Invasive Hirnstimulation zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen

Vorschläge zur Indikationsstellung und zum praktischen Vorgehen

Hintergrund: Medikamente, Psychotherapie und andere Therapieformen sind für viele Patienten mit psychiatrischen Störungen wirksam. Mit den zurzeit verfügbaren Interventionen erfährt jedoch eine beträchtliche Anzahl von Patienten keine vollständige Remission, und die Rückfallraten sind hoch. Auf der Suche nach Behandlungsmöglichkeiten bei therapieresistenten Störungen gibt es ein neues Interesse an fokalen und auch invasiven Neuromodulationstherapien, insbesondere an der tiefen Hirnstimulation (THS).

Methode: Eine Gruppe aus Neurochirurgen, Psychiatern und einem praktischen Ethiker/Neurologen hat einige Aspekte der Anwendung der tiefen Hirnstimulation bei psychiatrischen Erkrankungen zusammengefasst und Vorschläge zur Indikation und praktischen Anwendung erarbeitet.

Ergebnis: Die bisher veröffentlichten randomisiert kontrollierten Studien konnten die Wirksamkeit der THS nicht belegen. Dies könnte an einer zu kurzen Nachbeobachtungszeit liegen. Im Gegensatz zu den negativen RCT weisen nämlich Fallserien auf Effekte bei der Behandlung schwerer Depressionen hin. Eine therapeutische Wirkung wurde aber erst nach mehreren Monaten dokumentiert.

Schlussfolgerung: Bei ausgewählten therapieresistenten psychiatrischen Erkrankungen könnte die THS eine Therapieoption darstellen. Patienten sollten nur im Rahmen von Studien behandelt werden. Es ist erforderlich, RCT mit längerer Beobachtungszeit durchzuführen, um die vielversprechenden Daten der Fallserien zu erhärten.

In den vergangenen 30 Jahren wurden zahlreiche Definitionen der behandlungsresistenten Depression (Treatment Resistant Depression, TRD) vorgeschlagen, von denen viele ähnlich oder überlappend sind. Während es keine festgelegten formalen diagnostischen Kriterien gibt, hat sich im Laufe der Zeit eine gewisse Übereinstimmung zu Merkmalen der TRD entwickelt:

• Vorliegen einer unipolaren Depression
• Versagen von Antidepressiva, das entweder kategorisch definiert wurde, zum Beispiel das Versagen von mindestens zwei Antidepressiva aus verschiedenen pharmakologischen Klassen, oder entsprechend zunehmende Resistenz gegenüber einer vorher erfolgreichen Pharmakotherapie
• Resistenz gegen etablierte störungsspezifische Psychotherapien
• Fehlen von körperlichen Erkrankungen oder psychosozialen Störungen (1).

Nach Thase and Rush gehört auch eine erfolglose Elektrokrampftherapie zu den Merkmalen der TRD (2). 20–30 % der Patienten mit Depression profitieren wenig oder gar nicht von den bisherigen Therapiemethoden.

Bei Zwangsstörungen sind die Kriterien der Behandlungsresistenz noch weniger präzise definiert als bei der Depression. Beiden Krankheiten ist gemeinsam, dass die genaue biologische Grundlage im Wesentlichen unbekannt ist und es wenige übereinstimmende Behandlungsprogramme gibt; „trial and error“ ist nach wie vor die Grundlage der Pharmakotherapie.

Die fokale Neuromodulation bietet eine alternative, nichtpharmakologisch-biologische Störungshypothese für behandlungsresistente Depressionen und Zwangserkrankungen. Der Begriff Neuromodulation beinhaltet die direkte Veränderung der Funktion einer neuronalen Struktur mit der Absicht, die Aktivität in einem neuronalen Netzwerk von Gehirnregionen, die an der Verarbeitung von affektiven Reizen beteiligt sind, zu modulieren. Die aktuellen invasiven neuromodulatorischen Therapien für psychiatrische Erkrankungen sind einerseits auf der Grundlage funktionell-bildgebender Erkenntnisse zu Netzwerkdysfunktionen bei Depressionen und Zwangserkrankungen und andererseits auf der Grundlage von Erkenntnissen über läsionelle Verfahren entwickelt worden.

