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ArchivDeutsches Ärzteblatt49/2020Hepatozelluläres Karzinom: Verbesserung des Überlebens

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Hepatozelluläres Karzinom: Verbesserung des Überlebens

Schlenger, Ralf

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Mit der Zulassung einer Kombinationstherapie aus Atezolizumab und Bevacizumab steht seit gut einem Jahrzehnt erstmals wieder eine systemische Therapie für fortgeschrittenen Leberkrebs zur Verfügung, die im Vergleich zum Therapiestandard Sorafenib das Überleben signifikant verlängert.

Die EU-Zulassung des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab (Tecentriq®, Roche) in Kombination mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab (Avastin®, Roche) am 27. Oktober 2020 eröffnet eine neue Behandlungsoption für erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem oder nichtresezierbarem hepatozellulären Karzinom (HCC), die noch keine systemische Behandlung erhalten haben. Experten sehen darin einen Meilenstein in der Erstlinientherapie dieser Form der Leberkrebserkrankung.

„Bei der Kombination von Tecentriq mit Avastin wird das Tumormikromilieu durch die Angiogenesehemmung immunmodulatorisch positiv beeinflusst und so der Immuneffekt der PD-L1-Inhibiton verstärkt“, erklärte Prof. Dr. med. Peter R. Galle, Mainz, bei einem digitalen Pressegspräch. PD-L1 kann sowohl auf Tumorzellen als auch auf tumorinfiltrierenden Immunzellen exprimiert werden und die antitumorale Immunantwort im Mikromilieu des Tumors hemmen. Die Inhibition von PD-L1 aktiviert die zytotoxische T-Zell-Aktivität, die T-Zell-Proliferation und die Zytokinproduktion. Bevacizumab hemmt die Bindung des Gefäßwachstumsfaktors VEGF, dem Schlüsselfaktor in Vaskulogenese und Angiogenese, an seine Rezeptoren auf der Oberfläche von Endothelzellen.

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Überlegen in allen Endpunkten

In der Zulassungsstudie war die Kombination aus Atezolizumab und Bevacizumab der bisherigen Standardtherapie in allen Endpunkten überlegen – bei gleichzeitig längerem Erhalt der Lebensqualität. Die empfohlene Dosis von Atezolizumab beträgt 1 200 mg, gefolgt von Bevacizumab 15 mg/kg Körpergewicht. Die Gabe erfolgt einmal alle 3 Wochen intravenös.

Das HCC gehört mit rund 8 000 Todesfällen pro Jahr zu den 10 häufigsten krebsbedingten Todesursachen in Deutschland. Aufgrund der initial asymptomatischen Entwicklung wird es in bis zu 70 % der Fälle erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert.

Es ist gut 10 Jahre her, dass für den Tyrosinkinasehemmer Sorafenib eine Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs und guter Leberfunktion gezeigt wurde. Seither haben insgesamt 8 Phase-III-Studien (Sunitinib, Linifanib, Brivanib, Sorafenib plus Erlotinib sowie Sorafenib plus Doxorubicin in der Erstlinie; Brivanib und Everolimus, Tivantinib sowie Ramucirumab in der Zweitlinie) ihren primären Endpunkt, die Verbesserung des Gesamtüberlebens, verfehlt. Ebensowenig spielen derzeit Medikamente aus der Gruppe der mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) eine Rolle in der Systemtherapie des HCC.

Im Mai 2020 wurden Ergebnisse der multizentrischen, offenen Phase-III-Studie IMbrave150 publiziert. Sie hatte bei 336 Patienten (ITT-Analyse) mit nichtresezierbarem HCC ohne vorhergehende systemische Behandlung die Gabe von Atezolizumab plus Bevacizumab mit Sorafenib als Monotherapie verglichen. Koprimäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS). Im OS zeigte sich nach 12 Monaten die Kombinationstherapie mit 67,2 % vs. 54,6 % der Monotherapie mit Sorafenib überlegen. Nach 13,2 Monaten war das Mortalitätsrisiko unter der Kombination gegenüber der Monotherapie um 42 % reduziert (HR 0,58 [95-%-KI 0,42–0,79]; p < 0,001). Zudem profitierten die Patienten von einem gegenüber Sorafenib um 41 % niedrigeren Progressionsrisiko (medianes PFS: 6,8 Monate vs. 4,3 Monate im Sorafenib-Arm; HR 0,59 [95-%-KI 0,47–0,76]; p < 0,001). Die Rate an Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 war in beiden Studienarmen vergleichbar (56,5 % vs. 55,1 %).

Hohe Rate an Remissionen

„Positiv ist auch die hohe Rate an partiellen und kompletten Remissionen zu bewerten, die unter der Kombination nach 3–6 Monaten zu beobachten war“, erläuterte Studienarzt Galle. Zudem habe sich nicht nur ein Zuwachs an Effektivität, sondern auch an Lebensqualität gezeigt. Die Daten zu Patient-reported Outcomes zeigten, dass Patienten mit der Kombination aus Atezolizumab plus Bevacizumab 11,2 Monate vom Erhalt der Lebensqualität profitierten, im Gegensatz zu 3,6 Monaten unter Sorafenib (HR 0,63 [95-%-KI 0,46–0,85]).

Im Vergleich zu den zielgerichteten Therapien mit Tyrosinkinasehemmern liege ein großer Vorteil der Immuntherapie auch in der besseren Verträglichkeit bei Patienten mit schlechter Leberfunktion, ergänzte PD Dr. med. Carsten Ziske, Troisdorf. „Mit der Zulassung ist diese Kombination aus meiner Sicht die derzeit bestmögliche Strategie für HCC-Patienten im fortgeschrittenen Stadium in der First-Line-Behandlung.“
Ralf Schlenger

Quelle: Digitales Pressegespräch „Das neue Kapitel in der Therapie des HCC“, 16. Oktober 2020; Veranstalter: Roche

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