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ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2021Invasive Hirnstimulation zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen
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Hintergrund: Medikamente, Psychotherapie und andere Therapieformen sind für viele Patienten mit psychiatrischen Störungen wirksam. Mit den zurzeit verfügbaren Interventionen erfährt jedoch eine beträchtliche Anzahl von Patienten keine vollständige Remission, und die Rückfallraten sind hoch. Auf der Suche nach Behandlungsmöglichkeiten bei therapieresistenten Störungen gibt es ein neues Interesse an fokalen und auch invasiven Neuromodulationstherapien, insbesondere an der tiefen Hirnstimulation (THS).

Methode: Eine Gruppe aus Neurochirurgen, Psychiatern und einem praktischen Ethiker/Neurologen hat einige Aspekte der Anwendung der tiefen Hirnstimulation bei psychiatrischen Erkrankungen zusammengefasst und Vorschläge zur Indikation und praktischen Anwendung erarbeitet.

Ergebnis: Die bisher veröffentlichten randomisiert kontrollierten Studien konnten die Wirksamkeit der THS nicht belegen. Dies könnte an einer zu kurzen Nachbeobachtungszeit liegen. Im Gegensatz zu den negativen RCT weisen nämlich Fallserien auf Effekte bei der Behandlung schwerer Depressionen hin. Eine therapeutische Wirkung wurde aber erst nach mehreren Monaten dokumentiert.

Schlussfolgerung: Bei ausgewählten therapieresistenten psychiatrischen Erkrankungen könnte die THS eine Therapieoption darstellen. Patienten sollten nur im Rahmen von Studien behandelt werden. Es ist erforderlich, RCT mit längerer Beobachtungszeit durchzuführen, um die vielversprechenden Daten der Fallserien zu erhärten.

LNSLNS

In den vergangenen 30 Jahren wurden zahlreiche Definitionen der behandlungsresistenten Depression (Treatment Resistant Depression, TRD) vorgeschlagen, von denen viele ähnlich oder überlappend sind. Während es keine festgelegten formalen diagnostischen Kriterien gibt, hat sich im Laufe der Zeit eine gewisse Übereinstimmung zu Merkmalen der TRD entwickelt:

  • Vorliegen einer unipolaren Depression
  • Versagen von Antidepressiva, das entweder kategorisch definiert wurde, zum Beispiel das Versagen von mindestens zwei Antidepressiva aus verschiedenen pharmakologischen Klassen, oder entsprechend zunehmende Resistenz gegenüber einer vorher erfolgreichen Pharmakotherapie
  • Resistenz gegen etablierte störungsspezifische Psychotherapien
  • Fehlen von körperlichen Erkrankungen oder psychosozialen Störungen (1).

Nach Thase and Rush gehört auch eine erfolglose Elektrokrampftherapie zu den Merkmalen der TRD (2). 20–30 % der Patienten mit Depression profitieren wenig oder gar nicht von den bisherigen Therapiemethoden.

Bei Zwangsstörungen sind die Kriterien der Behandlungsresistenz noch weniger präzise definiert als bei der Depression. Beiden Krankheiten ist gemeinsam, dass die genaue biologische Grundlage im Wesentlichen unbekannt ist und es wenige übereinstimmende Behandlungsprogramme gibt; „trial and error“ ist nach wie vor die Grundlage der Pharmakotherapie.

Die fokale Neuromodulation bietet eine alternative, nichtpharmakologisch-biologische Störungshypothese für behandlungsresistente Depressionen und Zwangserkrankungen. Der Begriff Neuromodulation beinhaltet die direkte Veränderung der Funktion einer neuronalen Struktur mit der Absicht, die Aktivität in einem neuronalen Netzwerk von Gehirnregionen, die an der Verarbeitung von affektiven Reizen beteiligt sind, zu modulieren. Die aktuellen invasiven neuromodulatorischen Therapien für psychiatrische Erkrankungen sind einerseits auf der Grundlage funktionell-bildgebender Erkenntnisse zu Netzwerkdysfunktionen bei Depressionen und Zwangserkrankungen und andererseits auf der Grundlage von Erkenntnissen über läsionelle Verfahren entwickelt worden.

Die neuromodulatorischen Ansätze bei therapieresistenten psychiatrischen Erkrankungen basieren auf einer neuronalen Netzwerktheorie, die von einem bestimmten Satz strukturell und funktionell verbundener Hirnregionen ausgeht, die zusammenwirken, um eine normale Stimmungsregulierung aufrechtzuerhalten (3, 4). Einige Dysfunktionen bei affektiven Störungen können als Folge einer dysfunktionalen Kommunikation zwischen Knoten in diesem Netzwerk beschrieben werden (5). Diese Kommunikation erfolgt sowohl chemisch über Neurotransmitter als auch elektrisch und eröffnet so pharmakologische und elektrostimulatorische Interventionswege, die gerade bei therapieresistenten Störungen zum Zuge kommen könnten.