Die neuromodulatorischen Ansätze bei therapieresistenten psychiatrischen Erkrankungen basieren auf einer neuronalen Netzwerktheorie, die von einem bestimmten Satz strukturell und funktionell verbundener Hirnregionen ausgeht, die zusammenwirken, um eine normale Stimmungsregulierung aufrechtzuerhalten (3, 4). Einige Dysfunktionen bei affektiven Störungen können als Folge einer dysfunktionalen Kommunikation zwischen Knoten in diesem Netzwerk beschrieben werden (5). Diese Kommunikation erfolgt sowohl chemisch über Neurotransmitter als auch elektrisch und eröffnet so pharmakologische und elektrostimulatorische Interventionswege, die gerade bei therapieresistenten Störungen zum Zuge kommen könnten.

Wirksamkeit von tiefer Hirnstimulation bei therapieresistenten Depressionen

Die Depression ist eine der schwersten Erkrankungen überhaupt und betrifft 20 % der Bevölkerung mindestens einmal im Leben (6). Laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind weltweit zu jedem Zeitpunkt (Punktprävalenz) mehr als 300 Millionen Menschen erkrankt (7). Trotz effektiver Therapien bleiben circa 20–30 % der Patienten therapieresistent, und für einen Teil dieser Patienten stellt die tiefe Hirnstimulation (THS) eine mögliche Behandlungsoption dar.

Die ersten neueren Arbeiten zur THS bei Depression stammen aus den frühen 2000er Jahren. Mayberg und Lozano (8) stimulierten als erste das subgenuale Cingulum (SCG, cg25) in einer kleinen Serie von sechs Patienten. Bei vier Patienten konnte nach sechs Monaten ein signifikantes Ansprechen auf die Therapie gezeigt werden, was bedeutet, dass sich die Symptomatik auf einer Testskala – etwa der Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) – um mindestens 50 % verbesserte. Als eine weitere Zielregion kann der Nucleus accumbens septi (NAC) genannt werden, der bereits früh ebenfalls in kleinen Fallserien (initial n = 3) erfolgreich stimuliert wurde (9). Weitere untersuchte Regionen waren der untere Thalamusstiel (ITP), der Bettkern der Stria terminalis (BNST) und das superolaterale mediale Vorderhirnbündel (slMFB) (10). Letztere Region zeigte – ebenfalls in kleineren Serien – einen signifikanten antidepressiven Effekt bei bis zu 85 % der stimulierten Patienten, der an mehreren Zentren gezeigt wurde (11, 12, 13, 14). Diese Effekte waren lange anhaltend bis zu mindestens 50 Monaten (12). Die am häufigsten implantierten Regionen in nichtkontrollierten Studien sind derzeit subgenuales Cingulum (SCG) und ventrale Kapsel/ventrales Striatum, Nucleus Accumbens septi (VC/VS, NAC). In diesen nichtkontrollierten Studien und kleinen Fallserien wurde bei schwerst erkrankten Patienten ein signifikantes Therapieansprechen von bis zu 60 % erreicht (10).

Eine Übersicht der bisher durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien (13, 15, 16, 17, 18, 19, 20) findet sich in der Tabelle sowie in drei aktuellen Reviews über die Wirksamkeit der tiefen Hirnstimulation bei Depressionen (10, 21, 22). Die Ergebnisse der unkontrollierten Patientenserien (eTabelle) konnten in zwei großen doppelblinden, randomisierten multizentrischen Studien nicht repliziert werden (18, 19). Aus Sicht der Autoren ist festzuhalten, dass unerwartet viele Patienten erst nach der verblindeten Phase eine Verbesserung der depressiven Symptomatik zeigten (23). Als Hauptproblem vermuteten die Autoren die zu kurze Beobachtungsperiode – vier Monate sind im Leben eines Patienten, der jahrzehntelang in einer depressiven Episode war, wenig bedeutend. Diese Studien sagen wenig über den grundsätzlich möglichen Erfolg der THS in diesen Zielgebieten bei depressiven Patienten aus und sind vermutlich als verfrühter Versuch zu verstehen, Therapien zu kommerzialisieren, bevor die Zielgebiete mit ihren spezifischen Eigenheiten wirklich verstanden wurden – anders als zum Beispiel bei der erfolgreichen Therapie des Morbus Parkinson (24).

