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ArchivDeutsches Ärzteblatt49/2020Long COVID: Der lange Schatten von COVID-19

MEDIZINREPORT

Long COVID: Der lange Schatten von COVID-19

Lenzen-Schulte, Martina

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Die Spätsymptome einer durchgemachten COVID-19- Erkrankung sind zum Teil unspezifisch und derzeit noch schwer in Bezug auf bleibende Schäden zu beurteilen. Immer mehr „Post-Covid-Ambulanzen“ bieten Betroffenen eine erste Anlaufstelle.

Foto: tasty_cat/stock.adobe.com
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Das Robert Koch-Institut (RKI) meldet in seinem Lagebericht vom 22. November 2020 gut 600 000 Genesene von 918 269 bestätigten Fällen in Deutschland (1). Wie viele jedoch tatsächlich „genesen“, also frei von weiteren Symptomen sind, ist unklar. Das RKI stellt lediglich fest, dass etwa 40 % der in der Klinik behandelten Patienten längerfristig Unterstützung benötigten. Nach milder COVID-19-Erkrankung sei rund jeder 10. länger als 4 Wochen betroffen, über den Verlauf sei jedoch wenig bekannt (2). Auch eine jüngste Bestandsaufnahme des privaten Krankenversicherers DKV nach Analyse von mehr als 10 000 Coronafällen bleibt vage. Sie beschränkt sich auf die Aussage, die Patienten seien nach Entlassung noch nicht gesund (3).

Allerdings bemühen sich zahlreiche internationale Publikationen in den letzten Wochen um eine klarere Einordnung. Diese beginnt bei der Terminologie. Die US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in Atlanta schlagen jetzt vor, die „akute“ COVID-19-Erkrankung zunächst von einem – eher seltenen – postakuten hyperinflammatorischen Status oder dem multisystemischen inflammatorischen Syndrom (MIS) zu trennen (4). Das setzt etwa 2–5 Wochen nach Beginn der Infektion ein und betrifft mehrere Organsysteme, auch solche, die zunächst nicht vom Virus befallen waren. Die bei Kindern auch als Paediatric inflammatory multisystem syndrome (PIMS) bezeichnete Erkrankung ähnelt mit ihren kardiovaskulären, gastrointestinalen und mukokutanen Manifestationen dem bekannten Kawasaki-Syndrom (Kasten). Es wurde seit Beginn der Pandemie bei Kindern und Erwachsenen im Zusammenhang mit COVID-19 als Immundysregulation beschrieben (4).

„Long COVID“ prägt den Diskurs

Das dritte Stadium betrifft die späten Sequelae. Hier ist die Nomenklatur noch im Fluss. Gemeinhin wird von „long COVID“ gesprochen und jene, die Wochen bis Monate nach einer Infektion noch Symptome aufweisen, werden als „long hauler“ bezeichnet – Patienten also, die etwas „lange mit sich herumschleppen“. Mitunter wurde „chronic-COVID-19“-Syndrom (CCS) vorgeschlagen (5). Die Zeitfenster sind nicht exakt definiert, manche sprechen nach 3 Wochen von einer „postakuten“ Phase, jenseits von 12 Wochen von CCS. Kliniker benutzen immer öfter den Ausdruck „Post-COVID-Syndrom“ und sprechen daher auch von „Post-COVID-Ambulanzen“. Doch „long COVID“ hat sich als ein Codewort für jene, die nach der eigentlichen Krankheit nicht ganz die Alten sind, vor allem im Internet und unter Laien weithin durchgesetzt (6).

Das Ringen um die Termini spiegelt das Ringen um eine klare Definition der Long COVID-Symptome wieder. Die Unsicherheit beginnt schon damit, dass die einen sich auf Langzeitfolgen von hospitalisierten Patienten beziehen, andere aber auf mildere Fälle, die ambulant therapiert worden sind, oder ohne jede ärztliche Hilfe auskamen. Nicht immer wurden die Diagnosen per Test gesichert. Manche beruhen auf symptomatischer Zuschreibung von Ärzten oder auf Spekulation der Betroffenen selbst.

