passendem Spender wird in der Regel bei günstigem Risiko die Chemokonsolidierung und bei intermediärem und ungünstigem Risiko die allogene SZT empfohlen, wobei die Empfehlung zur SZT bei intermediärem Risiko kritischer geprüft wird (16, 28, 29).

Aufgrund einer deutlich höheren Rezidivneigung und einer weniger effektiven Chemokonsolidierung bei älteren AML-Patienten ist die Heilungschance in dieser Patientengruppe besonders gering. Gleichzeitig boten klassische Transplantationsverfahren durch hohe prozedurale Mortalität bislang keine Alternative. Durch die Entwicklung dosisreduzierter Konditionierungsansätze und besserer supportiver und antiinfektiöser Maßnahmen konnte in den vergangenen Jahren der Kreis transplantabler älterer Patienten jedoch deutlich erweitert werden (30, 31, 32).

Darüber hinaus kann heute im Ergebnis einer Professionalisierung und Expansion der Spenderdatenbanken sowie durch die Möglichkeit einer Transplantation von einem haploidenten Familienspender für fast jeden Patienten ein geeigneter Stammzellspender identifiziert werden (29, 33).

Erhaltungstherapie

Im Gegensatz zur akuten lymphatischen Leukämie (ALL) konnte sich bei der AML das Konzept einer Erhaltung über lange Zeit weder mit herkömmlichen zytostatischen noch zytokinbasierten Ansätzen etablieren (34). Mit der Einführung neuer Substanzen in die AML-Therapie bahnt sich auch hier ein Paradigmenwechsel an. So war die 12-monatige Erhaltungstherapie mit Midostaurin fester, wenngleich nicht randomisiert geprüfter Bestandteil der Midostaurin-Zulassungsstudie bei Patienten ohne allogene SZT und wurde so auch Teil der Zulassungsindikation bei FLT3-mutierten Patienten (27).

Während für allogen transplantierte FLT3-mutierte Patienten für Midostaurin keine belastbaren Daten vorliegen, konnte durch eine Erhaltung mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Sorafenib nach allogener SZT von FLT3-ITD-mutierten Patienten in einer randomisierten Studie eine ausgeprägte und signifikante fast 75%ige Reduktion von Rezidivrisiko und Tod erreicht werden (35). Deshalb wird nun für diese Patientengruppe eine Erhaltungstherapie mit Sorafenib über 2 Jahre empfohlen. Auf eine fortgeführte Gabe des Zweitgenerations-TKI Gilteritinib nach allogener SZT im Rezidiv wird auf der folgenden Seite eingegangen.

Auch der Einsatz hypomethylierender Substanzen (HMA) im Anschluss an eine intensive Induktionstherapie kann das Rezidivrisiko senken. Während Azacitidin in einer randomisierten Studie das rezidivfreie, aber nicht das Gesamtüberleben signifikant verlängern konnte, gelang mit dem oralen Azacitidin CC-486 in einer placebokontrollierten randomisierten Studie eine signifikante und bedeutsame Verlängerung sowohl des rezidivfreien als auch des Gesamtüberlebens (36, 37). In der Folge wurde CC-486 im September 2020 von der FDA zugelassen, und zwar als Erhaltungstherapie für Patienten in CR/CRi nach intensiver Induktion, die nicht mit einer kurativen Postremissionstherapie behandelt werden können.

Erstlinientherapie dosisreduziert-palliativ

Ist eine intensive Therapie aufgrund eines hohen Komplikationsrisikos oder geringer Ansprechwahrscheinlichkeit nicht möglich, besteht das Therapieziel in einer Lebensverlängerung mit möglichst hoher Lebensqualität durch eine ambulante dosisreduzierte antineoplastische Behandlung. Nach aktuellem Zulassungsstatus stehen für eine solche Therapie die beiden hypomethylierenden Substanzen (HMA) 5-Azacitidin und Decitabin sowie niedrig dosiertes Cytarabin (LDAC) zur Verfügung. Aufgrund ihres Vorteils im Gesamtüberleben, ihrer Wirksamkeit auch bei ungünstigen genetischen Veränderungen und ihrer leichteren Therapiesteuerung werden HMA in Deutschland häufiger eingesetzt als LDAC. Durch ihren Einsatz werden mediane Überlebenszeiten von 8–10 Monaten erreicht, wobei Patienten mit einer kompletten Remission (knapp 20 %) eine bessere Prognose haben (38, 39). Die Wirksamkeit beider HMA kann als gleichwertig gelten (40).

Kürzlich haben die Ergebnisse zweier randomisierter Studien mit dem bcl2-Inhibitor Venetoclax für Aufsehen gesorgt. In Kombination mit Azacitidin erhöhte Venetoclax die CR/CRi-Raten von 28,3 % auf 66,4 %, mit LDAC von 13 % auf 48 %. Venetoclax verlängerte das Gesamtüberleben in Kombination mit Azacitin signifikant von 9,6 auf 14,7 Monate und in Kombination mit LDAC von 4,1 auf 8,4 Monate. Dieser positive Effekt konnte in allen genetischen Subgruppen nachgewiesen werden (41, 42).

