szmtag Gliflozine zur Therapie der Herz- und Niereninsuffizienz bei Typ-2-Diabetes
ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2021Gliflozine zur Therapie der Herz- und Niereninsuffizienz bei Typ-2-Diabetes
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Hintergrund: Gliflozine stellen effektive Substanzen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes dar. Sie hemmen den Natrium-Glukose-Cotransporter-2 im proximalen Nierentubulus und führen zu einer vermehrten Glukoseexkretion. Auf Grundlage entsprechender Studien haben Gliflozine in der klinischen Praxis auch bei der Behandlung der Herz- und Niereninsuffizienz zunehmend an Relevanz gewonnen.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed und GoogleScholar.

Ergebnisse: Die kardiovaskulären Sicherheitsstudien haben früh nahegelegt, dass Gliflozine die durch Herzinsuffizienz bedingte Hospitalisierungsrate bei Patienten mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFrEF) senken können. Darüber hinaus zeigten sie günstige Effekte in Bezug auf multiple renale Endpunkte. Studien wie DAPA-HF und CREDENCE haben den Stellenwert der Gliflozine bei mit Typ-2-Diabetes verbundener Herz- und Niereninsuffizienz in den letzten Jahren weiter untermauert, sodass Gliflozine Eingang in die entsprechenden Leitlinien gefunden haben. In der kürzlich publizierten EMPEROR-Reduced-Studie ließ sich bei Patienten mit HFrEF eine statistisch signifikante Reduktion des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts durch Empagliflozin erzielen (19,4 % versus 24,7 %; Hazard Ratio [HR]: 0,75; 95-%-Konfidenzintervall: [0,65; 0,86]; „number needed to treat“ [NNT]: 19, p < 0,001). Die ebenfalls vor kurzem vorgestellte DAPA-CKD-Studie zeigte eine statistisch signifikante Senkung des kombinierten renalen Endpunkts durch Dapagliflozin (9,2 % versus 14,5 %; HR: 0,61 [0,51; 0,72]; NNT: 19; p < 0,001).

Schlussfolgerung: Gliflozine werden auf Grundlage spezifischer Studien unabhängig vom Vorliegen eines Typ-2-Diabetes künftig eine wichtige Substanzgruppe bei der Behandlung der HFrEF und der Niereninsuffizienz darstellen.

LNSLNS

Typ-2-Diabetes (T2D) ist als Risikofaktor für die Entwicklung einer Herz- und/oder Niereninsuffizienz von herausragender Bedeutung (1, 2). Die Behandlung des T2D hat daher auch eine Reduktion kardiovaskulärer und renaler Komplikationen zum Ziel. Gliflozine, auch als SGLT2-Inhibitoren bezeichnet, stellen eine effektive Substanzklasse zur Behandlung des T2D dar. Sie hemmen selektiv den Natrium-Glukose-Cotransporter-2 („sodium-glucose cotransporter type 2“, SGLT2) im proximalen Nierentubulus und führen zu einer vermehrten Glukoseexkretion. Sie weisen darüber hinaus günstige pleiotrope Effekte in Bezug auf das Körpergewicht, die arterielle Hypertonie und Gefäßsteifigkeit sowie die Albuminurie auf (3) (eGrafik). Neben ihrer Rolle in der Diabetologie sind Gliflozine auf Grundlage randomisierter Studien auch als Substanzen zur Behandlung der Herz- und Niereninsuffizienz in den Vordergrund getreten.

Übersicht und Hypothesen zu den Wirkmechanismen der Gliflozine (SGLT2-Inhibitoren) (21–24)
eGrafik
Übersicht und Hypothesen zu den Wirkmechanismen der Gliflozine (SGLT2-Inhibitoren) (21, 22, 23, 24)

Methode

Die selektive Literaturrecherche erfolgte in PubMed und GoogleScholar. Die Suchbegriffe umfassten im Wesentlichen „SGLT2 inhibitors“, „diabetes“, „heart failure“, „chronic kidney disease“, „cardiovascular effects“ und „renal effects“, die in unterschiedlichen Kombinationen verwendet wurden. Berücksichtigt wurden die bis einschließlich September 2020 verfügbare Primärliteratur in englischer Sprache sowie die aktuellen Empfehlungen der europäischen Fachgesellschaften für Diabetologie und Kardiologie (European Association for the Study of Diabetes [EASD], und European Society of Cardiology [ESC]). Es konnten keine entsprechenden Cochrane-Reviews identifiziert werden.