Zu den wichtigen Arbeiten, die sich mit den eher schwerwiegenderen Verläufen nach einem Klinikaufenthalt beschäftigen, zählt eine britische, die immerhin 384 stationär behandelte Patienten (Durchschnittsalter 59,9 Jahre, alle positiv auf SARS-CoV-2 getestet) nachuntersucht hat. Aus dieser geht hervor, dass 8 Wochen nach der Entlassung noch 69 % unter Fatigue und 53 % unter Atemnot litten. Noch ein gutes Drittel (34 %) klagte über Husten und 14,6 % hatten eine Depression (7). In Sachen Laborwerte waren bei fast einem Drittel (30,1 %) die D-Dimere noch erhöht, fast jeder 10. (9,5 %) wies ein erhöhtes C-Reaktives Protein (CRP) auf. Hinzu kamen bei 38 % pathologische Röntgenbefunde, darunter ein Viertel, das sich verschlechterte.

Diese Arbeit deckt sich teilweise mit frühen Beobachtungen aus Italien, denen zufolge gut 60 Tage nach Infektbeginn 53,1 % über Fatigue und 43,4 % über Dyspnoe klagten (8). Ähnlich dokumentierten es Forscher aus England bei 100 Patienten, die sie im Mittel 48 Tage nach Entlassung untersuchten: Am häufigsten war auch hier die Fatigue mit 72 % bei den Patienten nach Intensivtherapie und 60,3 % bei denen, die nur auf der Normalstation waren. Danach folgte Atemnot (65,6 % nach Intensiv, 42,6 % nach Normalstation) (9).

Altersverteilung von Teilnehmern einer Long-COVID-Umfrage
Grafik 1
Altersverteilung von Teilnehmern einer Long-COVID-Umfrage

Risiko für Langzeitfolgen

In dieser englischen Studie stellte sich nicht nur heraus, dass die schwerer Erkrankten häufiger an Langzeitfolgen litten, auch in psychischer Hinsicht (9). Zusätzlich erwiesen sich hier jene Risikofaktoren, die einen schwereren Verlauf der Akuterkrankung triggern – hohes Alter, hoher BMI, vorbestehende Lungenerkrankungen –, auch als prädiktiv dafür, dass häufiger Sequelae auftreten.

Prof. Dr. med. Andreas Stallmach, Direktor der Klinik für Innere Medizin IV am Universitätsklinikum Jena, hat eine Post-COVID-Ambulanz eingerichtet, um den Betroffenen eine Anlaufstelle zu bieten. Er schätzt insbesondere die mit COVID-19 einhergehende Endothelitis als eine Komplikation ein, die später jenseits einer Lungenaffektion für bedeutsame Folgeerkrankungen verantwortlich sein kann. „Aktuelle Beispiele bei uns sind Infizierte mit Apoplexie und Beinvenenthrombose nach Überwinden einer COVID-19-Erkrankung“, erklärt der Infektiologe und Internist. Dass die D-Dimere in einer der Studien bei einem Drittel der Rekonvaleszenten noch erhöht waren, passt zu dieser Risikowahrnehmung.

Außerdem weist eine aktuelle funktionelle PET/CT-Studie an COVID-19-Rekonvaleszenten, die weiterhin Beschwerden hatten, eine gesteigerte vaskuläre Entzündungsaktivität im Sinne einer Vaskulitis in drei Gefäßzonen (Aorta, Iliakal- und Femoralarterien) nach (10). „Aus diesem Grund empfehlen wir prophylaktisch bei Patienten nach COVID-19-Erkrankung eine dreimonatige Thrombozytenaggregationshemmung“, erläutert Stallmach. Obwohl, darauf macht er aufmerksam, es dafür noch keine in Studien belegte Evidenz gibt, sticht doch die Gerinnungsproblematik derart heraus, dass ein gewisser nebenwirkungsarmer Schutz der Patienten angebracht erscheint.

