ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2021Genorakel polygene Risikoscores: Möglichkeiten und Grenzen

MEDIZINREPORT

Genorakel polygene Risikoscores: Möglichkeiten und Grenzen

Caliebe, Amke; Heinzel, Sebastian; Schmidtke, Jörg; Krawczak, Michael

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Polygene Risikoscores versprechen die einfache Identifizierung von Risikopersonen für häufige Krankheiten. In einigen Bereichen der Medizin sind sie schon heute von praktischer Relevanz. Doch was ist tatsächlich von der Anwendung dieses mathematischen Werkzeugs zu erwarten?

Der polygene Risikoscore für eine Krankheit kann mithilfe einer mathematischen Formel berechnet werden (Kasten). Foto: Willi/stock.adobe.com
Der polygene Risikoscore für eine Krankheit kann mithilfe einer mathematischen Formel berechnet werden (Kasten). Foto: Willi/stock.adobe.com

Seit mehr als eineinhalb Jahrzehnten folgt die genetische Epidemiologie dem Paradigma, die genetische Komponente der Risiken für weitverbreitete komplexe Krankheiten (wie z. B. Krebs oder Diabetes) durch eine große Anzahl häufiger genetischer Varianten mit jeweils kleinem Einfluss auf das einzelne Erkrankungsrisiko abzubilden. Im Wesentlichen handelt es sich dabei um Einzelbasenaustausche (single nucleotide polymorphisms, SNPs), die sich mithilfe von Hochdurchsatztechnologien effizient in großer Zahl und in großen Stichproben charakterisieren lassen. Polygene Risikoscores (PRS) wurden mit dem Ziel entwickelt, diese zahlreichen, isoliert betrachtet vernachlässigbaren statistischen Effekte in einer einzigen numerischen Größe zusammenzufassen, die wiederum den Einfluss des gesamten genetischen Hintergrunds auf das Erkrankungsrisiko einer Person widerspiegeln soll.

Bei der Bewertung des praktischen Nutzens von PRS kommt der Unterscheidung zwischen Diagnostik und Prognostik eine maßgebliche Rolle zu. Primär werden PRS im diagnostischen Kontext von Fall-Kontroll-Studien entwickelt und dahingehend optimiert, Gruppen von akut erkrankten und nicht erkrankten Personen zu unterscheiden. Die individuelle prognostische Nutzung von PRS ist jedoch mit Problemen behaftet, insbesondere weil PRS nur den genetischen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko berücksichtigen, nicht aber die Bedeutung von Umwelt, Lebensstil und Soziodemografie. Anders als bei monogenen Krankheiten spielen gerade diese Faktoren eine tragende Rolle in der Ätiologie komplexer Krankheiten.

Werkzeug für die Forschung

PRS können ein wichtiges Instrument für die Erforschung der Ätiologie von Krankheiten sein. Zum einen erlauben sie die effiziente Adjustierung statistischer Zusammenhangsanalysen für den Einfluss des genetischen Hintergrunds auf ein Erkrankungsrisiko; zum anderen kann mithilfe von PRS untersucht werden, ob unterschiedliche Krankheiten oder Subtypen von Krankheiten ähnliche genetische Risikofaktoren haben. Eine derartige Überlappung der „genetischen Architektur“ gilt als gegeben, wenn ein und derselbe PRS einen nennenswerten Zusammenhang mit dem Risiko für mehr als eine Krankheit aufweist.

In einer kürzlich erschienenen Studie wurde auf diese Weise zum Beispiel gezeigt, dass Halluzinationen bei Patienten mit Morbus Parkinson zum Teil auf die gleichen genetischen Faktoren zurückzuführen sein dürften wie die kognitiven Defizite von Alzheimer-Patienten (1). Interessant ist auch das Ergebnis einer neueren Studie an Trägern monogener Risikovarianten für familiäre Hypercholesterinämie, erblichen Brust- und Eierstockkrebs und das Lynch-Syndrom (2), in der sich die PRS für die nichtmonogenen Pendants aller 3 Krankheiten als assoziiert mit der klinischen Manifestation von Mutationen bei der jeweiligen monogenen Form erwiesen.

