SUPPLEMENT: Perspektiven der Pneumologie & Allergologie

Pollenallergie: Nasale Biomarker gegen Unterversorgung

Dtsch Arztebl 2021; 118(7): [32]; DOI: 10.3238/PersPneumo.2021.02.19.07

Gökkaya, Mehmet; Traidl-Hoffmann, Claudia

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LNSLNS

Die Suche nach Biomarkern, die Auskunft über Erkrankungen geben können, hat in den letzten Jahren eine Wende erlebt. Was über Marker im Serum bereits bekannt ist, gilt zum Teil auch für die Sekrete der Nase. Bisher fehlen allerdings noch Validierungsstudien.

Foto: nobeastsofierce stock.adobe.com
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Allergieauslöser gibt es viele; einer davon sind Pollen. Anscheinend ohne erkennbaren Grund kann es in jedem Alter dazu kommen. Eines Tages reagiert das Immunsystem überempfindlich auf eigentlich harmlose Pollen aus der Umwelt – Toleranzverlust auf immunologischer Ebene. Nicht nur Allergiker reagieren auf die Pollen, sondern auch Nichtallergiker (1, 2). Die Lebensqualität wird durch die Auswirkungen der Pollenexposition massiv eingeschränkt, die Arbeitsfähigkeit geht zurück. Der sozioökonomische Schaden beläuft sich auf geschätzt 151 Milliarden Euro pro Jahr (3). Diese enorme Zahl macht deutlich, wie sehr die landläufige Wahrnehmung der Krankheit und ihre faktische Bedeutung auseinanderklaffen. Der jährlich neu durch sie verursachte Schaden wird sich im Zuge des Klimawandels noch vergrößern.

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Das Therapiemanagement rund um die Allergie bietet ein wachsendes Portfolio von unterschiedlichen lokal (nasal, bronchial) und systemisch angewendeten Therapeutika. Auch Biologika finden Einzug in die Therapie – gerade beim Asthma (4). Allergie ist aber auch heilbar durch die spezifische Immuntherapie (SIT). Dabei werden Allergene über einen längeren Zeitraum regelmäßig mit steigenden Konzentrationen verabreicht. Zurzeit gibt es 2 verschiedene Verabreichungsmethoden:

  • die sublinguale Immuntherapie (SLIT), bei der die Allergene über die Mundschleimhaut aufgenommen werden, und
  • die subkutane Immuntherapie (SCIT), bei der die Verabreichung als Injektion erfolgt.

Die Therapie bedarf einer konsequenten Durchführung über 3 Jahre und wurde in den letzten Jahren immer effektiver und erfolgreicher.

Dennoch besteht für allergische Patienten weiterhin eine besorgniserregende Unterversorgung (5). Ein Grund dafür ist, dass es bislang keine validierten Biomarker oder Instrumente gibt, um die Symptomstärke zu messen und idealerweise vorhersagen zu können.

Biomarker sind Indikatoren, die den Ablauf bestimmter biologischer Prozesse erkennen lassen. Ideale Biomarker sollten kostengünstig nachweisbar und reproduzierbar sein. In der Praxis zeigt sich jedoch, dass nicht alle Allergiker gleich reagieren. Patienten mit Monosensibilisierungen haben häufiger eine schwer verlaufende Rhinitis. Auffällig sind ferner die Patienten mit Multisensibilisierungen, bei denen das Risiko für Asthma erhöht ist (6). Der Verlauf einer Hyposensibilisierung kann von Person zu Person ganz anders verlaufen. Eine Studie zu den Ergebnissen einer SLIT-Therapie weist auf verschiedene Omics-Charakterisierungen bei unterschiedlichen Sensibilisierungsprofilen hin (7). Gute Biomarker würden für all diese verschiedenen Verläufe und Voraussetzungen hilfreiche Informationen liefern (8).