Auch wenn ein schwerer Verlauf – zum Beispiel mit invasiver Beatmung oder Intensivtherapie – die Patienten eher für Sequelae zu disponieren scheint, ist dies gleichwohl keine Zwangsläufigkeit. Gerade für die Post-COVID-Müdigkeit oder -Fatigue spielt es offenbar keine Rolle, ob die Patienten stationär behandelt worden sind. Das Team um Dr. Liam Townsend, klinischer Forscher am Trinity College, Dublin, zeigte an einem Studienkollektiv von 128 Patienten (Alter: 49,5 ± 15 Jahre, 54 % Frauen), dass noch 10 Wochen nach den ersten COVID-Symptomen mehr als die Hälfte (67/128; 52,3 %) über persistierende Fatigue klagte (11). Dies stand nicht im Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung, etwa einer stationären oder ambulanten Therapie, Sauerstoffgabe oder Intensivbehandlung. Weibliches Geschlecht und eine frühere Depression oder Angsterkrankung waren indes in der Fatigue-Gruppe überrepräsentiert.

„Auch in unserer Post-COVID-Ambulanz stellten sich bislang mehr Frauen als Männer vor“, erläutert Stallmach. Das Verhältnis beträgt 54 zu 46 %, das mediane Alter 51 Jahre (17–77), 46 % hatten die Erkrankung ohne Hospitalisierung überwunden. „Das zeigt uns, dass auch bei leichten Verläufen in signifikanter Häufung Beschwerden auftreten können“, bestätigt der Klinikdirektor. In Jena beobachtete man Fatigue (60 %), Depression (40 %) und kognitive Störungen (20 %) – allerdings jeweils in meist leichterer Ausprägung. Vor allem Fatigue ist ein prominentes Symptom in den internationalen Studien.

Facebook- und App-Umfragen

Unter Federführung der Geriaterin Dr. Claire J. Steves vom Kingʼs College in London und Beteiligung schwedischer und US-amerikanischer Forschergruppen wurden die Antworten von 4 182 Studienteilnehmern ausgewertet, die auf einer Smartphone-App ihre Long-COVID-Symptomatik nach einem durchschnittlichen Krankheitsverlauf von 11 Tagen schilderten: 13 % litten länger als 4 Wochen an mindestens einem weiteren Symptom (knapp 5 % länger als 8, 2 % länger als 12 Wochen) (12). Auch hier dominierte die Fatigue als Hauptbeschwerde (98 %), gefolgt von Kopfschmerz (91 %), olfaktorischen Ausfällen (72 %) und Dyspnoe (71 %). Insbesondere das Alter, das weibliche Geschlecht und Übergewicht erwiesen sich als eigene Risikofaktoren für Folgebeschwerden. Diese Arbeit – obwohl inzwischen weithin für Schilderungen der Long-COVID-Symptomatik herangezogen – unterlag noch keinerlei Peer Review.

Eine Publikation aus mehreren Kliniken und Forschungseinrichtungen aus den Niederlanden zieht die Antworten von Betroffenen heran, die sich hauptsächlich aus Facebook-Gruppen in Holland und Belgien rekrutierten. Solche Gruppen hatten sich auch länderüberspannend vergleichsweise rasch gebildet, um sich über persistierende Beschwerden auszutauschen. Befragt wurden 2 113 Mitglieder, von denen die meisten nicht stationär behandelt worden waren und nur 345 eine bestätigte COVID-19-Infektion hatten. Bei 882 beruhte die Diagnose auf Symptomen, bei 774 bestand lediglich ein Verdacht (13).

Zu den abgefragten Symptomen zählten Fieber, Husten, Fatigue, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Diarrhoe, Nausea und Erbrechen. Nach 60 Tagen klagten noch 55 % über 3 oder mehr dieser Beschwerden, 13 % waren komplett beschwerdefrei, 32 % behielten noch ein oder 2 Symptome zurück. In einer weiteren Auswertung der Arbeitgruppe gab mehr als die Hälfte der Befragten an, 3 Monate nach der Infektion auf Unterstützung im Alltag angewiesen gewesen zu sein – im Vergleich zu vorher, als das nur 5 % bejahten. Die häufigsten Beschwerden waren hier Fatigue, Muskelschwäche und Schlafprobleme (14).

