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Nach unzähligen Mutationen hat sich das Spike-Protein des Coronavirus so verändert, dass die Wirkung der bisher zugelassenen Impfstoffe nachlässt. Forschende suchen daher nach Wegen, die Vakzine anzupassen. Das Rennen zwischen Impfungen und Virusmutationen hat begonnen.

Das Spike-Protein auf der Oberfläche von SARS-CoV-2 ist der zentrale Ansatzpunkt für das Immunsystem. Mutierte Varianten scheinen sich der durch Impfungen hervorgerufenen Immunantwort besser entziehen zu können. Foto: peterschreiber.media/stock.adobe.com
Das Spike-Protein auf der Oberfläche von SARS-CoV-2 ist der zentrale Ansatzpunkt für das Immunsystem. Mutierte Varianten scheinen sich der durch Impfungen hervorgerufenen Immunantwort besser entziehen zu können. Foto: peterschreiber.media/stock.adobe.com

Eine Million Menschen in Deutschland wurden bereits mit einer zweiten Vakzindosis gegen COVID-19 geimpft. Weitere zwei Millionen Infizierte gelten als genesen. Für sie alle könnte die Pandemie so gut wie vorbei sein. Doch gleichzeitig breiten sich drei mutierte Varianten von SARS-CoV-2 in Europa aus und gefährden die bisherigen Erfolge der Pandemiebekämpfung. Die drei neuen Varianten – B.1.1.7 aus England, B.1.351 aus Südafrika und P.1 aus Brasilien – wurden inzwischen mehrfach auch in Deutschland nachgewiesen (Kasten).

Die aktuell meistdiskutierte Variante B.1.1.7 trat im September des vergangenen Jahres vereinzelt in Großbritannien in Erscheinung. Ihre etwa zehn Mutationen im Gen des Spike-Proteins (s-Gen) machen sie ansteckender als die sonst verbreiteten Virusvarianten. So verteilte sie sich in den vergangenen
Monaten rasant auf der Insel: Ende Januar 2021 war sie dort bereits die dominante Variante – und sie mutiert weiter.

Mutationen ohne Ende

Anfang Februar meldeten britische Gesundheitsbehörden ein Cluster von Infektionsfällen mit einer neuen, von B.1.1.7 unbekannten Mutation im s-Gen: E484K (1). Diese Genveränderung war zuvor nur in Virusvarianten aus Südafrika und Brasilien aufgefallen. Sie steht im Verdacht, das Spike-Protein so zu verändern, dass es von Antikörpern schlechter erkannt wird. Der Verdacht gründet darauf, dass sich Bürger der brasilianischen Stadt Manaus erneut mit der dortigen Variante P.1 infizierten, obwohl sie bereits hohe Antikörpertiter hatten (2).

Auch in Südafrika soll die Variante B.1.351, die wie P.1 die E484K-Mutation in sich trägt, für den erneuten Anstieg der Infektionszahlen mitverantwortlich sein. Zudem mehren sich Hinweise darauf, dass die Mutation E484K die Wirkung der verschiedenen Impfstoffe beeinträchtigen könnte.

Von den Entwicklern der drei bislang in Europa zugelassenen COVID-19-Impfstoffe wird mittlerweile intensiv untersucht, ob sie auch vor Erkrankungen durch die neuen Virusvarianten schützen – oder ob möglicherweise eine Anpassung der Vakzine erforderlich ist.

Klinische Studiendaten für die Wirksamkeit der beiden mRNA-Impfstoffe von BioNTech/Pfizer und Moderna liegen noch nicht vor. Doch Laboruntersuchungen liefern erste Hinweise.

