MEDIZINREPORT: Studien im Fokus
Lokoregionär fortgeschrittenes malignes Melanom: Mehr Langzeitremissionen durch zielgerichtete Therapie bei BRAF-mutierten Tumoren
Das maligne Melanom gehört zu den 5 häufigsten malignomen Tumoren in Deutschland. Für 2020 wird von circa 25 100 Neuerkrankungen ausgegangen (1). In frühen Stadien ist die Prognose sehr gut, bei lokoregionärer Ausbreitung allerdings (Stadium 3) sind Rezidive nach Operation häufig und viele dieser Patienten sterben an den Folgen eines Progresses ins Stadium 4.
In der internationalen, doppelblinden und placebokontrollierten COMBI-AD-Studie wird bei erwachsenen Patienten mit einem malignen Melanom in den Stadien 3A–C (AJCC-7-Kriterien) der Langzeiteffekt einer Kombinationstherapie aus dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib (D) plus dem MEK-Inhibitor Trametinib (T) untersucht. Die Behandlung erfolgte als adjuvante Therapie für maximal 12 Monate nach kompletter Resektion des Tumors, sofern in Primärtumor- oder Lymphknotengewebe BRAF-V600E- oder -V600K-Mutationen nachgewiesen worden waren.
870 Teilnehmer wurden randomisiert in eine Gruppe, die die Kombination der MAP-Kinase-Signalweg-Inhibitoren Dabrafenib (150 mg 2 x täglich) und Trametinib (2 mg 1 x täglich; n = 438; D + T) für 1 Jahr erhielten oder bis zum Rückfall oder dem Auftreten inakzeptabler unerwünschter Effekte. Die zweite Gruppe nahm Placebo (n = 432). Der primäre Endpunkt ist das rückfallfreie Überleben.
In einer früheren Analyse mit einem medianen Follow-up von 2,8 Jahren hatten sich für das rückfallfreie Überleben nach 3 Jahren eine Rate von 58 % im Kombinationsarm ergeben und von 39 % in der Placebogruppe (Hazard Ratio [HR] für Rezidiv oder Tod: 0,47 [95-%-Konfidenzintervall] [0,39; 0,58]; p < 0,001 [2]). Das Rezidivrisiko in der Verumgruppe war damit circa halb so hoch wie unter Placebo. Die Frage war, ob sich dieser Unterschied stabilisiert (3).
In der aktuellen Auswertung nach median 59 Monaten betrug der Anteil der Patienten, die 5 Jahre rezidivfrei überlebten, 52 % [48; 58] in der Gruppe D + T und 36 % [32; 41] unter Placebo. Die HR für Rezidive oder Tod lag bei 0,51 (Verum vs. Placebo). Es gab in allen Substadien (3A, -B, -C) einen Langzeitvorteil für die Kombination, auch bei einer Post-hoc-Kategorisierung nach den AJCC-8-Kriterien. 65 % der Patienten in der Gesamtgruppe D + T blieben ohne Fernmetastasen und 54 % im Placeboarm (HR für Fernmetastasen oder Tod: 0,55). Die Kaplan-Meier-Kurven erreichten ein Plateau.
Fazit: Patienten mit BRAF-mutiertem malignem Melanom im Stadium 3 haben nach Komplettresektion einen anhaltenden Benefit von einer adjuvanten Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib, folgert das Team der Studie.
Noch gebe es keine finalen Daten zum Langzeitüberleben der Studienteilnehmer. Eine modellbasierte Abschätzung erlaube aber die Annahme, dass ein Teil der Patienten geheilt werde und dieser Anteil unter der adjuvanten Behandlung höher sei als bei Placebo.
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
- Krebs in Deutschland für 2015/2016. Zentrum für Krebsregisterdaten, Robert Koch-Institut; Berlin 2019.
- Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al.: Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 1813–23.
- Dummer R, Hauschild A, Santinami M, et al.: Five-year analysis of adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III melanoma. N Engl J Med 2020; 383: 1139–48.