Und schließlich können PRS helfen, die Relevanz von Gen-Umwelt-Interaktionen einzuschätzen: So ist beispielsweise der positive Effekt eines gesunden Lebensstils auf die Inzidenz koronarer Herzkrankheiten anscheinend unabhängig vom Wert des zugehörigen PRS, was auf das weitgehende Fehlen einer Modifikation des Umwelteinflusses durch genetische Faktoren hinweist (3).

Höherer PRS bei Erkrankten

PRS werden in einem diagnostischen Kontext entwickelt, denn sie basieren auf SNPs, die in vorangegangenen genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) möglichst gut zwischen Fällen und Kontrollen unterscheiden konnten. Deshalb weisen Erkrankte im Mittel einen höheren PRS auf als Gesunde, und stark erhöhte PRS liefern in retrospektiven Studien oftmals auch klinisch relevante Krankheits-Odds-Ratios (OR). So wurde zum Beispiel beim Vorhofflimmern für einen PRS oberhalb der 95. Perzentile eine OR > 3 ermittelt (4).

Dessen ungeachtet sind PRS bei Krankheiten mit starker Lebensstilkomponente, wozu die meisten relevanten komplexen Krankheiten zählen, für sich genommen schlechte diagnostische Marker. Selbst in einer richtungsweisenden Studie aus den USA (4), in der der PRS für koronare Herzkrankheit noch eine vergleichsweise gute diagnostische Performanz zeigte, betrug seine Sensitivität nur 15 %, bei einer Spezifität von 95 %, das heißt 85 % der Personen mit koronarer Herzkrankheit wurden in diesem Setting durch den PRS nicht erkannt.

Prognostik mit PRS schwierig

In einem prognostischen Kontext, insbesondere bei langem zeitlichen Vorlauf wie zum Beispiel bei der Abschätzung des Risikos eines jungen Erwachsenen für späteren Typ-II-Diabetes, greifen klinische Kriterien – im Gegensatz zur Diagnostik – häufig nur schlecht. Hier scheinen PRS auf den ersten Blick besser zur individuellen Prognose geeignet, da sich SNP-Genotypen nicht ändern und ein hoher PRS somit einen konstanten, lebenslangen Risikofaktor darstellen würde. Allerdings gilt für einen erhöhten PRS, wie für andere Biomarker auch, dass eine schlechte diagnostische Performanz kaum eine gute prognostische Performanz generieren kann.

Aus ätiologischer Sicht ist es plausibel, dass Träger eines bestimmten Risikofaktors mit größerer Wahrscheinlichkeit vor dem möglichen Einschluss in eine Fall-Kontroll-Studie erkranken als Nichtträger. Unter dieser Bedingung lässt sich mathematisch leicht zeigen, dass das relative (Lebenszeit-)Risiko des Faktors geringer ist als der Prävalenzquotient (Träger vs. Nichtträger des Faktors) in der Fall-Kontroll-Studie. Eine Sensitivität von 15 % im diagnostischen Kontext wird sich daher im prognostischen Kontext eher verschlechtern als verbessern.

Das diagnostische und prognostische Potenzial eines PRS hängt wesentlich von der Heritabilität der zugehörigen Krankheit ab (6). Je geringer die Heritabilität ist, desto schlechter ist die zu erwartende Performanz des PRS. Im Fall der Schizophrenie ist die Heritabilität zum Beispiel mit ca. 80 % sehr hoch (7), und Fälle lassen sich durch geeignete PRS gut von Kontrollen unterscheiden (8). Für die meisten anderen komplexen Krankheiten sind die Heritabilitäten aber deutlich geringer und PRS daher weniger aussagekräftig, so zum Beispiel bei Morbus Parkinson, wo die Heritabilität nur ca. 25 % beträgt (9).