Wirksamkeit von tiefer Hirnstimulation bei therapieresistenten Depressionen

Die Depression ist eine der schwersten Erkrankungen überhaupt und betrifft 20 % der Bevölkerung mindestens einmal im Leben (6). Laut Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) sind weltweit zu jedem Zeitpunkt (Punktprävalenz) mehr als 300 Millionen Menschen erkrankt (7). Trotz effektiver Therapien bleiben circa 20–30 % der Patienten therapieresistent, und für einen Teil dieser Patienten stellt die tiefe Hirnstimulation (THS) eine mögliche Behandlungsoption dar.

Die ersten neueren Arbeiten zur THS bei Depression stammen aus den frühen 2000er Jahren. Mayberg und Lozano (8) stimulierten als erste das subgenuale Cingulum (SCG, cg25) in einer kleinen Serie von sechs Patienten. Bei vier Patienten konnte nach sechs Monaten ein signifikantes Ansprechen auf die Therapie gezeigt werden, was bedeutet, dass sich die Symptomatik auf einer Testskala – etwa der Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) – um mindestens 50 % verbesserte. Als eine weitere Zielregion kann der Nucleus accumbens septi (NAC) genannt werden, der bereits früh ebenfalls in kleinen Fallserien (initial n = 3) erfolgreich stimuliert wurde (9). Weitere untersuchte Regionen waren der untere Thalamusstiel (ITP), der Bettkern der Stria terminalis (BNST) und das superolaterale mediale Vorderhirnbündel (slMFB) (10). Letztere Region zeigte – ebenfalls in kleineren Serien – einen signifikanten antidepressiven Effekt bei bis zu 85 % der stimulierten Patienten, der an mehreren Zentren gezeigt wurde (11, 12, 13, 14). Diese Effekte waren lange anhaltend bis zu mindestens 50 Monaten (12). Die am häufigsten implantierten Regionen in nichtkontrollierten Studien sind derzeit subgenuales Cingulum (SCG) und ventrale Kapsel/ventrales Striatum, Nucleus Accumbens septi (VC/VS, NAC). In diesen nichtkontrollierten Studien und kleinen Fallserien wurde bei schwerst erkrankten Patienten ein signifikantes Therapieansprechen von bis zu 60 % erreicht (10).

Eine Übersicht der bisher durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien (13, 15, 16, 17, 18, 19, 20) findet sich in der Tabelle sowie in drei aktuellen Reviews über die Wirksamkeit der tiefen Hirnstimulation bei Depressionen (10, 21, 22). Die Ergebnisse der unkontrollierten Patientenserien (eTabelle) konnten in zwei großen doppelblinden, randomisierten multizentrischen Studien nicht repliziert werden (18, 19). Aus Sicht der Autoren ist festzuhalten, dass unerwartet viele Patienten erst nach der verblindeten Phase eine Verbesserung der depressiven Symptomatik zeigten (23). Als Hauptproblem vermuteten die Autoren die zu kurze Beobachtungsperiode – vier Monate sind im Leben eines Patienten, der jahrzehntelang in einer depressiven Episode war, wenig bedeutend. Diese Studien sagen wenig über den grundsätzlich möglichen Erfolg der THS in diesen Zielgebieten bei depressiven Patienten aus und sind vermutlich als verfrühter Versuch zu verstehen, Therapien zu kommerzialisieren, bevor die Zielgebiete mit ihren spezifischen Eigenheiten wirklich verstanden wurden – anders als zum Beispiel bei der erfolgreichen Therapie des Morbus Parkinson (24).

Randomisierte kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der tiefen Hirnstimulation bei therapieresistenter Depression
Tabelle
Randomisierte kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der tiefen Hirnstimulation bei therapieresistenter Depression

Zurzeit ist die Wirksamkeit der THS bei Depressionen nicht überzeugend belegt, dies liegt unter anderem daran, dass verschiedene Stimulationsorte und -frequenzen mit unterschiedlichen Nachbeobachtungszeiten in kleinen, nichtkontrollierten Studien untersucht wurden.