Neutralisation im Labor

So berichtete der US-Hersteller Moderna Ende Januar, dass sein Impfstoff im Labor auch bei den neu aufgetretenen Varianten von SARS-CoV-2 wirksam sei. Das Vakzin führte demnach zu neutralisierenden Antikörpertitern gegen alle bedeutsamen neuen Varianten, darunter B.1.1.7 und B.1.351. In einer Pressemitteilung heißt es, dass sich bei der Variante B.1.1.7 kein signifikanter Effekt auf die neutralisierenden Titer gezeigt habe, während diese bei B.1.351 um das Sechsfache verringert gewesen seien. Trotzdem seien sie noch ausreichend hoch, um eine protektive Wirkung entfalten zu können (3).

Anfang Februar folgten Daten zu dem von BioNTech und Pfizer entwickelten COVID-19-Impfstoff Comirnaty: In Nature Medicine wurde berichtet, dass das Vakzin auch gegen SARS-CoV-2-Varianten mit den Mutationen N501Y and E484K wirkt. Getestet wurde der Impfstoff am Blutserum von 20 Teilnehmern aus den Zulassungsstudien.

Er führte zur Bildung von Antikörpern, die in der Lage waren, alle drei SARS-CoV-2-Varianten zu neutralisieren. Eine geringfügige Abweichung war nur bei Varianten mit der Mutation E484K zu beobachten. Allerdings sei die Differenz zu N501Y so gering gewesen, dass eine Anpassung des Comirnaty-Impfstoffs nicht nötig sei, schlussfolgern die Autoren (4).

In einer weiteren Laborstudie mit dem mRNA-Impfstoff von BioNTech und Pfizer zeigte sich zudem eine um das Siebenfache stärkere Immunität, als eine Infektion mit SARS-CoV-2 hervorruft. Dieser „Vorsprung“ könnte ausreichen, um die dreifach schwächere Immunität gegen die neue südafrikanische Variante B.1.351 (mit den Mutationen N501Y und E484K) auszugleichen.

Die im Oktober in Südafrika entdeckte Variante B.1.351 bereitet Virologen derzeit größere Sorgen als die britische Variante B.1.1.7. Beide Varianten haben die Mutation N501Y, die das Andocken am ACE2-Rezeptor erleichtert und deshalb eine stärkere Virusreplikation ermöglicht. Die Variante B.1.351 hat darüber hinaus in der Nähe von N501Y noch zwei weitere Mutationen: K417N und E484K beeinflussen zwar nicht die Bindung des Virus am ACE2-Rezeptor. Sie verändern aber offenbar die Antigenität: Die Antikörper, die durch eine Infektion oder Impfung erzeugt werden, erkennen diese Stelle des Virus nicht mehr richtig. (5).

Die klinischen Auswirkungen zeigten sich jüngst beim Vektorimpfstoff von AstraZeneca. Die südafrikanische Regierung stoppte den Einsatz von AZD1222 vorläufig, nachdem eine Studie der Universitäten Oxford und Witwatersrand eine verminderte Schutzwirkung aufgedeckt hatte (6).

Vor der zuerst in Großbritannien aufgetretenen SARS-CoV-2-Variante B.1.1.7 schützt das Vakzin von AstraZeneca offenbar nicht signifikant schlechter als vor dem ursprünglichen pandemischen Virus. Das zeigten Studienergebnisse der Universität Oxford, die Abstriche von 499 symptomatischen und asymptomatischen, mit SARS-CoV-2 infizierten Teilnehmern der Phase-II/III-Impfstoffstudie untersucht hatte. Der Schutz vor einer symptomatischen Infektion war vergleichbar – obwohl die Titer an neutralisierenden Antikörpern bei den Studienteilnehmern, die sich nach der Impfung mit der Mutante B.1.1.7 infiziert hatten, um das Neunfache niedriger waren als bei einer Infektion mit dem Vergleichsstamm (7). Die neuen Daten deuten zudem darauf hin, dass das Vakzin zu einer Reduktion der Virusausscheidung und der Viruslast führt. Dies könnte wiederum Übertragungen verringern.