Für diesen Sachverhalt gibt es einen einfachen Grund: Einem grundlegenden Modell der Quantitativen Genetik („liability“) (10) zufolge beruhen komplexe Krankheiten auf der Addition genetischer und nicht-genetischer Beiträge (Grafik), und die Heritabilität misst den Anteil der Genetik an dieser theoretischen „Krankheitsempfänglichkeit“ (und somit auch an der vorherzusagenden Erkrankungswahrscheinlichkeit). Hinzu kommt, dass PRS selbst nur einen Teil der Heritabilität erfassen, da sie aus GWAS-Daten entwickelt werden, die nur SNPs und keine hochpenetranten genetischen Varianten berücksichtigen, und dass PRS mögliche Gen-Gen-Interaktionen (GxG) der SNPs untereinander bislang außer Acht lassen (Grafik).

Zusammensetzung der Empfänglichkeit für komplexe Krankheiten
Grafik
Zusammensetzung der Empfänglichkeit für komplexe Krankheiten

Ein weiterer Grund für die begrenzte individuelle Aussagekraft von PRS besteht darin, dass Fall-Kontroll-Kollektive, auf denen die Entwicklung von PRS regelhaft beruht, hinsichtlich Demografie und Lebensstil nur bedingt repräsentativ sind für jenen Teil der Bevölkerung, in dem eine Prädiktion sinnvoll wäre. Fälle sind zum Beispiel eher älter als der Bevölkerungsdurchschnitt, wohingegen eine Prädiktion eher im jungen oder mittleren Lebensalter interessant ist. In welchem Alter welche genetischen und nichtgenetischen Faktoren jedoch zu einer späteren Erkrankung beitragen, ist bislang völlig ungeklärt. Und schließlich kann es bereits bei der Zusammenstellung der Fall-Kontroll-Kollektive zu Verzerrungen kommen, wenn diese zum Beispiel im Umfeld von Universitätskliniken für wissenschaftliche Studien rekrutiert werden (besonders schwere Fälle, besonders fitte und teilnahmebereite Kontrollen).

Relevanz für die Praxis

Die Frage nach dem potenziellen Nutzen von PRS für die individualisierte Medizin muss auf 2 Ebenen beantwortet werden – der individuellen und der bevölkerungsmedizinischen. Auf der Ebene des Individuums bemisst sich „Nutzen“ primär an den individuell empfundenen Konsequenzen des Tests. Einfach ausgedrückt stellt sich dem Individuum die Frage, ob es sich nach Kenntnisnahme des Testergebnisses subjektiv in einer anderen, in der Regel besseren Situation sieht als vorher. Dabei kommt es nicht einmal darauf an, ob und wie die Kenntnis des Testergebnisses das Handeln des Individuums beeinflusst.

Aus bevölkerungsmedizinischer Sicht ist ein diagnostischer beziehungsweise prognostischer Test aber nur dann sinnvoll, wenn sein Einsatz bei einer hinreichenden Zahl von getesteten Personen Konsequenzen in Form von Änderungen der Lebensgewohnheiten oder dem Ergreifen vorbeugender medizinischer Maßnahmen hat, die wiederum in der Summe einen Effekt haben, zum Beispiel in Form einer Reduktion der Erkrankungsinzidenz, einer erhöhten Heilungsrate oder einer Verbesserung der durchschnittlichen Lebensqualität.