Gliflozine und kardiovaskuläre Endpunktstudien

Für die Zulassung neuer Antidiabetika durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA, European Medicines Agency) ist die Durchführung kardiovaskulärer Sicherheitsstudien zwingende Voraussetzung. Als primärer Endpunkt wird hierbei der sogenannte 3P-MACE („3-point major adverse cardiac events“) gewählt. Dieser umfasst eine Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nichttödlichem Myokardinfarkt und nichttödlichem Schlaganfall. Aktuell besteht eine Therapiezulassung für vier Gliflozine: Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin und Ertugliflozin. Für Empa-, Cana- und Dapagliflozin wurden die Daten der entsprechenden Sicherheitsstudien hochrangig publiziert. Diese sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Zusammenfassung der kardiovaskulären Sicherheitsstudien für Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin*
Tabelle 1
Zusammenfassung der kardiovaskulären Sicherheitsstudien für Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin*

Die EMPA-REG OUTCOME-Studie evaluierte Empagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärer Erkrankung (4). Zusätzlich zu einer Standardtherapie des T2D erhielten die Patienten entweder Empagliflozin (10 mg oder 25 mg/Tag) oder Placebo. Die Therapie mit Empagliflozin resultierte in einer statistisch) signifikanten Reduktion des 3P-MACE (10,5 % versus 12,1 %, p < 0,001 für Nichtunterlegenheit, p = 0,04 für Überlegenheit). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion (ARR) von 1,6 %-Punkten, einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 13,5 % sowie einer „number needed to treat“ (NNT) von 62. Der Unterschied beruhte auf einer statistisch signifikanten Reduktion der kardiovaskulären Mortalität (3,7 % versus 5,9 % in der Placebo-Gruppe, ARR = 2,2 %-Punkte, RRR = 37,5 %, NNT = 46, p < 0,001). Demgegenüber ließen sich in der Einzelkomponentenanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Inzidenz des nichttödlichen Myokardinfarkts oder Schlaganfalls nachweisen. Die Gesamtsterblichkeit stellte sich in der Empagliflozin-Gruppe dagegen niedriger dar (5,7 % versus 8,3 %, ARR = 2,6 %-Punkte, RRR = 31,0 %, NNT = 39, p < 0,001).

In CANVAS wurde Canagliflozin bei Patienten mit T2D und kardiovaskulärer Erkrankung (65,6 %) oder hohem kardiovaskulären Risiko (34,4 %) untersucht (5). Die Studienteilnehmer wurden entweder mit Canagliflozin (100–300 mg/Tag) oder Placebo behandelt. Der 3P-MACE trat in der Canagliflozin-Gruppe signifikant seltener auf als in der Placebo-Gruppe (26,9 versus 31,5 Ereignisse pro 1 000 Patientenjahre, ARR = 4,6 Ereignisse pro 1 000 Patientenjahre, RRR = 14,6 %, NNT = nicht angegeben, p < 0,001 für Nichtunterlegenheit, p = 0,02 für Überlegenheit). Hinsichtlich der Einzelkomponenten und Gesamtmortalität ließen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede feststellen.

In DECLARE-TIMI 58 wurden Patienten mit T2D und kardiovaskulärer Erkrankung (40,6 %) beziehungsweise hohem kardiovaskulären Risiko (59,4 %) randomisiert und entweder mit Dapagliflozin (10 mg/Tag) oder Placebo behandelt (6). Für den 3P-MACE ließ sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Dapagliflozin- und Placebo-Gruppe feststellen (8,8 % versus 9,4 %, p = 0,17 für Überlegenheit).

Gliflozine und Herzinsuffizienz

In den Sicherheitsstudien wurden für Herzinsuffizienz spezifische Endpunkte analysiert.

EMPA-REG OUTCOME zeigte dabei mit Empagliflozin eine Reduktion der durch Herzinsuffizienz bedingten Hospitalisierungsrate (2,7 % versus 4,1 %, ARR = 1,4 %-Punkte, RRR = 34,0 %, NNT = 73, p = 0,002) (4). Das Ergebnis dieses explorativen Endpunkts fand sich tendenziell zwar auch für Canagliflozin, ließ sich jedoch statistisch nicht ausreichend belegen (5). Demgegenüber wurde in DECLARE-TIMI 58 neben dem 3P-MACE eine Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität oder durch Herzinsuffizienz bedingter Hospitalisierung als weiterer primärer Endpunkt definiert. Die Therapie mit Dapagliflozin führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion dieses Endpunkts (4,9 % versus 5,8 %, ARR = 0,9 %-Punkte, RRR = 16,0 %, NNT = 109, p = 0,005) und beruhte auf einer Senkung der durch Herzinsuffizienz bedingten Hospitalisierung (6).