Langzeitprognosen schwierig

Infolgedessen stehen Post-COVID-Ambulanzen derzeit vor dem Problem, die eher unspezifischen Symptome, über die die Patienten klagen, richtig einzuordnen. „Seitens der Pneumologie kümmern wir uns vor allem um die pulmonalen Symptome“, erläutert PD Dr. med. Kartin Milger-Kneidinger, die die Post-COVID-Ambulanz der Medizischen Klinik der Universität München leitet. Auch bei ihr stehen Symptome wie Abgeschlagenheit/Asthenie, Kopfschmerzen, Konzentrationsstörungen, Luftnot oder auch Haarausfall im Vordergrund.

Nicht immer liegen Lungenfunktions-, Gasaustausch- oder Diffusionsstörungen vor. „Die subjektiv verspürte Einschränkung ist bei circa 2 Dritteln der Patienten objektiv nachvollziehbar“, so die Oberärztin, „während wir bei einem Drittel trotz der Beschwerden unauffällige Befunde erheben.“

Überdies ist die Frage, wann womöglich eine permanente Schädigung droht, derzeit noch weniger vorhersagbar, wie auch die deutschen Pneumologen (Lungenärzte-im-Netz) betonen (15). Italienische Forscher berichten zwar über eine sehr frühe Lungengewebsfibrosierung, die eigentlich ungewöhnlich ist für respiratorische virale Infektionen – diese sind eher später zu erwarten (16). Es handelt sich hierbei allerdings lediglich um eine Bebachtung bei 2 Fällen. Zudem räumen die Ärzte ein, dass die Lungenfibrose schlicht auf das Ausmaß der COVID-19-bedingten Lungenerkrankung zurückgehen könnte, die schließlich einem ARDS (acute respiratory distress syndrome) ähnelte. Beim ARDS sei die Lungenfibrose ein bekanntes Phänomen, mitunter zusätzlich verstärkt durch die maschinelle Beatmung.

„Ausführliche Daten fehlen“, bestätigt Prof. Dr. med. Clara Lehmann, Leiterin Infektionsschutzzentrums & Infektionsambulanz Innere Medizin 1, Universitätsklinikum Köln. „Wir wissen, dass SARS-CoV-2 in der Lunge und anderen Geweben teils tiefe Spuren hinterlässt“, erläutert sie und verweist auf die viel zitierten Autopsievergleiche von COVID-19, Influenza- und nicht infizierten Lungen, die PD Dr. med. Maximilian Ackermann vom Institut für Pathologie der Helios Universitätsklinik in Wuppertal im Sommer im „New England Journal of Medicine“ publiziert hatte (17).

Hier habe sich gezeigt, dass vor allem die Gefäßschäden – die Endothelitis, thrombotische Verschlüsse der Alveolarkapillaren und ein signifikant vermehrtes Gefäßwachstum – die COVID-19-Pathologie von einer ähnlich schweren pulmonalen Influenzainfektion unterschieden habe, erläutert Lehmann, fügt aber hinzu: „Welche klinischen Implikationen dies hat, lässt sich ohne weitere Untersuchungen nicht beantworten.“

Die Lunge kann noch aufholen

Erste Resultate, die im renommierten „European Respiratory Journal“ zur Publikation akzeptiert wurden, liefert hierzu eine Arbeitsgruppe der Medizinischen Klinik II der Universität Innsbruck mit der CovILD-Studie (18). Eine Zwischenauswertung dieser multidisziplinären, standardisierten und vor allem erstmals prospektiven Verlaufsuntersuchung von 145 PatientInnen nach COVID-19 (75 % davon stationär, davon wiederum 27 % Intensiv-Aufenthalt mit mechanischer Beatmung) zeigt im Verlauf nach 3 Monaten, dass sich die pulmonalen Parameter verbessern. Dabei verringerte sich die Dyspnoe von 68 % bei den Akutkranken auf 36 % nach 3 Monaten. Auffällige Lungenfunktionsparameter gingen von 42 % nach 6 Wochen auf 36 % nach 100 Tagen zurück. Allerdings waren bei noch 60 % im Thorax-CT Veränderungen nachweisbar.