Bei B.1.351 ist die Sachlage aber offenbar eine andere: In einer Pressemitteilung berichten die Universitäten Oxford und Witwatersrand, dass ein Zwei-Dosis-Regime des Impfstoffs nur minimal vor der zuerst in in Südafrika identifizierten Variante B.1.351 schützt (8). Die im Blutserum von geimpften Personen enthaltenen Antikörper waren demzufolge zwar in der Lage, das ursprüngliche SARS-CoV-2 zu neutralisieren, nicht aber die neue Variante B.1.351. Diese Daten deuten darauf hin, dass die in Südafrika beobachteten Mutationen eine Weiterverbreitung des Virus auch in geimpften Populationen bewirken.

Allerdings ist die Aussagekraft der Daten begrenzt. Denn Studienteilnehmer waren 2 000 junge Freiwillige, im Schnitt 39 Jahre alt, bei denen eine leichte Erkrankung definiert war, das heißt mindestens ein COVID-19-Symptom. Ein Schutz vor mittelschwerer bis schwerer Erkrankung, Hospitalisierung oder Tod konnte in der Studie nicht untersucht werden, da eine so junge Population ein niedriges Risiko hat.

Erkrankungsschutz vermutet

Die Wissenschaftler gehen aber
davon aus, dass der durch den AstraZeneca-Impfstoff AZD1222 vermittelte Schutz vor schweren Erkrankungen auch bei einer Infektion mit der B.1.351-Variante erhalten bleibt. Sie vergleichen ihren Impfstoff mit dem vom Pharmaunternehmen Janssen (Johnson& Johnson) entwickelten COVID-19- Impfstoff, da es sich dabei ebenfalls um einen Vektorimpfstoff handelt. Er befindet sich derzeit in der Phase III und wurde auch hinsichtlich der Vermeidung schwerer Erkrankungen untersucht. „Eine aktuelle Studie zu dem von Janssen entwickelten COVID-19-Impfstoff hat auch den Effekt auf mittelschwere bis schwere Erkrankungen untersucht, und dies mit einem vergleichbaren viralen Vektor“, erklärt Studienleiter Prof. Shabir Madhi, von der Universität Witwatersrand (9). Dies deute darauf hin, dass auch der AstraZeneca-Impfstoff weiter vor diesen wichtigen Endpunkten schütze.

Allerdings müssten diese Ergebnisse, so Shabir, zu einem Umdenken führen. Das Ziel könne nicht länger das Erreichen einer Herdenimmunität sein, sondern der Schutz besonders gefährdeter Gruppen vor schweren Erkrankungen.

Die Frage, ob die vorhandenen Impfstoffe noch ausreichend Schutz bieten, wenn sich die mutierten Varianten von SARS-CoV-2 durchsetzen, hat längst auch die Politik erreicht. Erst kürzlich rief die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) alle Impfstoffentwickler dazu auf, „zu untersuchen, ob ihr Impfstoff einen Schutz gegen neue Varianten bieten kann, und entsprechende Daten einzureichen“. Sie bereite einen Leitfaden vor, der die regulatorischen Anforderungen für die Zulassung neuer, angepasster Impfstoffe beschreiben soll (10).

Zur Frage der Wirksamkeit der Impfstoffe gegen die Varianten sagte der Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), Prof. Dr. rer. nat. Klaus Cichutek, bei einer Pressekonferenz Anfang Februar, es gebe „Hinweise, dass man mit der britischen Variante ganz gut fertig werden könne, mit den Südafrika- und Brasilien-Varianten schwerer“. Das breite Impfen helfe aber insgesamt: „Es ist wichtig, dass wir jetzt mit den vorhandenen Impfstoffen weiterimpfen“, so sein Appell. Auf europäischer Ebene befinde sich das PEI bereits im Gespräch mit den Impfstoffherstellern, um zu erörtern, wie man Impfstoffe schnell an neue Mutationen anpassen könne.