In weiterer Folge wurden Studien konzipiert, die spezifisch den Stellenwert der Gliflozine bei der Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFrEF) untersuchen (Tabelle 2). In der DAPA-HF-Studie (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) wurden hierzu Patienten mit manifester HFrEF (EF ≤ 40 %, NYHA-Stadium II–IV, erhöhte NT-proBNP-Konzentration [NT-proBNP, „N-terminal pro-brain natriuretic peptide“]) eingeschlossen (7). Es wurden sowohl Patienten mit (42,0 %) als auch ohne Typ-2-Diabetes (58,0 %) berücksichtigt. Die Patienten erhielten neben einer leitliniengerechten Herzinsuffizienztherapie entweder Dapagliflozin (10 mg/Tag) oder Placebo. Hinsichtlich des primären Endpunkts (Verschlechterung einer Herzinsuffizienz oder kardiovaskuläre Mortalität) zeigte sich eine statistisch signifikante Überlegenheit der Dapagliflozin-Gruppe (16,3 % versus 21,2 %, ARR = 4,9 %-Punkte, RRR = 23,2 %, NNT = 21, p < 0,001). Die kürzlich publizierte EMPEROR-Reduced-Studie schloss HFrEF-Patienten ein, die zusätzlich zu einer leitliniengerechten Herzinsuffizienztherapie entweder Empagliflozin (10 mg/Tag) oder Placebo erhielten (8). Bezüglich des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität oder durch Herzinsuffizienz bedingter Hospitalisierung zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil der Empagliflozin-Gruppe (19,4 % versus 24,7 %, ARR: 5,3 %-Punkte, RRR: 21,7 %, NNT 19, p < 0,001). Dies war insbesondere auf eine statistisch signifikante Reduktion der durch Herzinsuffizienz bedingten Hospitalisierung zurückzuführen, wohingegen sich in der Einzelanalyse keine statistisch signifikante Senkung der kardiovaskulären Mortalität zeigen ließ (10,0 % versus 10,8 %, p = nicht angegeben). Eine Metaanalyse der Daten von EMPEROR-Reduced und DAPA-HF legt jedoch nahe, dass die Gliflozin-Therapie auch mit einer Reduktion der kardiovaskulären Mortalität (gepoolte Hazard Ratio 0,86 [0,76; 0,98], p = 0,027) und der Gesamtmortalität (gepoolte Hazard Ratio 0,87 [0,77; 0,98], p = 0,018) assoziiert ist (9). In der Subgruppenanalyse zeigten sich dabei jedoch relevante Unterschiede in Bezug auf das NYHA-Stadium und die ethnische Zugehörigkeit (potenziell geringerer Therapieeffekt bei Patienten mit NYHA-Stadium III/IV sowie bei Patienten mit weißer Hautfarbe) (8, 9).

Spezifische Studien mit Fokus auf die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF): DAPA-HF und EMPEROR-Reduced*
Tabelle 2
Spezifische Studien mit Fokus auf die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF): DAPA-HF und EMPEROR-Reduced*