Immer wieder werden Vergleiche zu anderen Lungenaffektionen gezogen (19, 20, 21). Aber das ist schwierig. Zum Zeitpunkt der ersten Phase der Pandemie waren Klinikaufnahmen von Erkrankten mit Influenza oder bakteriellen Pneumonien massiv rückläufig (22). „Die Vergleichbarkeit ist deshalb schwierig, da die Lungenbeteiligung nach einer SARS-CoV-2 Infektion in Form einer viralen Pneumonie mit Gefäßbeteiligung eine führende Organkomplikation ist“, erklärt Oberärztin Prof. Dr. med. Judith Löffler-Ragg und verweist damit ebenfalls auf die Gefäßkomponente, die so charakteristisch zu sein scheint und den Unterschied ausmacht. Als positiv hebt Dr. med Thomas Sonnweber, Erstautor der Studie, hervor: „Zum einen sehen wir, dass sich die schwerer Erkrankten, also etwa Patienten, die eine maschinelle Beatmung benötigten, in demselben Ausmaß gut erholten wie die weniger schwer Betroffenen“, erklärt er. Zum zweiten gab es keine relevanten Fibrosierungen, obwohl die Hyperinflammation, für die SARS-CoV-2 bekannt ist, hierfür eigentlich ein Risiko darstellte. „Der Beobachtungszeitraum ist allerdings noch kurz. Verlässlichere Aussagen können wir machen, wenn wir wie geplant 6 und 12 Monate nachuntersucht haben“, betont der Pneumologe.

COVID-19-Symptome, die „long hauler“ über die eigentliche Krankheitsphase hinaus beklagen
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COVID-19-Symptome, die „long hauler“ über die eigentliche Krankheitsphase hinaus beklagen

Folgen für ZNS und Herz

Als neurologische oder psychiatrische Long-COVID-Symptome, die etwa 2 bis 3 Monate nach Beginn der Erkrankungen auftraten, werden Stimmungsschwankungen oder ein „Nebel im Kopf“ beschrieben, auch Enzephalitiden oder Anfallsleiden (23, 24). Erschwert wird die Differenzierung nicht zuletzt dadurch, dass die emotionale Belastung durch die Erkrankung, die Persistenz von Beschwerden und Ungewissheit in Bezug auf den weiteren Verlauf eigene Ursachen für depressive Verstimmungen, Angst oder eine Posttraumatische Belastungsstörung sein könnten (25) (siehe nachfolgender Artikel).

Davon zu unterscheiden sind langfristige Sequelae von Organschäden, die in unmittelbarem Zusammenhang mit der Infektion auftraten – wie ein zerebraler Insult – oder solche, die sich nicht vollständig zurückbilden. Dazu zählen vor allem Geruchs- und Geschmacksstörungen, die offenbar bei 10 % der Betroffenen auch noch länger als 8 Wochen persistieren können (26, 27). Wie stets bei unbekannten Infektionen gibt es Befürchtungen, dass seltene postinfektiöse neurologische Syndrome, wie ein Guillain-Barré-Syndrom, das bis zum Atemstillstand führen kann, gehäuft auftreten könnten. Dies wurde aber bislang nicht überdurchschnittlich häufig im Zusammenhang mit SARS-CoV-2 beschrieben.

Ein Befall von Herzmuskelgewebe ist zwar beschrieben, insgesamt sei indes eine Herzmuskelentzündung bei COVID-19 sehr selten, erklären Hamburger Forscher nach Autopsiestudien (28). Erste kardiale Befunde nach im Mittel 10 Wochen bei 100 Patienten (2 Drittel hatten den Infekt zu Hause überstanden) sind offenbar schwer zu deuten (29, 30). Welche langfristigen Folgen hier eine kardiale Inflammation oder eine extensive Endothelitis für die Patienten haben könnte, ist unklar. Empfehlungen, wer unter welchen Umständen wie oft kardial nachuntersucht werden sollte, heißt es in einem Review (31).

Wer nach Handlungsanweisungen für den Umgang mit Long-COVID-Patienten sucht, wird am ehesten im British Medical Journal fündig. Nirgends sonst findet man derart konzise Algorithmen zu allen denkbaren Symptomen aus den verschiedenen Fächern (32, 33).

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4920
oder über QR-Code.