Strategien gegen die Mutanten

Der britische Pharmakonzern AstraZeneca kündigte Anfang Februar an, bereits im Herbst 2021 eine nächste Generation seines Impfstoffs auf den Markt bringen zu wollen. Im Frühjahr sollen klinische Tests starten und sechs bis neun Monate später auch die Massenproduktion. Dabei kooperiere das Unternehmen weiterhin mit der Universität Oxford (11).

Moderna plant als Erstes, eine zusätzliche Booster-Dosis seines COVID-19-Impfstoffs zu testen, um herauszufinden, ob sich damit die Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen die neuen Varianten erhöhen lassen. In einem zweiten Schritt soll dann eine speziell gegen B.1.351 entwickelte Booster-Impfung (mRNA-1273.351) erprobt werden (3).

BioNTech und Pfizer gehen momentan davon aus, dass die kleinen Unterschiede in der Virusneutralisation zwischen den Varianten vermutlich nicht zu einer signifikant verringerten Wirksamkeit ihres Impfstoffs führen. Sie sehen deshalb nicht „die Notwendigkeit eines neuen Impfstoffs gegen die neu auftretenden Varianten“. Man sei jedoch darauf vorbereitet, schnell zu reagieren, wenn eine SARS-CoV-2-Variante Anzeichen dafür zeige, die Immunität durch den COVID-19-Impfstoff umgehen zu können, betonen sie (12).

Bereits mit dabei im Wettlauf mit dem Coronavirus ist auch das Tübinger Unternehmen CureVac, dessen COVID-19-Impfstoff sich derzeit noch bei der EMA im Rolling Review befindet. Zusammen mit dem Pharmaunternehmen GlaxoSmithKline will das Unternehmen neue multivalente mRNA-Impfstoffe entwickeln, um die aufkommenden Virusvarianten zu adressieren, Das Programm ist bereits gestartet, verfügbar sein sollen die neuen Impfstoffe, vorbehaltlich der Zulassung, im nächsten Jahr (13).

Nadine Eckert, Jonathan Fischer-Fels

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0721
oder über QR-Code.

Evolution im Zeitraffer

Die täglich milliardenfache Vermehrung von SARS-CoV-2 treibt die Wahrscheinlichkeit für problematische Mutationen nach oben. Denn jede neue Replikation des Virusgenoms birgt Fehlerpotenzial. Die meisten Mutationen haben kaum Auswirkungen, andere verschaffen den mutierten Viren aber einen entscheidenden Überlebensvorteil.

Treten Mutationen in geografischem oder epidemiologischem Zusammenhang auf, wird ihre Konstellation als Virusvariante bezeichnet. Aus dem Mutationsmuster lassen sich Verwandtschaften ablesen und so der Ausbreitungsweg des Virus global nachverfolgen. Von unzähligen weltweit entstandenen Varianten stehen aktuell drei „Variants of Concern“ (VOC) im Fokus: die britische Virusvariante B.1.1.7, die in Südafrika entstandene Variante B.1.351 und das brasilianische Virus P.1. Alle drei tragen mehrere Veränderungen im Gen ihres Spike-Proteins, darunter auch N501Y: Ein Austausch der Aminosäure Asparagin (N) durch Tyrosin (Y) an der 501. Stelle der Aminosäurekette, die das Spike-Protein bildet. Sie bietet dem Virus einen Selektionsvorteil, da sie die Übertragung erleichtert.

Zudem ist in B.1.351 und P.1 zusätzlich die Mutation E484K bekannt. Ende Januar wurde sie auch in einem Teil der B.1.1.7-Proben aus Großbritannien gefunden, wie britische Gesundheitsbehörden berichteten (1). Sie kann, ersten Studien zufolge, die Effektivität der Impfstoffe reduzieren. Trotzdem sind die drei Varianten nicht verwandt. Sie haben ihre Mutationen kovalent, also unabhängig voneinander, entwickelt.