Tabelle

Randomisierte kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der tiefen Hirnstimulation bei therapieresistenter Depression

eTabelle

Zurzeit ist die Wirksamkeit der THS bei Depressionen nicht überzeugend belegt, dies liegt unter anderem daran, dass verschiedene Stimulationsorte und -frequenzen mit unterschiedlichen Nachbeobachtungszeiten in kleinen, nichtkontrollierten Studien untersucht wurden.

Wirksamkeit von tiefer Hirnstimulation bei therapieresistenten Zwangsstörungen

Es gibt mehrere Studien, die die langfristigen Ergebnisse nach Stimulation der ventralen Capsula beziehungsweise des ventralen Striatum bei zwangserkrankten Patienten beschreiben. Darunter sind zwei doppelt verblindete randomisiert kontrollierte Studien. Denys et al. berichten über die Ergebnisse bei 16 Patienten, die alle in den ersten acht Monaten unverblindet stimuliert wurden (25). Anschließend gab es eine 2 × 2 Wochen dauernde Cross-over-Phase mit und ohne Stimulation („stim on/off“). Während der offenen Phase gab es eine gemittelte Reduktion der Symptomatik, gemessen mit der Y-BOC-Skala (Y-BOCS, Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale), von 46 %. Während der Cross-over-Phase gab es eine statistisch signifikante Verbesserung von 25 % in „stim on“ verglichen mit „stim off“ (p = 0,004). In die Studie von Luyten et al. waren 24 Patienten in der Zeit zwischen 1998 und 2010 eingeschlossen (26). Nach einer unverblindeten Phase von mehreren Monaten, in der die Stimulationsparameter optimiert wurden, folgte eine doppelt verblindete randomisierte 2 × 3 Monate dauernde Cross-over-Phase mit und ohne Stimulation. Siebzehn Patienten absolvierten die Cross-over-Phase. Der primäre Endpunkt ergab eine signifikante Verbesserung in der „stim on“- versus der „stim off“-Kondition (median 37 %). Die Y-BOCS-Verbesserung in „stim on“ verglichen mit Baseline war ebenfalls signifikant (median 42 % Verbesserung). Nach einem Follow-up von vier Jahren mit Stimulation gab es eine signifikante Verbesserung verglichen mit Baseline gemittelt um 66 %.

Intra- und postoperative Komplikationen der Stimulationsverfahren allgemein

In einer Studie mit 25 Patienten wurde berichtet, dass intraoperativ ein Patient schwere Übelkeit entwickelte, vier Patienten Suizidversuche unternahmen sowie zwei weitere Patienten Suizidgedanken hatten (17). Ferner wurden unter anderem Unruhe (n = 7), Enthemmung (zum Beispiel übermäßiges Reden) (n = 6) und Vibrationen des Neurostimulators (n = 3) dokumentiert. In einer anderen Studie mit sieben Personen wurden elf schwere Komplikationen festgestellt, wovon vier mit der Stimulationselektrode zusammenhingen, zwei Patienten suizidierten sich (20). Es muss berücksichtigt werden, dass Patienten, die eine THS erhalten, langjährig schwer erkrankt sind und grundsätzlich ein hohes Suizidrisiko und möglicherweise weitere Komorbiditäten aufweisen.

Ethische Bewertung der tiefen Hirnstimulation bei Patienten mit psychischen Erkrankungen

Die ethische Bewertung von THS bei psychischen Erkrankungen bedarf keiner spezifischen ethischen Kriterien (27, 28). Vielmehr kann sie sich an den in der Medizin üblichen, gut etablierten und weithin akzeptierten ethischen Kriterien für Forschung und Therapie orientieren – den Kriterien des Wohlergehens/Nutzens, des Nicht-Schadens, des Respektierens der Autonomie sowie der Verteilungs- und Zugangsgerechtigkeit (27, 28). Diese vier Kriterien sollten dabei nicht nur auf die THS-Anwendung bezogen werden, sondern in einem Abwägungsverhältnis gleichermaßen auch auf etwaige alternative Behandlungsoptionen, zum Beispiel Psychopharmaka oder Psychotherapie (28). Hier kann durch Bezugnahme auf Studien und Erfahrungen bei anderen Indikationen mit nunmehr mehr als 30-jähriger Erfahrung (zum Beispiel idiopathisches Parkinson-Syndrom) manches per Analogieschluss extrapoliert werden. Hierfür ergeben sich jeweils nicht nur neuropsychiatrisch, sondern zugleich auch ethisch begründete Forschungsdesiderate. Die Erforschung und ethische Evaluation des Nutzens darf sich nicht nur allein auf statistisch messbare Effekte in Bezug auf klinische und funktionale Variablen („clinician and performance-based outcome measures“) beziehen, sondern muss auch alltagsrelevante, individuell bedeutsame Ziele umfassen (Kasten). Somit