Gliflozine und Niereninsuffizienz

Da die chronische Niereninsuffizienz (CKD) eine häufige Komplikation bei Typ-2-Diabetes darstellt, wurde in der EMPA-REG OUTCOME-Studie im Rahmen einer Sekundäranalyse ein kombinierter mikrovaskulärer Endpunkt aus Laserbehandlung bei Retinopathie, Glaskörperblutung, durch Diabetes bedingter Erblindung oder Auftreten/Verschlechterung einer Nephropathie analysiert (10). Der Endpunkt trat in der Empagliflozin-Gruppe seltener auf als in der Placebo-Gruppe (14,0 % versus 20,5 %, ARR = 6,5 %-Punkte, RRR = 31,9 %, NNT = 16, p < 0,001) und beruhte nahezu vollständig auf den renalen Effekten. Ein weiterer sekundärer Endpunkt beinhaltete das Auftreten oder die Verschlechterung einer Nephropathie (definiert als Makroalbuminurie, Verdopplung der Serumkreatinin-Konzentration begleitet von einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate [eGFR] von ≤ 45 mL/min/1,73 m², Einleitung einer Nierenersatztherapie oder renal bedingter Tod). Unter Empagliflozin ließ sich eine Reduktion dieses Endpunkts verzeichnen (12,7 % versus 18,8 %, ARR = 6,1 %-Punkte, RRR = 32,4 %, NNT = 17, p < 0,001). Obwohl die Progression zu einer Makroalbuminurie statistisch signifikant reduziert werden konnte (Hazard Ratio 0,62 [0,54; 0,72], p < 0,001), zeigte Empagliflozin keinen Effekt auf die Erstmanifestation einer Albuminurie. Da es sich um eine Post-hoc-Analyse handelt, müssen die Ergebnisse jedoch als hypothesengenerierend bewertet werden.

Für Canagliflozin wurde mit CREDENCE eine Studie mit renalem Endpunkt initiiert (Tabelle 3) (11). Hierzu wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mit einer eGFR von 30–90 mL/min/1,73 m² und einer Albuminurie (Urinalbumin-Kreatinin-Quotient von 300– 5 000 mg/g) randomisiert. Es wurde ein kombinierter Endpunkt aus terminaler Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serumkreatinins sowie kardiovaskulär oder renal bedingtem Tod definiert. Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil der Canagliflozin-Gruppe (11,1 % versus 15,5 %, ARR = 4,3 %-Punkte, RRR = 28,0 %, NNT = 24, p < 0,001). Die kürzlich publizierte DAPA-CKD-Studie schloss ebenfalls spezifisch Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ein (Tabelle 3) (12). Die Patienten wiesen dabei zu Studienbeginn eine eGFR von 25–75 mL/min/1,73 m² sowie einen Albumin-Kreatinin-Quotienten im Urin von 200–5 000 mg/g auf. Hinsichtlich des primären kombinierten Endpunkts (Abnahme der eGFR um ≥ 50 %, terminale Niereninsuffizienz sowie renal oder kardiovaskulär bedingter Tod) zeigte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten der Dapagliflozin-Gruppe (9,2 % versus 14,5 %, ARR = 5,3 %-Punkte, RRR = 36,9 %, NNT = 19, p < 0,001).

Spezifische Studien mit Fokus auf die chronische Niereninsuffizienz: CREDENCE und DAPA-CKD*
Tabelle 3
Spezifische Studien mit Fokus auf die chronische Niereninsuffizienz: CREDENCE und DAPA-CKD*

Sicherheit der Gliflozine

Die wesentlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Gliflozine sind in der eTabelle zusammengefasst. Diese berücksichtigt aktuelle Informationen aus der Pharmakovigilanz (4. Quartal 2003 bis 4. Quartal 2019, OpenVigil 2.1-MedDRA).

Übersicht der unter Behandlung mit Empa- und Dapagliflozin aufgetretenen Nebenwirkungen, nach Häufigkeitsklasse und MedDRA-Systemorganklasse gegliedert *1
eTabelle
Übersicht der unter Behandlung mit Empa- und Dapagliflozin aufgetretenen Nebenwirkungen, nach Häufigkeitsklasse und MedDRA-Systemorganklasse gegliedert *1

Gliflozine führen aufgrund der Glukosurie zu einer erhöhten Rate an Harnwegs- und Genitalinfektionen insbesondere bei Frauen (4, 5, 6). Die Inzidenz der Genitalinfektionen variierte in den Sicherheitsstudien von 0,9 % (Dapagliflozin) bis circa 6,4 % (Empagliflozin), hat jedoch nur selten zu einem Therapieabbruch geführt. Darüber hinaus kommt es unter Gliflozinen insbesondere in Kombination mit einer Insulintherapie zu einer erhöhten Inzidenz der euglykämen Ketoazidose (13). Diesbezüglich zeigte sich in DECLARE-TIMI 58 eine statistisch signifikante Häufung unter Dapagliflozin (Inzidenz: 0,3 versus 0,1 %; Hazard Ratio 2,18 [1,10; 4,30], p = 0,02) (6). Für Empa- und Canagliflozin ließ sich dies in den entsprechenden Sicherheitsstudien dagegen nicht feststellen (4, 5). Canagliflozin wiederum war im CANVAS PROGRAM mit einem erhöhten Risiko für Amputationen der unteren Extremität assoziiert (5). Ebenfalls zeigte sich unter Canagliflozin ein erhöhtes Frakturrisiko. Diese Beobachtungen ließen sich für Empagliflozin und Dapagliflozin nicht bestätigen.