Für die Namensgebung der Varianten gibt es keine einheitliche Nomenklatur. Oft wird dafür die frei verfügbare und quelloffene Pangolin-Software verwendet. Darin wird das Ursprungsvirus aus dem chinesischen Wuhan mit A.1 bezeichnet, seine erste Variante mit A.2 und so weiter. Alternativ ist die Bezeichnung anhand der Mutationen geläufig, nach der die Variante aus Großbritannien 501Y.V.1 heißt, das südafrikanische Virus 501Y.V.2 und die Version aus Brasilien 501Y.V.3.

Laut einem Bericht des Robert Koch-Instituts (RKI) machten Varianten mit der Mutation N501Y Ende Januar (KW 4) fast sieben Prozent von mehr als 30 000 untersuchten Proben aus (14). Dieser Anteil sei jedoch verzerrt, da unter anderem gezielt per PCR Verdachtsfälle getestet wurden und es zudem regional große Unterschiede gebe. „Wir gehen davon aus, dass der Anteil dieser Varianten in den nächsten Wochen zunehmen wird wie auch in anderen europäischen Ländern“, sagte RKI-Präsident Prof. Dr. Lothar Wieler Mitte Februar bei einer Pressekonferenz. Er appellierte an die Bevölkerung, Ansteckungen wann immer möglich zu verhindern. „Wir müssen die Ausbreitung der Varianten zumindest verlangsamen und wir müssen verhindern, dass neue besorgniserregende Varianten entstehen“, betonte er.