Wirksamkeit von tiefer Hirnstimulation bei therapieresistenten Zwangsstörungen

Es gibt mehrere Studien, die die langfristigen Ergebnisse nach Stimulation der ventralen Capsula beziehungsweise des ventralen Striatum bei zwangserkrankten Patienten beschreiben. Darunter sind zwei doppelt verblindete randomisiert kontrollierte Studien. Denys et al. berichten über die Ergebnisse bei 16 Patienten, die alle in den ersten acht Monaten unverblindet stimuliert wurden (25). Anschließend gab es eine 2 × 2 Wochen dauernde Cross-over-Phase mit und ohne Stimulation („stim on/off“). Während der offenen Phase gab es eine gemittelte Reduktion der Symptomatik, gemessen mit der Y-BOC-Skala (Y-BOCS, Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale), von 46 %. Während der Cross-over-Phase gab es eine statistisch signifikante Verbesserung von 25 % in „stim on“ verglichen mit „stim off“ (p = 0,004). In die Studie von Luyten et al. waren 24 Patienten in der Zeit zwischen 1998 und 2010 eingeschlossen (26). Nach einer unverblindeten Phase von mehreren Monaten, in der die Stimulationsparameter optimiert wurden, folgte eine doppelt verblindete randomisierte 2 × 3 Monate dauernde Cross-over-Phase mit und ohne Stimulation. Siebzehn Patienten absolvierten die Cross-over-Phase. Der primäre Endpunkt ergab eine signifikante Verbesserung in der „stim on“- versus der „stim off“-Kondition (median 37 %). Die Y-BOCS-Verbesserung in „stim on“ verglichen mit Baseline war ebenfalls signifikant (median 42 % Verbesserung). Nach einem Follow-up von vier Jahren mit Stimulation gab es eine signifikante Verbesserung verglichen mit Baseline gemittelt um 66 %.

Intra- und postoperative Komplikationen der Stimulationsverfahren allgemein

In einer Studie mit 25 Patienten wurde berichtet, dass intraoperativ ein Patient schwere Übelkeit entwickelte, vier Patienten Suizidversuche unternahmen sowie zwei weitere Patienten Suizidgedanken hatten (17). Ferner wurden unter anderem Unruhe (n = 7), Enthemmung (zum Beispiel übermäßiges Reden) (n = 6) und Vibrationen des Neurostimulators (n = 3) dokumentiert. In einer anderen Studie mit sieben Personen wurden elf schwere Komplikationen festgestellt, wovon vier mit der Stimulationselektrode zusammenhingen, zwei Patienten suizidierten sich (20). Es muss berücksichtigt werden, dass Patienten, die eine THS erhalten, langjährig schwer erkrankt sind und grundsätzlich ein hohes Suizidrisiko und möglicherweise weitere Komorbiditäten aufweisen.

Ethische Bewertung der tiefen Hirnstimulation bei Patienten mit psychischen Erkrankungen

Die ethische Bewertung von THS bei psychischen Erkrankungen bedarf keiner spezifischen ethischen Kriterien (27, 28). Vielmehr kann sie sich an den in der Medizin üblichen, gut etablierten und weithin akzeptierten ethischen Kriterien für Forschung und Therapie orientieren – den Kriterien des Wohlergehens/Nutzens, des Nicht-Schadens, des Respektierens der Autonomie sowie der Verteilungs- und Zugangsgerechtigkeit (27, 28). Diese vier Kriterien sollten dabei nicht nur auf die THS-Anwendung bezogen werden, sondern in einem Abwägungsverhältnis gleichermaßen auch auf etwaige alternative Behandlungsoptionen, zum Beispiel Psychopharmaka oder Psychotherapie (28). Hier kann durch Bezugnahme auf Studien und Erfahrungen bei anderen Indikationen mit nunmehr mehr als 30-jähriger Erfahrung (zum Beispiel idiopathisches Parkinson-Syndrom) manches per Analogieschluss extrapoliert werden. Hierfür ergeben sich jeweils nicht nur neuropsychiatrisch, sondern zugleich auch ethisch begründete Forschungsdesiderate. Die Erforschung und ethische Evaluation des Nutzens darf sich nicht nur allein auf statistisch messbare Effekte in Bezug auf klinische und funktionale Variablen („clinician and performance-based outcome measures“) beziehen, sondern muss auch alltagsrelevante, individuell bedeutsame Ziele umfassen (Kasten). Somit

  • sollten bereits in frühen Studien patientenberichtete Outcome-Variablen („patient-reported outcomes“) miterhoben und berichtet werden
  • sollten funktionale Surrogat-Parameter kritisch hinterfragt werden und
  • sollte vor Anwendung von Neurotechnologie bei einer individuellen Person eine genaue Analyse zum jeweiligen psychosozialen Kontext erfolgen und möglichst auch das psychosoziale Umfeld der Person in die Behandlungsaufklärung, -planung und -durchführung mit einbezogen werden (27, 28).
Vorschlag für das praktische Vorgehen
Kasten
Vorschlag für das praktische Vorgehen

