szmtag Bewertung von Orphan Drugs durch den Gemeinsamen Bundes­aus­schuss – Bilanz nach acht Jahren
ArchivDeutsches Ärzteblatt50/2020Bewertung von Orphan Drugs durch den Gemeinsamen Bundes­aus­schuss – Bilanz nach acht Jahren
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Nach Schätzungen des Nationalen Aktionsbündnisses für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE) leiden vier Millionen Menschen in Deutschland an einer seltenen Erkrankung. Als selten gilt in der Europäischen Union eine Erkrankung, wenn nicht mehr als fünf von 10 000 Menschen betroffen sind (www.namse.de). Trotz der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rats vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden gibt es für viele seltene Erkrankungen keine adäquate medikamentöse Behandlung. Seit dem 1. Januar 2011 wird für alle neu zugelassenen Arzneimittel eine (Zusatz-)Nutzenbewertung beim Gemeinsamen Bundes­aus­schuss (G-BA) durchgeführt, auf dessen Grundlage eine Zuordnung in eine von sechs Zusatznutzenkategorien erfolgt (Tabelle). Für Arzneimittel zur Behandlung seltener Erkrankungen (Orphan Drugs [OD]) gelten dabei einige Sonderregeln. Wesentliche Unterschiede zur regulären Bewertung sind: Bei der Nutzenbewertung von OD hat der Gesetzgeber vorgegeben, dass der medizinische Zusatznutzen bereits durch die Zulassung belegt ist. Daher entfallen für OD die Zusatznutzenkategorien „kein Zusatznutzen“ und „geringerer Zusatznutzen“ (Tabelle). Für OD muss zudem der Zusatznutzen nicht gegenüber einer zuvor vom G-BA bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie belegt werden.

Kategorien für den Zusatznutzen
Tabelle
Kategorien für den Zusatznutzen

In der vorliegenden Untersuchung werden wesentliche Ergebnisse der abgeschlossenen OD-Verfahren deskriptiv dargestellt.

Methode

Es wurde ein Update einer früheren Querschnittanalyse abgeschlossener OD-Nutzenbewertungsverfahren durchgeführt (1). Einbezogen wurden OD, deren Bewertungen durch den G-BA im Zeitraum von Juni 2012 bis April 2020 veröffentlicht worden waren (2). Nicht berücksichtigt wurden Nutzenbewertungen von OD nach Überschreitung der Umsatzgrenze von 50 Millionen Euro, aufgehobene Verfahren und vorzeitige Verfahrenseinstellungen. Da bei den Verfahren mit Überschreitung der 50-Millionen-Euro-Grenze die erneute Nutzenbewertung durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) erfolgt und anderen Bewertungsregeln unterliegt, wurden diese Verfahren nicht in die vorliegende Analyse eingeschlossen.

Ergebnisse

Es konnten 70 Verfahren von OD-Nutzenbewertungen mit 81 Anwendungsgebieten (AWG) ausgewertet werden (Grafik a, detaillierte Tabelle auf Anfrage verfügbar). Mehr als zwei Drittel der OD dienten der Behandlung von onkologischen Erkrankungen (40 %) und Stoffwechselkrankheiten (29 %). Die kumulierte Anzahl der GKV-Patientinnen und -Patienten in der Zielpopulation in Deutschland lag zwischen 62 346 und 120 268 Personen.

Flussdiagramm der in die Analyse eingeschlossenen OD (a) und deren Zusatz nutzeneinstufung (b)
Grafik
Flussdiagramm der in die Analyse eingeschlossenen OD (a) und deren Zusatz nutzeneinstufung (b)

Über alle AWG hinweg wurde für 70 OD am häufigsten (73 %) ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen (zum Beispiel akute lymphatische Leukämie [Blinatumomab], Merkelzellkarzinom [Avelumab]) vergeben, gefolgt von einem geringen Zusatznutzen für 16 % (zum Beispiel Akromegalie [Pasireotid], Duchenne-Muskeldystrophie [Ataluren]) sowie einem beträchtlichen Zusatznutzen für 10 % (zum Beispiel Amyloidose [Patisiran], multiresistente pulmonale Tuberkulose [Bedaquilin]). Im Untersuchungszeitraum wurde ein erheblicher Zusatznutzen nur in einem AWG bestimmt (Nusinersen für Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie Typ 1) (Grafik b).