1.
Public Health England, Technical briefing 5: „Investigation of novel SARS-CoV-2 variant VOC 202012/01, Februar 2021; https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/959426/Variant_of_Concern_VOC_202012_01_Technical_Briefing_5.pdf.
2.
Sabino EC, Buss LF, Carvalho MPS, et al.: Resurgence of COVID-19 in Manaus, Brazil, despite high seroprevalence. Lancet 2021 Feb; 397 (10273): 452–55 21)00183-5">CrossRef
3.
Pressemitteilung von Moderna, 25. Januar 2021; https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-covid-19-vaccine-retains-neutralizing-activity-against.
4.
Xie X, Liu Y, Liu J, et al.: Neutralization of SARS-CoV-2 spike 69/70 deletion, E484K and N501Y variants by BNT162b2 vaccine-elicited sera. Nature Medicine 2021 Feb 8; doi: 10.1038/s41591-021-01270-4 CrossRef PubMed Central
5.
Tada T, Dcosta BM, Samanovic-Golden M. et al.: Neutralization of viruses with European, South African, and United States SARS-CoV-2 variant spike proteins by convalescent sera and BNT162b2 mRNA vaccine-elicited antibodies. bioRxiv 2021 Feb 7; doi: 10.1101/2021.02.05.430003) CrossRef
6.
aerzteblatt.de: Südafrika verschiebt nach Studie zu Astrazeneca-Vakzin Start der Impfkampagne, 8. Februar 2021 .
7.
Emary KRW, Golubchik T, Aley PK, et al.: Efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Vaccine Against SARS-CoV-2 VOC 202012/01 (B.1.1.7). Preprints with The Lancet 2021 Feb 4; https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3779160.
8.
Pressemitteilung der Universität Oxford, 7. Februar 2021: https://www.ox.ac.uk/news/2021–02–07-chadox1-ncov-19-provides-minimal-protection-against-mild-moderate-covid-19-infection.
9.
Pressemitteilung von Johnson&Johnson vom 29. Januar 2021: https://www.janssen.com/emea/sites/www_janssen_com_emea/files/johnson_johnson_announces_single-shot_janssen_covid-19_vaccine_candidate_met_primary_endpoints_in_interim_analysis_of_its_phase_3_ensemble_trial.pdf.
10.
Pressemitteilung der EMA vom 10. Februar 2021: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-preparing-guidance-tackle-covid-19-variants.
11.
aerzteblatt.de: Astrazeneca will neue Impfstoffversion im Herbst vermarkten, 11. Februar 2021; https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/121069/Astrazeneca-will-neue-Impfstoffversion-im-Herbst-vermarkten?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter.
12.
Pressemitteilung von Biontech/Pfizer, 27. Januar 2021: https://investors.biontech.de/de/news-releases/news-release-details/pfizer-biontech-covid-19-impfstoff-loest-vitro-0.
13.
Pressemitteilung von CureVac und GSK vom 3. Februar 2021: https://www.curevac.com/2021/02/03/gsk-und-curevac-entwickeln-mrna-impfstoff-der-naechsten-generation-gegen-covid-19/.
14.
RKI: Bericht zu Virusvarianten von SARS-CoV-2 in Deutschland, insbesondere zur Variant of Concern (VOC) B.1.1.7, aktualisiert am 10. Februar 2021; https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/DESH/Bericht_VOC_2021–02–0.pdf?__blob=publicationFile.
1.Public Health England, Technical briefing 5: „Investigation of novel SARS-CoV-2 variant VOC 202012/01, Februar 2021; https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/959426/Variant_of_Concern_VOC_202012_01_Technical_Briefing_5.pdf.
2.Sabino EC, Buss LF, Carvalho MPS, et al.: Resurgence of COVID-19 in Manaus, Brazil, despite high seroprevalence. Lancet 2021 Feb; 397 (10273): 452–55 CrossRef
3.Pressemitteilung von Moderna, 25. Januar 2021; https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-covid-19-vaccine-retains-neutralizing-activity-against.
4.Xie X, Liu Y, Liu J, et al.: Neutralization of SARS-CoV-2 spike 69/70 deletion, E484K and N501Y variants by BNT162b2 vaccine-elicited sera. Nature Medicine 2021 Feb 8; doi: 10.1038/s41591-021-01270-4 CrossRef PubMed Central
5.Tada T, Dcosta BM, Samanovic-Golden M. et al.: Neutralization of viruses with European, South African, and United States SARS-CoV-2 variant spike proteins by convalescent sera and BNT162b2 mRNA vaccine-elicited antibodies. bioRxiv 2021 Feb 7; doi: 10.1101/2021.02.05.430003) CrossRef
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7.Emary KRW, Golubchik T, Aley PK, et al.: Efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Vaccine Against SARS-CoV-2 VOC 202012/01 (B.1.1.7). Preprints with The Lancet 2021 Feb 4; https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3779160.
8.Pressemitteilung der Universität Oxford, 7. Februar 2021: https://www.ox.ac.uk/news/2021–02–07-chadox1-ncov-19-provides-minimal-protection-against-mild-moderate-covid-19-infection.
9.Pressemitteilung von Johnson&Johnson vom 29. Januar 2021: https://www.janssen.com/emea/sites/www_janssen_com_emea/files/johnson_johnson_announces_single-shot_janssen_covid-19_vaccine_candidate_met_primary_endpoints_in_interim_analysis_of_its_phase_3_ensemble_trial.pdf.
10.Pressemitteilung der EMA vom 10. Februar 2021: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-preparing-guidance-tackle-covid-19-variants.
11.aerzteblatt.de: Astrazeneca will neue Impfstoffversion im Herbst vermarkten, 11. Februar 2021; https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/121069/Astrazeneca-will-neue-Impfstoffversion-im-Herbst-vermarkten?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter.
12.Pressemitteilung von Biontech/Pfizer, 27. Januar 2021: https://investors.biontech.de/de/news-releases/news-release-details/pfizer-biontech-covid-19-impfstoff-loest-vitro-0.
13.Pressemitteilung von CureVac und GSK vom 3. Februar 2021: https://www.curevac.com/2021/02/03/gsk-und-curevac-entwickeln-mrna-impfstoff-der-naechsten-generation-gegen-covid-19/.
14.RKI: Bericht zu Virusvarianten von SARS-CoV-2 in Deutschland, insbesondere zur Variant of Concern (VOC) B.1.1.7, aktualisiert am 10. Februar 2021; https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/DESH/Bericht_VOC_2021–02–0.pdf?__blob=publicationFile.

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