Forschung bislang auf das Blutserum konzentriert

In der Literatur wurden diverse Biomarker für allergische Erkrankungen beschrieben, wobei nicht alle validiert worden sind. Der Goldstandard für die Allergiediagnostik sind nach wie vor der Hautpricktest und/oder eine In-vitro-Diagnostik, wie die Bestimmung der spezifischen Immunglobuline E (IgE) (9), in Verbindung mit der Auswertung der klinischen Anamnese. Allergenexpositionsstudien haben gezeigt, dass die atopischen Symptome von Allergikern (n = 6 391) von der Höhe der spezifischen IgE abhängig sind (10). Ferner konnten Wissenschaftler in einer schwedischen Geburtenkohorte (n = 4 089) anhand der früheren Bet-v-1-spezifischen IgE-Konzentrationen die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer allergischen Rhinitis und eines oralen Allergiesyndroms (OAS) berechnen beziehungsweise vorhersagen (11). Nicht nur die Menge spezifischer IgE-Antikörper, sondern auch das Verhältnis der sIgE zu der gesamten Anzahl der IgE kann als Biomarker unterstützen. In einer retrospektiven Studie wurden auf Gräser monosensibilisierte Patientinnen und Patienten (n = 279) untersucht. Der Schwellenwert (sIgE/tIgE) für die SIT-Effizienz wurde auf größer als 16,2 % gesetzt. Daraus ergibt sich eine vielversprechende Vorhersage, die 88,1 % Spezifität und 97,2 % Sensitivität aufweist (12). Allergene induzieren nicht nur die Bildung von IgE, sondern auch von IgG-Isotypen. Das antigenspezifische IgG4 zum Beispiel steigt im Laufe einer SIT-Behandlung (13). Durchflusszytometrie-basierte IgE-FAB-Untersuchungen in einer SIT-Studie zeigten, dass der Allergen-IgE-Komplex an den B-Zellen weniger bindet im Vergleich zu demjenigen einer Placebokontrollgruppe (14). Das liegt daran, dass die IgG-Antikörper die Interaktion zwischen IgE und Allergenen – und somit deren Bindung an CD23 – verhindern. Allergene binden ebenfalls spezifische IgE auf der Zellmembran der Basophile und lösen eine allergische Immunantwort aus. Die Aktivität der Basophilen wurde anhand einer Studie mithilfe von CD203c, CD63, CD107a und Diamin-Oxidase (DOA) bestimmt und war signifikant unterschiedlich, jeweils in Abhängigkeit von der Symptomstärke (15). Diese Parameter können also ebenfalls als Biomarker eingesetzt werden. Pollen beeinträchtigen ferner die Balance zwischen Th1- und Th2-Zellen (16). Periostin ist einer der neuesten möglichen Biomarker für die Pathogenese allergischer Erkrankungen, wobei die Serumkonzentration im früheren Kindesalter sehr unterschiedlich exprimiert wird (17). TSLP, IL-25 und IL-33 aktivieren zudem Th2-Effektorzellen, was wiederum zur Ausschüttung von weiteren Zytokinen und Chemokien führt (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13). Viele dieser Mediatoren dienen als potenzielle Biomarker (18, 19). Gleichzeitig sollten die Mediatoren der Th1-Immunantwort (IFN-γ, IL-12) sowie regulatorische Zytokine (IL-10 und TGF-β) für Biomarker in Betracht gezogen werden, die „immunologischen Schutz“ anzeigen.

Darüber hinaus gibt es auch genetische Biomarker für allergische Rhinitis-Patienten, zum Beispiel Modifikationen der DNA. Nach einer Exposition mit Gräserpollen sind Gene wie SLFN12 stärker methyliert und dies wiederum korreliert mit allergischen Symptomen (20). Anhand eines Random-Forest-Algorithmus mit 6 relevanten zirkulierenden miRNA (miR-125b, miR-16, miR-299-5p, miR-126, miR-206, and miR-133b) und 100 Entscheidungsbäumen werden die Studienteilnehmer in 92,4 % der Fälle in die korrekte Gruppe (AR, Kontrolle und Asthma) eingeordnet (20). Wie oben beschrieben, gibt es also eine Reihe von Biomarkern für die Diagnose, Einschätzung der Erkrankung sowie für die Vorhersage der klinischen Ergebnisse und die Überwachung und Wirksamkeit der Behandlung. Während im Serum einige Biomarker bekannt sind, fehlen jedoch Biomarker in nasalen Sekreten, in der Epithelbarriere und im Mikrobiom (21).