Diskussion

EMPA-REG OUTCOME hat die Gliflozine erstmals als vielversprechende Substanzen bei der Behandlung der Herz- und Niereninsuffizienz in den Fokus gerückt (4). Das Patientenkollektiv in EMPA-REG OUTCOME unterschied sich dabei deutlich von dem der beiden anderen großen Sicherheitsstudien: So wiesen im CANVAS PROGRAM nur 65,6 % und in DECLARE-TIMI 58 lediglich 40,6 % der Patienten eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung auf (5, 6). Dies impliziert, dass die Patienten insgesamt gesünder waren, und könnte der Grund dafür sein, dass bezogen auf den 3P-MACE keine Überlegenheit von Dapagliflozin gegenüber Placebo nachgewiesen wurde.

DAPA-HF war die erste Studie, die sich dezidiert mit dem Einsatz eines Gliflozins bei der Behandlung der HFrEF beschäftigte (7). Am Ende der Rekrutierungsphase wiesen dabei lediglich 42 % der Patienten einen bekannten T2D auf. Bei weiteren 3 % der Probanden wurde im Zuge der Studie ein T2D neu diagnostiziert. Die positiven Ergebnisse für Dapagliflozin waren in Subgruppenanalysen für Patienten sowohl mit als auch ohne Diabetes zu finden. Für die genaue Beurteilung der DAPA-HF-Daten ist jedoch entscheidend, dass 67 % der Patienten ohne Diabetes einen Prädiabetes (HbA1c ≥ 5,7 %) aufwiesen (14). Somit lag letztlich nur bei circa 18 % der DAPA-HF-Patienten ein normaler Glukosestoffwechsel vor. Aus der Nachbeobachtung des „Diabetes Prevention Program“ ist bekannt, dass vaskuläre Folgeerkrankungen wie die Retino-, Neuro- und Nephropathie bereits im Stadium des Prädiabetes ausgelöst werden können. So wiesen die Patienten mit einem Prädiabetes gemäß Framingham-Score ein kardiovaskuläres 10-Jahres-Risiko von 16,2 % auf. Dies entsprach einer absoluten Risikoerhöhung von 1,8 %-Punkten im Vergleich zum 10-Jahres-Risiko von 14,4 % in der Gruppe mit manifestem T2D (15).

Die positiven Effekte auf die Herzinsuffizienz sind in DAPA-HF schon früh nach der Randomisierung aufgetreten (7). Zudem zeigte sich in einer Subgruppenanalyse, dass die Effekte von Dapagliflozin bei Patienten mit NYHA II stärker sein könnten als bei NYHA III und IV. Dies spräche für einen frühzeitigen Einsatz bei HFrEF-Patienten mit einem (Prä-)Diabetes. Demgegenüber ergab sich in anderen Subgruppen eher ein Vorteil für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung (zum Beispiel schlechtere Pumpfunktion und niedrigere eGFR). Somit stellen sich in DAPA-HF in Teilen inkonsistente Ergebnisse dar. Zudem wurden lediglich 10,5 % (Dapagliflozin-Gruppe) beziehungsweise 10,9 % (Placebo-Gruppe) der Patienten mit einem Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (Sacubitril/Valsartan) behandelt. Angesichts des hervorgehobenen Stellenwerts von Sacubitril/Valsartan bei der Behandlung der HFrEF ist der relativ geringe Anteil der hiermit behandelten Patienten eine wichtige Limitation von DAPA-HF (16, 17). Ebenso wurde vielfach diskutiert, ob in DAPA-HF durch eine Erhöhung der Schleifendiuretika-Dosis die Wirksamkeit der Gliflozine hätte reduziert werden können. Eine entsprechende Subgruppenanalyse deutet dabei auf konsistent positive Effekte des Dapagliflozin unabhängig von der vorbestehenden Diuretikadosis hin (18). Nach Dapagliflozin konnte im Rahmen der im August 2020 publizierten EMPEROR-Reduced-Studie auch für Empagliflozin ein therapeutischer Nutzen bei Patienten mit HFrEF demonstriert werden. Die positiven Effekte des Empagliflozin waren laut Autoren dabei unabhängig vom Vorliegen eines T2D (8). Im Vergleich zu DAPA-HF wurden bei EMPEROR-Reduced Patienten mit einer etwas geringeren EF eingeschlossen (mittlere EF circa 27 % versus circa 31 % in DAPA-HF).