• sollten bereits in frühen Studien patientenberichtete Outcome-Variablen („patient-reported outcomes“) miterhoben und berichtet werden
• sollten funktionale Surrogat-Parameter kritisch hinterfragt werden und
• sollte vor Anwendung von Neurotechnologie bei einer individuellen Person eine genaue Analyse zum jeweiligen psychosozialen Kontext erfolgen und möglichst auch das psychosoziale Umfeld der Person in die Behandlungsaufklärung, -planung und -durchführung mit einbezogen werden (27, 28).

Kasten

Vorschlag für das praktische Vorgehen

Diesem Nutzen muss das Schadensrisiko der Operation (Blutung, Infektion, beides in der Regel < 1 %) und eines in der Regel lebenslangen Implantats gegenübergestellt werden. Das Implantat erschwert zum Beispiel die Durchführung konsekutiver Diagnostik (zum Beispiel MRT-Diagnostik), aber auch manche Alltagsaktivitäten (zum Beispiel Passage von Sicherheitskontrollen mit Magnetfeldern). Wie bei Patienten mit fortgeschrittenem Parkinson-Syndrom handelt es sich bei Psychiatrie-Patienten um eine hochvulnerable Gruppe, bei der die Willensbildung und -äußerung durch die Grunderkrankung maßgeblich mit beeinflusst sein kann. Dieser Umstand muss durch einen mehrzeitigen Abklärungs-, Aufklärungs- und Beratungsprozess durch erfahrene, gegebenenfalls auch unterschiedliche Psychiater berücksichtigt werden. Um systematisch und nachhaltig Erfahrungen über Nutzen, Schaden, Willensbildungsprozesse und Ressourcenaufwendungen zu sammeln, sollten Patienten bis auf Weiteres nur im Rahmen von Studien behandelt werden. Bei besonders schweren, therapierefraktären Einzelfällen und hinreichender Datenbasis kann in Ausnahmefällen auch ein individueller Heilversuch erwogen werden, der ebenfalls auf der Basis von expliziten, studienähnlichen Protokollen („n-of-1 trial protocols“) standardisiert durchgeführt und dokumentiert werden sollte. Hier bietet sich eine systematische Erfassung aller THS-Anwendungen in einem internationalen Studienregister an (29). 

Danksagung

Dank gebührt Hannah Kilian und Dora Meyer, leitende Psychologinnen der Abteilung für Interventionelle Biologische Psychiatrie, für die Überarbeitung des Manuskripts und Prof. Dr. med. Frank Jessen, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität zu Köln, der das Manuskript durchgesehen und wichtige Beiträge dazu geleistet hat.

Interessenkonflikt

Prof. Voges erhielt Honorare für Beratertätigkeit von der Firma Functional Neuromodulation. Vortragshonorare bekam er von der Firma Medtronic.

Prof. Coenen erhielt Honorare für Beratertätigkeit und Gelder für Forschungsvorhaben von den Firmen Medtronic und Boston Scientific. Reisekostenerstattung und Vortragshonorare bekam er von Boston Scientific.

Prof. Meyer-Lindenberg erhielt Vortragshonorare von der Firma Lundbeck. Für die Durchführung klinischer Auftragsstudien bekam er Gelder von den Firmen Takeda, Lundbeck, Sage und Acerus.

Prof. Schläpfer erhielt Honorare für Gutachtertätigkeit, Vorträge und Drittmittel für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien von der Firma LivaNova. Reisekostenerstattung und Vortragshonorare bekam er von der Firma Medtronic. Für ein Forschungsvorhaben nahm er Drittmittel der Firma Boston Scientific in Anspruch.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 4. 2019, revidierte Fassung angenommen: 14. 9. 2020

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Thomas E. Schläpfer
Universitätsklinikum Freiburg
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Interventionelle Biologische Psychiatrie
Hauptstrasse 5, 79104 Freiburg‬

Zitierweise
Schlaepfer TE, Meyer-Lindenberg A, Synofzik M, Visser-Vandewalle V, Voges J, Coenen VA: Invasive brain stimulation in the treatment of psychiatric illness—proposed indications and approaches. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 31–6.
DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0017

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0321 oder über QR-Code

eTabelle:
www.aerzteblatt.de/21m0031 oder über QR-Code

Literatur

1. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al.: Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D Report. Am J Psychiatry 2006; 163: 1905–17

2. Thase ME, Rush AJ: When at first you don‘t succeed: sequential strategies for antidepressant nonresponders. J Clin Psychiatry 1997; 58: 23–9.