Diesem Nutzen muss das Schadensrisiko der Operation (Blutung, Infektion, beides in der Regel < 1 %) und eines in der Regel lebenslangen Implantats gegenübergestellt werden. Das Implantat erschwert zum Beispiel die Durchführung konsekutiver Diagnostik (zum Beispiel MRT-Diagnostik), aber auch manche Alltagsaktivitäten (zum Beispiel Passage von Sicherheitskontrollen mit Magnetfeldern). Wie bei Patienten mit fortgeschrittenem Parkinson-Syndrom handelt es sich bei Psychiatrie-Patienten um eine hochvulnerable Gruppe, bei der die Willensbildung und -äußerung durch die Grunderkrankung maßgeblich mit beeinflusst sein kann. Dieser Umstand muss durch einen mehrzeitigen Abklärungs-, Aufklärungs- und Beratungsprozess durch erfahrene, gegebenenfalls auch unterschiedliche Psychiater berücksichtigt werden. Um systematisch und nachhaltig Erfahrungen über Nutzen, Schaden, Willensbildungsprozesse und Ressourcenaufwendungen zu sammeln, sollten Patienten bis auf Weiteres nur im Rahmen von Studien behandelt werden. Bei besonders schweren, therapierefraktären Einzelfällen und hinreichender Datenbasis kann in Ausnahmefällen auch ein individueller Heilversuch erwogen werden, der ebenfalls auf der Basis von expliziten, studienähnlichen Protokollen („n-of-1 trial protocols“) standardisiert durchgeführt und dokumentiert werden sollte. Hier bietet sich eine systematische Erfassung aller THS-Anwendungen in einem internationalen Studienregister an (29). 

Danksagung

Dank gebührt Hannah Kilian und Dora Meyer, leitende Psychologinnen der Abteilung für Interventionelle Biologische Psychiatrie, für die Überarbeitung des Manuskripts und Prof. Dr. med. Frank Jessen, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität zu Köln, der das Manuskript durchgesehen und wichtige Beiträge dazu geleistet hat.

Interessenkonflikt

Prof. Voges erhielt Honorare für Beratertätigkeit von der Firma Functional Neuromodulation. Vortragshonorare bekam er von der Firma Medtronic.

Prof. Coenen erhielt Honorare für Beratertätigkeit und Gelder für Forschungsvorhaben von den Firmen Medtronic und Boston Scientific. Reisekostenerstattung und Vortragshonorare bekam er von Boston Scientific.

Prof. Meyer-Lindenberg erhielt Vortragshonorare von der Firma Lundbeck. Für die Durchführung klinischer Auftragsstudien bekam er Gelder von den Firmen Takeda, Lundbeck, Sage und Acerus.

Prof. Schläpfer erhielt Honorare für Gutachtertätigkeit, Vorträge und Drittmittel für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien von der Firma LivaNova. Reisekostenerstattung und Vortragshonorare bekam er von der Firma Medtronic. Für ein Forschungsvorhaben nahm er Drittmittel der Firma Boston Scientific in Anspruch.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 4. 2019, revidierte Fassung angenommen: 14. 9. 2020

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Thomas E. Schläpfer
Universitätsklinikum Freiburg
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Interventionelle Biologische Psychiatrie
Hauptstrasse 5, 79104 Freiburg‬
thomas.schlaepfer@uniklinik-freiburg.de

Zitierweise
Schlaepfer TE, Meyer-Lindenberg A, Synofzik M, Visser-Vandewalle V, Voges J, Coenen VA: Invasive brain stimulation in the treatment of psychiatric illness—proposed indications and approaches. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 31–6.
DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0017

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0321 oder über QR-Code

eTabelle:
www.aerzteblatt.de/21m0031 oder über QR-Code

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Universitätsklinik für Stereotaktische Neurochirurgie, Universitätsklinikum Magdeburg: Prof. Dr. med. Jürgen Voges
Universitätsklinikum Freiburg, Abteilung Stereotaktische und Funktionelle Neurochirurgie, Klinik für Neurochirurgie: Prof. Dr. med. Volker A. Coenen
Zielgebiete der THS bei therapierefraktärer Depression und Zwangserkrankung
Grafik
Zielgebiete der THS bei therapierefraktärer Depression und Zwangserkrankung
Vorschlag für das praktische Vorgehen
Kasten
Vorschlag für das praktische Vorgehen
Randomisierte kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der tiefen Hirnstimulation bei therapieresistenter Depression
Tabelle
Randomisierte kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der tiefen Hirnstimulation bei therapieresistenter Depression
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