Obgleich die Zulassung für die genannten Kombinationen bislang nur durch die FDA erteilt wurde, kann im Fall der erwarteten Zulassung durch die EMA mit der Etablierung von Venetoclax als neuem Behandlungsstandard in der Erstlinientherapie nicht intensiv therapierbarer Patienten ausgegangen werden. Die gegenüber der HMA-/LDAC-Monotherapie stärker ausgeprägte Zytopenie, verbunden mit einer höheren Wahrscheinlichkeit infektiöser Komplikationen, erfordert ein enges Monitoring und zeitnahe Dosisanpassungen in Abhängigkeit vom Remissionsstatus.

Als weitere Option für die Kombination mit LDAC bei unfitten Patienten wurde im Juni 2020 der Hegdehog-Inhibitor Glasdegib zugelassen, der gegenüber einer LDAC-Monotherapie in einer randomisierten Studie zu einer Zunahme der CR-Raten von 5,3 % auf 26,9 % und zu einer medianen signifikanten Überlebensverlängerung von 4,3 auf 8,3 Monate führte (43). Einen direkten Vergleich dieser Kombination zur Wirksamkeit von LDAC plus Venetoclax gibt es bislang nicht.

Rezidivtherapie kurativ: Wege zur allogenen Stammzelltransplantation

Ähnlich der Situation bei Erstdiagnose steht der Behandler auch beim Krankheitsrückfall vor der Entscheidung für eine intensive kurative oder eine dosisreduzierte palliative Therapiestrategie. Auch hier müssen für die Weichenstellung die Chancen für ein Therapieansprechen und die Verträglichkeit beziehungsweise die Risiken der intensiven Therapie berücksichtigt und abgewogen werden.

Eine Langzeitremission beziehungsweise Heilung ist bei vorliegendem Rezidiv nur unter Einsatz einer allogenen SZT möglich (44). Während der Weg über eine intensive Reinduktionstherapie zur Erlangung einer zweiten CR als therapeutischer Standard gelten kann (16), wird die direkte Transplantation ohne eine vorgeschaltete, potenziell komplikationsträchtige Rezidivchemotherapie derzeit im Rahmen einer randomisierten Studie untersucht.

Für die intensive Reinduktionstherapie steht eine Vielzahl Cytarabin-basierter Schemata zur Verfügung – ein randomisierter Vergleich zwischen den einzelnen Protokollen fehlt jedoch (45). In Deutschland und international am gebräuchlichsten sind höher dosierte Cytarabin-Kombinationen mit Anthracyclinen oder Mitoxantron plus/minus Fludarabin (z. B. HAM oder FLAG-Ida).

Im Rahmen des aktuellen Wandels der Therapielandschaft eröffnet sich durch die Verfügbarkeit neuer Substanzen mit ausreichender Monowirksamkeit ein dritter Weg zur allogenen SZT. Am eindrücklichsten wird diese dritte Option beim oral verfügbaren Zweitgenerations-FLT3-Inhibitor Gilteritinib erkennbar, der bei FLT3-mutierten rezidivierten AML-Patienten in der Monotherapie CR/CRi-Raten von 25,5 % erzielen konnte und gegenüber einer Rezidivstandardtherapie zu einer signifikanten medianen Überlebensverlängerung von 5,6 auf 9,3 Monate führte (46). Gilteritinib kann mit oder ohne allogene SZT kontinuierlich bis zum Progress oder zur Langzeitremission gegeben werden.

Rezidivtherapie dosisreduziert-palliativ

Ist eine potenziell kurative allogene SZT im Rezidiv keine Option, kommt außerhalb von Studien eine dosisreduzierte Therapie mit palliativem Ziel infrage.

Wie bereits erwähnt, steht mit Gilteritinib eine der herkömmlichen dosisreduzierten Rezidivtherapie signifikant überlegene Substanz zur Verfügung. In der Gilteritinib-Zulassungsstudie wurde die Monotherapie sowohl mit intensiven als auch nichtintensiven Rezidivoptionen (HMA, LDAC) verglichen und belegte signifikant höhere CR-Raten und ein verlängertes medianes Gesamtüberleben (siehe oben), weshalb die Substanz im Oktober 2019 von der EMA zugelassen wurde.

Bei Rezidiven ohne FLT3-Mutation stehen die auch bei nichtintensiver Erstlinientherapie genutzten HMA oder LDAC zur Verfügung, aber auch klassische zytoreduktive Ansätze wie Melphalan können genutzt werden (47). HMA werden sehr häufig genutzt und zeigen bei nicht HMA-vorbehandelten Patienten ein Wirkspektrum auf, das dem in der Erstlinientherapie ähnelt (48).

Für den Off-Label-Einsatz stehen die nur in den USA zugelassenen oralen IDH-Inhibitoren Ivosidenib und Enasidenib zur Verfügung (49, 50). Der Einsatz von Venetoclax-Kombinationen mit HMA oder LDAC verspricht im Rezidiv CR-Raten um 50 %, allerdings sind die Erfahrungen auf kleine Fallserien begrenzt (51, 52). Eine Monotherapie mit dem höher dosierten CD33-Antikörper GO geht mit CR-Raten um 30–40 % einher (53, 54).