Neue Wege in der Biomarkerforschung

Pollen dringen über die oberen Luftwege ein, landen auf den Schleimhäuten und sondern auch selbst – nicht nur das Allergen – viele unterschiedliche Entzündungsmediatoren aus und lösen so Entzündungsreaktionen aus. Daher könnte das Nasensekret Biomarker enthalten, die leicht und nichtinvasiv untersucht werden können. Eltern sind oft dankbar, wenn von einer Blutabnahme bei kleineren Kindern abgesehen werden kann. Eine frühere Diagnose oder Beobachtung einer allergischen Erkrankung kann den sogenannten Etagenwechsel bei Kindern verhindern. Um die Diagnose zu erleichtern, hat unsere Arbeitsgruppe kürzlich einen Artikel über eine mögliche nichtinvasive Allergiediagnose über das Nasensekret veröffentlicht. Es konnte gezeigt werden, dass spezifische IgE im Nasalsekret mit der sIgE im Blut korrelieren (22). Sehr viele Serumbiomarker können auch in der Nase vorkommen, wie kürzlich von Zissler et al. (23) zusammengefasst dargestellt wurde. Die Übersicht in der Grafik 1 zeigt die potenziellen Biomarker in der Nase und im Blut.

Potenzielle Biomarker nur im Blut (rot) oder zusätzlich im Nasensekret (blau-roter Verlauf) (mod. nach [23])
Grafik 1
Potenzielle Biomarker nur im Blut (rot) oder zusätzlich im Nasensekret (blau-roter Verlauf) (mod. nach [23])

Schnellere Reaktion nasaler Immunparameter

Die Symptome von Pollenallergikern entwickeln sich vor allem lokal an den Schleimhäuten und äußern sich als Rhinitis, Konjunktivitis oder Asthma. Wir konnten bereits zeigen, dass nasale Immunparameter auf die Pollenexposition schneller reagieren als systematische Serumindikatoren, die erhöht sind, aber keine saisonübergreifenden Änderungen aufzeigen. Ferner korrelieren die Symptome in der Pollensaison mit dem nasalen spezifischen IgE in der Nase und nicht mit dem im Blut (2). Es gibt weitere Forschungsarbeiten, die belegen, dass nasale Biomarker für die Einschätzung der allergischen Symptome wichtiger sind, da einige Mediatoren, zum Beispiel nasales IgA, mit den Symptomen der Allergiker signifikant korrelieren. Serum-IgA hingegen spielt keine Rolle (24).

Genetische Untersuchungen zeigen, dass der Mucus, die erste Barriere, auf die der Pollen trifft, wichtig ist. Unter Birkenpollenexposition war die nasale MUC4-Genexpression der Probanden signifikant erhöht und die nasale DNA von MUC4 wies erhöhte Methylierungen auf (20). Im Gegensatz dazu zeigte eine weitere amerikanische Studie jedoch keine direkte Assoziation zwischen allergischer Rhinitis und DNA-Methylierungen (25). Zum jetzigen Zeitpunkt laufen Studien, um die nasale Biomarkerforschung zu erleichtern. Die Arbeitsgruppe Lai et al. (26) hat die nasale Probennahme aus der unteren Nasenmuschel („inferior turbinate“) und dem Nasenvorhof („anterior nares“) verglichen. Expressions- und Methylierungsprofile bei den Proben korrelieren stark. Die Probennahme aus dem Nasenvorhof kann ohne spezielle Ausbildung und viel leichter durchgeführt werden (26). Nicht nur der Ort der Probennahme, sondern auch die Methode der Probennahme ist sehr wichtig für die Biomarkerforschung. Bei einem nasalen Allergenprovokationstest wurden Nasenlavage- und Filterpapiermethoden verglichen. Filterpapier zeigte höhere Konzentrationen der Mediatoren wie Zytokinen (27), wohingegen Nasenlavage für die zelluläre Forschung besser geeignet ist. Bereits jetzt stehen Ärzten fertige nichtinvasive Filterpräparate (z. B. Nasosorption Fix) zur Verfügung. Sie sind kommerziell erhältlich und wurden bereits in verschiedenen Forschungsarbeiten eingesetzt (28, 29).