3. Mayberg HS: Modulating dysfunctional limbic-cortical circuits in depression: towards development of brain-based algorithms for diagnosis and optimised treatment. Br Med Bull 2003; 65: 193–207

4. Drevets WC, Raichle ME: Neuroanatomical circuits in depression: implications for treatment mechanisms. Psychopharmacol Bull 1992; 28: 261–74.

5. Krishnan V, Nestler EJ: The molecular neurobiology of depression. Nature 2008; 455: 894–902

6. Hasin DS, Sarvet AL, Meyers JL, et al.: Epidemiology of adult DSM-5 major depressive disorder and its specifiers in the United States. JAMA Psychiatry 2018; 75: 336–46

7. Bundesministerium für Gesundheit: Depression. www.bundesgesundheitsministerium.de/themen/praevention/gesundheitsgefahren/depression.html (last accessed on 1 September 2020).

8. Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, et al.: Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron 2005; 45: 651–60

9. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, et al.: Deep brain stimulation to reward circuitry alleviates anhedonia in refractory major depression. Neuropsychopharmacology 2008; 33: 368–77

10. Drobisz D, Damborská A: Deep brain stimulation targets for treating depression. Behav Brain Res 2019; 359: 266–73

11. Schlaepfer TE, Bewernick BH, Kayser S, Mädler B, Coenen VA: Rapid effects of deep brain stimulation for treatment-resistant major depression. Biol Psychiatry 2013; 73: 1204–12

12. Bewernick BH, Kayser S, Gippert SM, Switala C, Coenen VA, Schlaepfer TE: Deep brain stimulation to the medial forebrain bundle for depression – long-term outcomes and a novel data analysis strategy. Brain Stimul 2017; 10: 664–71

13. Coenen VA, Bewernick BH, Kayser S, et al.: Superolateral medial forebrain bundle deep brain stimulation in major depression: a gateway trial. Neuropsychopharmacology 2019; 44: 1224–32

14. Fenoy AJ, Schulz PE, Selvaraj S, et al.: A longitudinal study on deep brain stimulation of the medial forebrain bundle for treatment-resistant depression. Transl Psychiatry 2018; 8: 111

15. Merkl A, Aust S, Schneider G-H, et al.: Deep brain stimulation of the subcallosal cingulate gyrus in patients with treatment-resistant depression: A double-blinded randomized controlled study and long-term follow-up in eight patients. J Affect Disord 2018; 227: 521–9

16. Eitan R, Fontaine D, Benoît M, et al.: One year double blind study of high vs low frequency subcallosal cingulate stimulation for depression. J Psychiatr Res 2018; 96: 124–34

17. Bergfeld IO, Mantione M, Hoogendoorn MLC, et al.: Deep brain stimulation of the ventral anterior limb of the internal capsule for treatment-resistant depression: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2016; 73: 456–64

18. Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, et al.: A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/entral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2015; 78: 240–8

19. Holtzheimer PE, Husain MM, Lisanby SH, et al.: Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. Lancet Psychiatry 2017; 4: 839–49

20. Raymaekers S, Luyten L, Bervoets C, Gabriëls L, Nuttin B: Deep brain stimulation for treatment-resistant major depressive disorder: a comparison of two targets and long-term follow-up. Transl Psychiatry 2017; 7: e1251

21. Kisely S, Li A, Warren N, Siskind D: A systematic review and meta-analysis of deep brain stimulation for depression. Depress Anxiety 2018; 35: 468–80

22. Dandekar MP, Fenoy AJ, Carvalho AF, Soares JC, Quevedo J: Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: an integrative review of preclinical and clinical findings and translational implications. Mol Psychiatry 2018; 23: 1094–112

23. Schlaepfer TE: Deep brain stimulation for major depression-steps on a long and winding road. Biol Psychiatry 2015; 78: 218–9