COVID-19-Folgen bei Kindern

Kinder entwickeln nicht nur viel seltener Symptome nach einer SARS-CoV-2-Infektion, diese sind auch deutlich milder als die der Erwachsenen und Todesfälle sind eine extreme Seltenheit (34, 35). Wenn sie Spätfolgen entwickeln, ähneln diese denjenigen der Erwachsenen, wie es jetzt eine kleine Fallserie aus Schweden beschreibt. Darunter imponieren Fatigue, Dyspnoe, Herzstolpern, Brustschmerz, Kopfschmerzen, Konzentrationsprobleme, Muskelschwäche, Schwindel und Halsschmerzen, es sind eher Mädchen als Jungen betroffen (36).

Höchst selten beobachtete der Epidemiologe Dr. Edgar F. Ludvigsson vom Karolinska Institut Stockholm ein multisystemisches inflammatorisches Syndrom (MIS-C, auch als Paediatric inflammatory multisystem syndrome, PIMS bezeichnet) oder ein Kawasaki-Syndrom, die mehrere Wochen nach einer Infektion auftreten können (37). Seine Sichtung der bislang veröffentlichten Literatur ergab, dass es zur Häufigkeit von Langzeitfolgen einer SARS-CoV-2-Infektion bei Kindern noch keine einzige systematische Untersuchung gibt.

Prof. Dr. med. Reinhard Berner, Direktor der Universitätskinderklinik in Dresden, erläutert, dass in Deutschland in einem Register, an dem sich mehr als 250 Kinderkliniken beteiligen, die schweren Verläufe von COVID-19 bei Kindern erfasst würden. „Aber über mögliche tatsächliche Langzeitfolgen gibt es noch keine Daten“, so der Pädiater. Ein Kawasaki-Syndrom habe man früher in Deutschland bei etwa 7 von 100 000 Kindern im Alter bis zu 5 Jahren zu beobachtet. Seit Mitte Mai sind nun auch über 60 Kinder und Jugendliche mit PIMS oder MIS-C über das Register der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI) erfasst worden. „Sowohl zeitlich als auch regional lässt sich eine klare COVID-19-Assoziation feststellen und bei knapp der Hälfte der Patienten sind Antikörper gegen SARS-CoV-2 nachweisbar. Auffallend ist, dass im Gegensatz zum klassischen Kawasaki-Syndrom gerade auch die Altersgruppe der über 5-Jährigen relevant betroffen ist“, erläutert Berner und hält fest: „Verstorben ist nach unserer Kenntnis bisher kein Patient mit SARS-CoV-2 assoziiertem PIMS in Deutschland, aber immerhin 13 Kinder hatten Auffälligkeiten der Koronararterien, die im Verlauf beobachtet werden müssen.“ Die aktuellen PIMS-Zahlen werden monatlich auf der Homepage der DGPI aktualisiert und dokumentiert (38). Eine Erfassung von Spätfolgen von COVID-19 bei Kindern ist in Vorbereitung.

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Altersverteilung von Teilnehmern einer Long-COVID-Umfrage
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Altersverteilung von Teilnehmern einer Long-COVID-Umfrage
COVID-19-Symptome, die „long hauler“ über die eigentliche Krankheitsphase hinaus beklagen
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COVID-19-Symptome, die „long hauler“ über die eigentliche Krankheitsphase hinaus beklagen
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Dr. Christoph Frohn
am Sonntag, 20. Dezember 2020, 18:18

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Bei Prävalenzenangaben zu der COVID-Spätfolgen sollte bedacht werden, daß die mediale Berichterstattung das „post-COVID-Syndrom“ seit Monaten -teils unter Bezugnahme auf rührige Einzelschicksale– thematisiert. Daher ist davon auszugehen, daß es neben Patienten, die tatsächlich an den im Artikel geschilderten Folgen leiden, viele „eingebildete Kranke“ gibt.

Übrigens, wer Spätfolgen bei Kindern und Jugendlichen als Argument für Schulschließungen und gegen eine Tolerierung der Infektionsausbreitung in diesem Kreis aufführt, sollte auch für Schulschließungen in Phasen hoher EBV-Prävalenz plädieren. EBV verursacht ebenfalls Fatigue und, noch viel schlimmer, maligne lymphatische Neoplasien.
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