Nicht veröffentlichte Ergebnisse unserer eigenen Panelstudie 2018 deuten darauf hin, dass die Eosinophile in der Nasenlavage mit der natürlichen Pollenkonzentration positiv korrelieren. Suzuki et al. (24) haben gezeigt, dass nicht der im Serum enthaltene, sondern der nasale Spiegel des eosinophilen kationischen Proteins (ECP) mit der Symptomstärke korreliert. Eine Arbeitsgruppe aus Korea hat nasales Clara-Zell-Protein 16 (CC16) als Biomarker identifiziert, der die Th2-Zytokine reduziert und negativ mit der Symptomstärke korreliert (30). Wir konnten beweisen, dass die spezifischen Antikörper IgE und IgG4, IL-33 sowie IL-8 unabhängig vom Allergiestatus mit der Symptomstärke korrelieren. Eine Validierungsstudie (Panelstudie 2019) wurde bereits abgeschlossen und die Analysen für die Publikation stehen kurz bevor. Für diesen Artikel haben wir die Daten der Publikation (2) als Scatterplot (Grafik 2) dargestellt. Dazu werden die einzelnen Biomarker als Funktion der PCA-Analysen dargestellt. Durch laufende und zukünftige Forschungsarbeiten streben wir an, die Funktion so weit zu optimieren, dass wir den Patienten eine maßgeschneiderte, präzise Therapie und – besser noch – Prävention anbieten können.

Korrelationsplot zwischen nasalem Biomarker und Symptomstärke (Allergiker n = 7, Nichtallergiker n = 7)
Grafik 2
Korrelationsplot zwischen nasalem Biomarker und Symptomstärke (Allergiker n = 7, Nichtallergiker n = 7)

Fazit

  • Es gibt wenige Forschungsarbeiten über nasale Biomarker, aber die Tendenz ist steigend.
  • Für die Vorhersage der Symptomstärke brauchen wir größere Kohorten, die über längere Zeiträume beobachtet werden können.
  • Nasale Probennahme ist einfach und nichtinvasiv. Vor allem in der Pädiatrie kann sie eingesetzt werden.
  • Jedes Individuum kann sehr unterschiedlich auf Pollen reagieren, daher brauchen wir mehrere Biomarker, um richtige Entscheidungen zu treffen.
  • Biomarker sagen sowohl bei Allergikern als auch Nichtallergikern die Symptomstärke vorher. Eine Validierungsstudie läuft, ihre Ergebnisse werden für das Jahr 2021 erwartet.

DOI: 10.3238/PersPneumo.2021.02.19.07

Dipl.-Biochem. Mehmet Gökkaya 1

Prof. Dr. med. Claudia Traidl-Hoffmann 1, 2, 3

1 Lehrstuhl für Umweltmedizin, Medizinische Fakultät, Universität Augsburg

2 CK CARE, Christine-Kühne-Center for Allergy Research and Education, Davos, Schweiz

3 Institut für Umweltmedizin, Helmholtz-Zentrum München

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit0721

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Potenzielle Biomarker nur im Blut (rot) oder zusätzlich im Nasensekret (blau-roter Verlauf) (mod. nach [23])
Grafik 1
Potenzielle Biomarker nur im Blut (rot) oder zusätzlich im Nasensekret (blau-roter Verlauf) (mod. nach [23])
Korrelationsplot zwischen nasalem Biomarker und Symptomstärke (Allergiker n = 7, Nichtallergiker n = 7)
Grafik 2
Korrelationsplot zwischen nasalem Biomarker und Symptomstärke (Allergiker n = 7, Nichtallergiker n = 7)
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