Prospektive Studien notwendig

In der Tat wurde für die koronare Herzkrankheit die Möglichkeit einer präventiven Statingabe bei Personen mit hohem PRS thematisiert (4, 11, 12). Allerdings ist völlig offen, ob die statistischen Effekte, die in vorangegangenen GWAS für den PRS ermittelt wurden, auch im Kontext einer Prädiktion Bestand hätten und ob diese Effekte für eine klinische Verwertung überhaupt aussagekräftig genug wären. Beides ließe sich nur durch prospektive Studien überprüfen, in denen ein randomisierter Vergleich mit dem aktuellen Vorsorgestandard klärt, ob die Einbeziehung des PRS und gegebenenfalls eine zusätzliche Statingabe tatsächlich zu einer nennenswerten Reduktion der Inzidenz koronarer Ereignisse führen. Auch das Risiko von Nebenwirkungen müsste in eine solche Nutzenbewertung mit einfließen. Derartige prospektive und randomisierte Studien gibt es bislang nicht, und ihre Notwendigkeit wird zudem immer wieder mit dem Verweis auf den dafür erforderlichen hohen materiellen und zeitlichen Aufwand relativiert.

Bislang gibt es keine gesicherten Erkenntnisse darüber, ob das Wissen um einen hohen PRS für irgendeine der komplexen Krankheiten die persönliche Bereitschaft zur „gesünderen Lebensführung“ maßgeblich und nachhaltig erhöhen würde. Die Ergebnisse der hierzu bislang durchgeführten Studien sind zum Teil widersprüchlich und legen, wenn überhaupt, nur vorübergehende positive Effekte nahe (13). Ungeklärt ist auch, inwieweit die Auswirkungen einer Verhaltensänderung auf das Erkrankungsrisiko von der Höhe des individuellen PRS abhängen. Es ist durchaus denkbar und plausibel, dass bei bestimmten komplexen Krankheiten der Nutzen eines gesunden Lebensstils gerade auf die Personen beschränkt ist, die eine geringe genetische Prädisposition und somit einen niedrigen PRS aufweisen.

In dem Fall liefen die PRS-basierten Empfehlungen der Ärztinnen und Ärzte ins Leere, weil sie denen zuteil würden, denen sie am wenigsten nützen. Noch problematischer ist die Bewertung des klinischen Nutzens eines PRS, wenn es für die fragliche Krankheit gar keine wirksamen Präventionsmaßnahmen gibt, wie zum Beispiel bei Schizophrenie. Die Situation würde dann der Diagnostik monogener Erkrankungen ohne Therapiemöglichkeit ähneln, allerdings mit deutlich geringerer Aussagekraft im Sinne von Sensitivität und Spezifität.

Differenzialdiagnosen

Eine denkbare, sinnvolle Anwendung von PRS in der klinischen Praxis ist das Stellen von Differenzialdiagnosen, gerade im Hinblick auf die Unterscheidung von Krankheitssubtypen. So fanden sich zum Beispiel hohe Schizophrenie-PRS-Werte bei Patienten mit Bipolarer Störung Typ I, während eine Bipolare Störung Typ II tendenziell mit hohen Depressions-PRS-Werten einhergeht (14).

Ein weiteres mögliches Einsatzgebiet für PRS ist die Berücksichtigung genetischer Wirkpfade in der Pharmakologie. Analoge Kennzahlen zum PRS wurden hier bereits entwickelt und könnten durchaus klinisch zum Beispiel für die Behandlung von Schizophrenie herangezogen werden (15). Im Zusammenhang mit der Behandlung chronischer Schmerzen könnten PRS helfen, die Anfälligkeit für Opiatsucht einzuschätzen und dementsprechend das operative Schmerzmanagement anzupassen (16). Während also die individualisierte Prädiktion von Erkrankungen auf der Grundlage von PRS mit vielen Problemen behaftet ist, bieten PRS bei der individualisierten Diagnose und Therapie durchaus Möglichkeiten für eine Translation in die klinische Praxis.

Zusammenfassung

PRS werden in einem diagnostischen Kontext entwickelt mit dem Ziel, Kranke von Gesunden zu unterscheiden. Bei einer prognostischen Anwendung stellen sich hingegen die beiden Fragen „Was unterscheidet Gesunde, die in einem bestimmten Zeitraum erkranken werden, von Gesunden, die in diesem Zeitraum nicht erkranken?“ und „Wie kann bei Personen mit einem hohen Risiko die Erkrankung verhindert oder wenigstens hinausgezögert werden?“.