Auf Grundlage der bisherigen Daten haben Gliflozine Eingang in die gemeinsame Leitlinie der europäischen Gesellschaften für Diabetologie und Kardiologie (EASD und ESC) von 2019 gefunden. Ihr Einsatz zur Reduktion der Hospitalisierungsrate bei HFrEF-Patienten mit T2D wird dabei explizit empfohlen (Empfehlungsklasse 1A) (19). Aufgrund der neuen Daten von EMPEROR-Reduced und auch DAPA-HF ist mit einer weiteren Aufwertung der Gliflozine bei der Behandlung der HFrEF in den zukünftigen Leitlinien zu rechnen (9). In aktuell laufenden Studien wird darüber hinaus der potenzielle Nutzen von Empagliflozin (EMPEROR-Preserved) beziehungsweise Dapagliflozin (DELIVER) bei der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) evaluiert.

In den kardiovaskulären Sicherheitsstudien ergaben sich bereits früh Hinweise für nephroprotektive Effekte der Gliflozine (4, 5, 6). Im Rahmen der CREDENCE-Studie wurde explizit ein primärer renaler Endpunkt gewählt (11). Canagliflozin führte bei Patienten mit T2D und bereits bestehender medikamentöser Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einer statistisch signifikanten Reduktion des kombinierten renalen Endpunktes. Die Effekte auf die Nierenfunktion waren messbar, obwohl Blutzuckereinstellung, Blutdruck und Körpergewicht nur geringe Unterschiede zwischen Placebo- und Canagliflozin-Gruppe zeigten. Dies lässt vermuten, dass Gliflozine möglicherweise direkte molekulare Effekte an der Niere entfalten. Gliflozine stimulieren über die vermehrte Natriurese den tubuloglomerulären Feedback-Mechanismus. Dies führt zu einer Vasokonstriktion des Vas afferens und damit einer Senkung des Filtrationsdrucks (20). Da AT1-Antagonisten und ACE-Inhibitoren den Filtrationsdruck über eine Vasodilatation des Vas efferens reduzieren, sind additive Effekte dieser Substanzklassen in Hinblick auf die Nephroprotektion denkbar.

Für Dapagliflozin (DAPA-CKD) und Empagliflozin (EMPA-KIDNEY) wurden in weiterer Folge Studien erstellt, die den potenziellen Nutzen der Gliflozine bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersuchen sollen. DAPA-CKD wurde vorzeitig beendet, da sich bereits in einer Interimsanalyse ein statistisch signifikanter Vorteil der Dapagliflozin-Gruppe abgezeichnet hatte. Die finalen Ergebnisse von DAPA-CKD wurden kürzlich publiziert und unterstreichen den potenziellen Stellenwert der Gliflozine als Behandlungsoption bei Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz unabhängig vom Vorliegen eines T2D (12). Bemerkenswert ist zudem, dass unter Dapagliflozin eine Reduktion des sekundären Endpunkts der Gesamtsterblichkeit jedweder Ursache zu verzeichnen war (4,7 % versus 6,8 %, ARR = 2,1 %-Punkte, RRR = 30,8 %, NNT = 48, p = 0,004).

Gliflozine weisen insgesamt ein günstiges Nebenwirkungsprofil auf (13). Hypoglykämien treten in der Regel nur in Kombinationstherapie mit anderen Antidiabetika, insbesondere mit Insulinpräparaten und Sulfonylharnstoffen, auf. Die diabetische Ketoazidose stellt eine seltene Komplikation dar und verläuft häufig euglykäm. Das Risiko der Ketoazidose kann reduziert werden, indem Gliflozine bei akuten Erkrankungen pausiert werden (sogenannter „sick day break“). Hypotonie und Volumenmangel sind Folge der gesteigerten Natriurese und sollten durch eine Anpassung einer gleichzeitig bestehenden Diuretika-Therapie ausgeglichen werden. Die erhöhte Rate von Frakturen und Amputationen für Canagliflozin, nicht jedoch für Empagliflozin und Dapagliflozin, kann aktuell noch nicht abschließend beurteilt werden (5). Genitalinfektionen stellen mit einer Inzidenz von bis zu 6,4 % relativ häufige Nebenwirkungen der Gliflozine dar (4, 5, 6). Sie können durch entsprechende Hygienemaßnahmen und gegebenenfalls Einleitung einer antimykotischen beziehungsweise antiinfektiven Therapie in der Regel gut behandelt werden.