Bei 70 % der 81 AWG lag mindestens eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) für die Nutzenbewertung vor; bei 28 % wurden vom pharmazeutischen Unternehmer andere Studientypen und bei zwei AWG keine Studien zur Bewertung vorgelegt. Bei 14 AWG mit RCTs (25 %) wurde die Prüfmedikation gegen eine aktive Kontrolle getestet und bei 43 AWG (75 %) gegen Placebo. Bei der Vorlage von RCTs in 57 AWG wurde das Verzerrungspotenzial bei 27 Studien als gering, bei 17 Studien als hoch und bei drei Studien als unklar bewertet. Bei allen Verfahren mit nicht vergleichenden Studien in 24 AWG (30 %) wurde aufgrund des einarmigen Studiendesigns von einem hohen Verzerrungspotenzial auf Studienebene ausgegangen.

Die pharmazeutischen Unternehmer stuften bei 79 AWG (94 %) den primären Endpunkt als patientenrelevant ein. In den Nutzenbewertungen des G-BA wurde der primäre Endpunkt hingegen in 26 AWG (36 %) als patientenrelevant betrachtet. Unterschiede waren oftmals darauf zurückzuführen, dass primäre Endpunkte, die auf bildgebenden Verfahren oder Laborparametern beruhten, in den Nutzenbewertungen als nichtvalidierte Surrogatparameter gewertet wurden.

Diskussion

Der Nachweis der Wirksamkeit eines Arzneimittel erfolgt auf höchster Evidenzstufe mittels RCT (3, 4). Insgesamt zeigt sich ein hoher Anteil an RCTs (69 %) unter den OD-Zulassungsstudien. Bei fehlenden RCTs wurden zum Teil historische Kontrollen durchgeführt. Bei Verwendung solcher Kontrollen konnten jedoch in den untersuchten AWG methodische Verfahren (zum Beispiel statistische Adjustierungen) Studienlimitationen (beispielsweise Strukturungleichheit aufgrund fehlender Randomisierung oder Verzerrungen aufgrund zeitlich unterschiedlicher Datenerhebung) nicht ausgleichen, sodass bei allen betrachteten AWG ohne RCT ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen bestimmt wurde.

Eine anwendungsbegleitende Datenerhebung (AbD) soll in Zukunft dazu dienen, Erkenntnisse zum Zusatznutzen eines Arzneimittels durch die Erhebung versorgungsnaher Daten von Patientinnen und Patienten zu generieren, um die Entscheidungsgrundlagen für die Bewertung des Nutzens des Arzneimittels zu verbessern. Auch wenn anwendungsbegleitende Daten parallel prospektiv, qualitativ hochwertig und möglichst anhand eines mit einem Studienprotokoll vergleichbaren (Register-)Protokolls erhoben werden sollen, ist gleichwohl von einer für die Ziele der frühen Nutzenbewertung geringeren Aussagesicherheit im Vergleich zu RCT auszugehen. Um die Daten aus der AbD zur Ableitung eines Zusatznutzens heranziehen zu können, sind hohe Anforderungen an statistische Verfahren zur Adressierung von Strukturungleichheit und anderer Verzerrungsmöglichkeiten von unkontrollierten Daten zu stellen. Der G-BA hat mit der Dossiereinreichung von Onasemnogen-Abeparvovec (Gentherapie Zolgensma für die spinale Muskelatrophie) am 16. Juli 2020 den ersten Wirkstoff für eine AbD ausgewählt und das IQWiG mit der Erstellung eines Konzepts beauftragt.

Nach einem umstrittenen Verordnungsentwurf der Europäischen Kommission könnten mittelfristig nationale Nutzenbewertungen (wie durch den G-BA) durch europäische Joint Assessments ersetzt werden (3, 4, 5). In Form von Pilotverfahren wurden bereits einige Joint Assessments von Arzneimitteln durchgeführt. Hinsichtlich der Ziele des Arznei­mittel­markt­neuordnungs­gesetzes (AMNOG) und der sich ergebenden G-BA-Perspektive einer OD-Nutzenbewertung (wie für die Nutzenbewertungen insgesamt) sind diese jedoch kritisch zu sehen. Die Herausforderungen sind bislang vielfältig und ungelöst. Dazu gehören die angestrebte Parallelisierung von Zulassung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur und Nutzenbewertung, die Anforderungen an ein europäisches Dossier, die Aufrechterhaltung aktuell erreichter Bewertungsstandards und Transparenz sowie die Kompetenzen der Mitgliedsländer der EU und der Kommission.