Für deren Beantwortung mit dem Ziel einer individuellen Prädiktion sind PRS kaum geeignet und haben daher aktuell keine nennenswerte Bedeutung im medizinischen Alltag. Randomisierte, prospektive Studien könnten die Sachlage in Zukunft ändern, erfordern aber Zeit und sind mit erheblichem Aufwand verbunden. Zudem ist zu erwarten, dass sich der bevölkerungsmedizinische Nutzen des prognostischen Einsatzes von PRS als gering erweist, da gerade bei komplexen Erkrankungen Umwelt-, Lifestyle- und soziodemografische Faktoren eine entscheidende Rolle spielen. Dessen ungeachtet könnten PRS in der Differenzialdiagnostik und in der personalisierten Behandlung bestimmter Krankheiten zeitnah eine klinische Bedeutung zukommen.

PD Dr. rer. nat. Amke Caliebe
Institut für Medizinische Informatik und Statistik, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel

Dr. rer. nat. Sebastian Heinzel
Klinik für Neurologie, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel,

Prof. Dr. med. Jörg Schmidtke
Amedes MVZ Wagnerstibbe, Hannover;
Medizinische Hochschule Hannover

Prof. Dr. rer. nat. Michael Krawczak
Institut für Medizinische Informatik und Statistik, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel

Die Autoren danken der DFG-Forschungsgruppe ProtectMove für die Unterstützung bei der Verfassung des Artikels.

Interessenkonflikte: Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Der Beitrag unterlag keinem Peer-Review-Verfahren.

Polygene Risikoscores: Definition und Berechnung

Ein PRS soll die genetische Komponente des Risikos einer Person für eine bestimmte Krankheit in einer einzigen reellen Zahl zusammenfassen. Diese Zahl ergibt sich durch Addition der Genotyp-spezifischen Risikobeiträge einzelner, zuvor festgelegter SNPs. Die Anzahl der SNPs hängt wiederum stark von der betrachteten Krankheit, der Berechnungsmethode des PRS und den verfügbaren genetisch-epidemiologischen Daten ab.

Sie kann zwischen weniger als 100 und mehreren Millionen variieren; bei einem der PRS für koronare Herzkrankheit betrug die Anzahl der verwendeten SNPs über 6,5 Millionen (4). Die Identifizierung der für einen PRS relevanten SNPs erfolgt durch vorherige genomweite Assoziationsstudien (GWAS), in denen die Genotyphäufigkeiten bei Fällen und Kontrollen verglichen und die Varianten mit den stärksten Unterschieden ausgewählt werden. So konnte beispielsweise der erste PRS für eine psychiatrische Störung, Schizophrenie, 2009 entwickelt werden (5), nachdem in einer GWAS jeweils rund 3 500 erkrankte und gesunde Personen für ca. 1 Million SNPs genotypisiert worden waren. Der daraus entwickelte PRS umfasst ca. 38 000 SNPs, wovon jeder für sich genommen nur einen geringen genotypischen Unterschied zwischen beiden Gruppen aufwies.

Die klassische Formel zur Berechnung polygener Risikoscores betrachtet M genetische Marker und zwar SNPs mit zwei möglichen Allelen A1 und A2. Ist A1 das Risikoallel für die betrachtete Krankheit, dann bezeichnet dosagej die „Dosierung“ von A1 bei dem j-ten SNP bei einer Person. Sie kann 0, 1 oder 2 betragen. Hat die Person bei SNP j den Genotyp A1A1, ist die dosagej gleich 2, hat sie den Genotyp A1A2 oder A2A1, ist die dosagej gleich 1, und bei Genotyp A2A2 beträgt die dosagej 0. βj quantifiziert, wie stark sich der Effekt des Risikoallels A1 von SNP j auf die Erkrankung auswirkt. Im PRS werden dann die Einzeleffekte aller SNPs summiert.

1.
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