Fazit

Gliflozine sind effektive Substanzen zur Therapie des Typ-2-Diabetes. Auf Grundlage großer kardiovaskulärer Endpunktstudien haben sie darüber hinaus zunehmend an Bedeutung bei der Behandlung der HFrEF und der chronischen Niereninsuffizienz gewonnen. Die Effekte auf die Herz- und Niereninsuffizienz sind nach aktuellem Kenntnisstand unabhängig von einer rein antidiabetischen Wirkung und werden bereits in frühen Krankheitsstadien manifest. Zukünftige Studien werden den therapeutischen Stellenwert der Gliflozine auch bei bestimmten Subgruppen weiter definieren.

Interessenkonflikt
Prof. Schulte erhielt Reisekostenerstattung und Vortragshonorare von den Firmen AstraZeneca und Lilly.

Prof. Laudes erhielt Honorare für Beratertätigkeit und für Vorträge sowie Reisekostenerstattung von den Firmen AstraZeneca und Lilly. Honorare für Beratertätigkeit bekam er von der Firma Böhringer.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 25. 5. 2020, revidierte Fassung angenommen: 21. 10. 2020

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Matthias Laudes
Lehrstuhl für Innere Medizin – Endokrinologie, Diabetologie und klinische Ernährungsmedizin, Klinik für Innere Medizin 1
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Düsternbrooker Weg 17, 24105 Kiel

Matthias.Laudes@uksh.de

Zitierweise
Seoudy AK, Schulte DM, Hollstein T, Böhm R, Cascorbi I, Laudes M: Gliflozins for the treatment of congestive heart failure and renal failure in type 2 diabetes. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 122–9.
DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0016

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

eGrafik und eTabelle:
www.aerzteblatt.de/m2021.0016 oder über QR-Code

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Lehrstuhl für Innere Medizin – Endokrinologie, Diabetologie und klinische Ernährungsmedizin, Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel: Anna Katharina Seoudy, Prof. Dr. med. Dominik M. Schulte, Dr. med. Tim Hollstein, Prof. Dr. med. Matthias Laudes
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel: Dr. med. Ruwen Böhm, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ingolf Cascorbi
Zusammenfassung der kardiovaskulären Sicherheitsstudien für Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin*
Tabelle 1
Zusammenfassung der kardiovaskulären Sicherheitsstudien für Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin*
Spezifische Studien mit Fokus auf die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF): DAPA-HF und EMPEROR-Reduced*
Tabelle 2
Spezifische Studien mit Fokus auf die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF): DAPA-HF und EMPEROR-Reduced*
Spezifische Studien mit Fokus auf die chronische Niereninsuffizienz: CREDENCE und DAPA-CKD*
Tabelle 3
Spezifische Studien mit Fokus auf die chronische Niereninsuffizienz: CREDENCE und DAPA-CKD*
Übersicht und Hypothesen zu den Wirkmechanismen der Gliflozine (SGLT2-Inhibitoren) (21–24)
eGrafik
Übersicht und Hypothesen zu den Wirkmechanismen der Gliflozine (SGLT2-Inhibitoren) (21–24)
Übersicht der unter Behandlung mit Empa- und Dapagliflozin aufgetretenen Nebenwirkungen, nach Häufigkeitsklasse und MedDRA-Systemorganklasse gegliedert *1
eTabelle
Übersicht der unter Behandlung mit Empa- und Dapagliflozin aufgetretenen Nebenwirkungen, nach Häufigkeitsklasse und MedDRA-Systemorganklasse gegliedert *1
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Avatar #42073
salsaritchie
am Dienstag, 2. März 2021, 14:02

Take home message kommt zu kurz

Nicht alle Leser sind Diabetologen. Es geht doch auch darum, fachfremden Kolleginnen etwas für den Alltag mitzugeben als statistische Ergebnisse in Tabellen abzufragen. Mangelhaft. Es gab schon bessere Artikel.

Der klinische Schnappschuss

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