Sandra Schulz*, Anna Marie Passon*, Matthias Perleth, Michael Kulig, Nina Paschke, Katja Matthias

Abteilung Fachberatung Medizin, Gemeinsamer Bundes­aus­schuss, Berlin;
sandra.schulz@g-ba.de

* Die Autorinnen teilen sich die Erstautorenschaft.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 14. 8. 2020, revidierte Fassung angenommen: 8. 10. 2010

Zitierweise
Schulz S, Passon AM, Perleth M, Kulig M, Paschke N, Matthias K: The evaluation of orphan drugs by the German Joint Federal Committee—an eight-year review. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 868–9. DOI: 10.3238/arztebl.2020.0868

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Schulz S, Passon A, Kulig M, Perleth M, Matthias K: Studien bei seltenen Erkrankungen: eine deskriptive Analyse abgeschlossener Orphan Drug Bewertungen im Gemeinsamen Bundes­aus­schuss. Gesundheitswesen 2018; 80: e54–61 CrossRef
2.
Gemeinsamer Bundes­aus­schuss: Verfahren der Nutzenbewertung nach § 35a SGB V. www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/ (last accessed on 1 April 2020).
3.
Vokinger KN, Kesselheim AS: Application of orphan drug designation to cancer treatments (2008–2017): a comprehensive and comparative analysis of the USA and EU. BMJ Open 2019; 9: e028634 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Sarpatwari A, Kesselheim AS: Reforming the orphan drug act for the 21st Century. N Engl J Med 2019; 381: 106–8 CrossRef MEDLINE
5.
Europäische Kommission: Proposal for a regulation of the European Parliament and of the Council on health technology assessment and amending directive 2011/24/EU. www.ec.europa.eu/health/sites/health/files/technology_assessment/docs/com2018_51final_en.pdf (last accessed on 4 June 2020).
Flussdiagramm der in die Analyse eingeschlossenen OD (a) und deren Zusatz nutzeneinstufung (b)
Grafik
Flussdiagramm der in die Analyse eingeschlossenen OD (a) und deren Zusatz nutzeneinstufung (b)
Kategorien für den Zusatznutzen
Tabelle
Kategorien für den Zusatznutzen
1.Schulz S, Passon A, Kulig M, Perleth M, Matthias K: Studien bei seltenen Erkrankungen: eine deskriptive Analyse abgeschlossener Orphan Drug Bewertungen im Gemeinsamen Bundes­aus­schuss. Gesundheitswesen 2018; 80: e54–61 CrossRef
2.Gemeinsamer Bundes­aus­schuss: Verfahren der Nutzenbewertung nach § 35a SGB V. www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/ (last accessed on 1 April 2020).
3.Vokinger KN, Kesselheim AS: Application of orphan drug designation to cancer treatments (2008–2017): a comprehensive and comparative analysis of the USA and EU. BMJ Open 2019; 9: e028634 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Sarpatwari A, Kesselheim AS: Reforming the orphan drug act for the 21st Century. N Engl J Med 2019; 381: 106–8 CrossRef MEDLINE
5.Europäische Kommission: Proposal for a regulation of the European Parliament and of the Council on health technology assessment and amending directive 2011/24/EU. www.ec.europa.eu/health/sites/health/files/technology_assessment/docs/com2018_51final_en.pdf (last accessed on 4 June 2020).

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*1044#002051042682000#2712*
am Montag, 14. Dezember 2020, 18:24

Orphan Drugs, Sandra Schulz et al.

Interessanterweise geht der Beitrag nicht auf Berufskrankheiten als seltene Erkrankungen ein, denn bei den dabei in Frage kommenden "Orphan Drugs" wären zur Entlastung der Krankenkassen (GKV) als Kostenträger die sog. Berufsgenossenschaften (GUV) zuständig.
M.f.G.: MedDir a. D. Dr. Müsch
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