Generell für alle Krankheitsstadien, aber besonders in der rezidivierten Situation sollte der Einschluss von AML-Patienten in klinische Studien eine hohe Priorität haben.

Ausnahmeerscheinung: akute Promyelozytenleukämie

Sowohl therapeutisch als auch prognostisch nimmt die akute Promyelozytenleukämie (APL, FAB M3) eine Sonderstellung ein. Sie hat im mitteleuropäischen Raum eine geringe Inzidenz und betrifft nur 5 % aller neu diagnostizierten AML-Fälle. Da sich die Erkrankung bei Diagnosestellung häufig mit einer derangierten Gerinnung manifestiert, ist die rasche Erkennung und unmittelbare Gabe von All-Trans-Retinsäure (ATRA) bereits bei Verdacht praktisch die wichtigste und prognoserelevanteste Maßnahme (55). Durch Blutungskomplikationen verursachte Frühtodesfälle sind mittlerweile fast die einzige Todesursache der Erkrankung, weil nach Rekompensation der Gerinnung der überwiegende Teil der Patienten eine CR erreicht und die therapiebedingte Mortalität und Rezidivneigung sehr gering sind.

Nachdem die Einführung von ATRA die Prognose der Erkrankung bereits deutlich gebessert hat, ist mit der Etablierung von Arsentrioxid (ATO) ein weiterer qualitativer Sprung in der APL-Behandlung gelungen.

Bei Patienten mit Standardrisiko (initiale Leukozytenzahl ≤ 10 Gpt/l) ist eine kombinierte und überwiegend ambulant zu verabreichende ATRA-ATO-Therapie – ohne den Einsatz klassischer Chemotherapeutika und ohne eine 2-jährige Erhaltungstherapie – einer klassischen Chemotherapie („AIDA-Protokoll“) ebenbürtig und mit einer besseren Verträglichkeit und Lebensqualität verbunden; die Heilungsrate liegt bei 95 % (56).

Bei der Hochrisiko-APL (initiale Leukozytenzahl > 10 Gpt/l) gilt das klassische AIDA-Schema weiterhin als Standard, mit Heilungsraten von 80–90 % (57).

Ausblick

  • Eine große Zahl derzeit laufender unterschiedlichster klinischer Studien lässt auf weitere positive Entwicklungen für AML-Patienten hoffen.
  • Zu den aktuellen Fragestellungen gehören die Kombination neuer Substanzen mit Standardchemotherapie, die Kombination mehrerer neuer Substanzen miteinander und ein Vergleich untereinander.
  • Neben neuen gezielt wirksamen Substanzen wie dem TP53-Agonisten APR-246 oder dem NEDD8-Inhibitor Pevonedistat befinden sich Immuntherapien gegen CD33, CD123, CD47 oder CD70 in Form von Antikörpern und/oder CAR-T-Zellen in der Entwicklung.
  • Eine zunehmende methodische Verfeinerung und Standardisierung der minimalen/messbaren Resterkrankung (MRD) wird in der Zukunft eine individualisierte Therapiesteuerung mit Therapieintensivierung/-umstellung oder Deeskalation und Reduktion von Toxizitäten ermöglichen.

DOI: 10.3238/PersOnko.2020.11.20.01

Prof. Dr. Christoph Röllig, MSc
Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt Vortrags- und Beraterhonorare von den Firmen AbbVie, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Daiichi Sankyo, Janssen, Jazz, Novartis, Pfizer und Roche sowie Gelder für Forschung und klinische Studien von AbbVie, Bayer, Celgene, Janssen, Norvartis und Pfizer.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4720

Praktische Hinweise

· Bei einer Zytopenie, besonders im höheren Erwachsenenalter, sollte als Ursache eine AML bedacht werden.

· Nach Diagnosestellung ist eine genetische Diagnostik bei allen behandlungsfähigen Patienten zu empfehlen.

· Bei der Weichenstellung bezüglich intensiv-kurativer oder dosisreduzierter Therapie hilft die Vorstellung an einem erfahrenen Therapiezentrum.

· AML-Patienten mit Blutungszeichen oder Fieber in Neutropenie sollten sofort beim behandelnden Hämatologen vorgestellt werden.

· Blutbildverschlechterungen im Rahmen der AML-Nachsorge können auf ein Rezidiv hindeuten und sollten zeitnah abgeklärt werden.

· Im Rezidiv wird eine erneute genetische Diagnostik zur Evaluation möglicher therapeutischer Möglichkeiten empfohlen.

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Meilensteine in der AML-Therapie (mod. nach [33])
Grafik
Meilensteine in der AML-Therapie (mod. nach [33])
Neuzulassungen von EMA und FDA für die Therapie der AML
Tabelle 1
Neuzulassungen von EMA und FDA für die Therapie der AML
Risikogruppen gemäß der Klassifikation des European LeukemiaNet (ELN)
Tabelle 2
Risikogruppen gemäß der Klassifikation des European LeukemiaNet (ELN)
Entscheidungskriterien gegen eine kurative Therapiestrategie
Tabelle 3
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