24. Coenen VA, Amtage F, Volkmann J, Schläpfer TE: Deep brain stimulation in neurological and psychiatric disorders. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 519–26

25. Denys D, Mantione M, Figee M, et al.: Deep brain stimulation of the nucleus accumbens for treatment-refractory obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 2010; 67: 1061–8

26. Luyten L, Hendrickx S, Raymaekers S, Gabriëls L, Nuttin B: Electrical stimulation in the bed nucleus of the stria terminalis alleviates severe obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry 2016; 21: 1272–80

27. Synofzik M, Schlaepfer TE: Stimulating personality: ethical criteria for deep brain stimulation in psychiatric patients and for enhancement purposes. Biotechnol J 2008; 3: 1511–20

28. Synofzik M, Schlaepfer TE: Electrodes in the brain—ethical criteria for research and treatment with deep brain stimulation for neuropsychiatric disorders. Brain Stimul 2011; 4: 7–16

29. Synofzik M, Fins JJ, Schlaepfer TE: A neuromodulation experience registry for deep brain stimulation studies in psychiatric research: rationale and recommendations for implementation. Brain Stimul 2012; 5: 653–5

e1. Riva-Posse P, Choi KS, Holtzheimer PE, et al.: A connectomic approach for subcallosal cingulate deep brain stimulation surgery: prospective targeting in treatment-resistant depression. Mol Psychiatry 2018; 23: 843–9

e2. Accolla EA, Aust S, Merkl A, et al.: Deep brain stimulation of the posterior gyrus rectus region for treatment resistant depression. J Affect Disord 2016; 194: 33–7

e3. Perez-Caballero L, Perez-Egea R, Romero-Grimaldi C, et al.: Early responses to deep brain stimulation in depression are modulated by anti-inflammatory drugs. Mol Psychiatry 2014; 19: 607–14

e4. Ramasubbu R, Anderson S, Haffenden A, Chavda S, Kiss ZHT: Double-blind optimization of subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a pilot study. J Psychiatry Neurosci 2013; 38: 325

e5. Merkl A, Schneider GH, Schönecker T, et al.: Antidepressant effects after short-term and chronic stimulation of the subgenual cingulate gyrus in treatment-resistant depression. Exp Neurol 2013; 249: 160–8

e6. Lozano A, Giacobbe P, Hamani C, et al.: A multicenter pilot study of subcallosal cingulate area deep brain stimulation for treatment-resistant depression. J Neurosurg 2012; 116: 315–22

e7. Puigdemont D, Pérez-Egea R, Portella MJ, et al.: Deep brain stimulation of the subcallosal cingulate gyrus: further evidence in treatment-resistant major depression. Int J Neuropsychopharmacol 2012; 15: 121–33

e8. Holtzheimer PE, Kelley ME, Gross RE, et al.: Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant unipolar and bipolar depression. Arch Gen Psychiatry 2012; 69: 150–8

e9. Kennedy SH, Giacobbe P, Rizvi SJ, et al.: Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years. Am J Psychiatry 2011; 168: 502–10

e10. Lozano AM, Mayberg HS, Giacobbe P, Hamani C, Craddock RC, Kennedy SH: Subcallosal cingulate gyrus deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2008; 64: 461–7

e11. Malone DA Jr.: Use of deep brain stimulation in treatment-resistant depression. Cleve Clin J Med 2010; 77: S77–80

e12. Malone DA Jr., Dougherty DD, Rezai AR, et al.: Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2009; 65: 267–75

e13. Millet B, Jaafari N, Polosan M, et al.: Limbic versus cognitive target for deep brain stimulation in treatment-resistant depression: accumbens more promising than caudate. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24: 1229–39

e14. Bewernick BH, Kayser S, Sturm V, Schlaepfer TE: Long-term effects of nucleus accumbens deep brain stimulation in treatment-resistant depression: evidence for sustained efficacy. Neuropsychopharmacology 2012; 37: 1975–85

e15. Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch A, et. al.: Nucleus accumbens deep brain stimulation decreases ratings of depression and anxiety in treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2010; 67: 110–16

e16. Fenoy AJ, Schulz P, Selvaraj S, et al.: Deep brain stimulation of the medial forebrain bundle: distinctive responses in resistant depression. J Affect Disord 2016; 203: 143–51