ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2021Diagnostik und Therapie der Lungenfibrosen
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Hintergrund: Lungenfibrosen stellen eine Untergruppe der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) dar. Sie verlaufen chronisch und oft progredient.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in den Datenbanken EMBASE und PubMed, akzentuiert über den Suchzeitraum von 2000 bis 2020.

Ergebnisse: Die häufigste Lungenfibrose ist die idiopathische Lungenfibrose (IPF), weitere relevante Formen sind vor allem die fibrosierende exogen allergische Alveolitis (fEAA) und ILDs bei Systemerkrankungen, die alle seltene Erkrankungen und generell mit einer schlechten Prognose assoziiert sind. Zur exakten Diagnose ist ein interdisziplinärer Ansatz essenziell, der klinische, histologische und radiologische Aspekte berücksichtigt. Wesentliche Komplikationen der Lungenfibrosen sind die akute Exazerbation und die pulmonale Hypertonie, auch Komorbiditäten sind prognoserelevant. Die Therapie richtet sich nach dem Sub- und Phänotyp der Fibrose. Diese ist bei der IPF antifibrotisch, bei der fEAA neben Antigenvermeidung immunmodulatorisch. Auch bei Systemerkrankungen überwiegt der immunsuppressive Ansatz. Allerdings stellen Antifibrotika auch bei anderen progredienten Lungenfibrosen als IPF einen Therapieansatz dar.

Schlussfolgerung: Die Differenzialdiagnostik der Lungenfibrosen ist komplex, aber essenziell, da bei verschiedenen Lungenfibrosen unterschiedliche Therapieansätze existieren.

LNSLNS

Lungenfibrosen sind eine Untergruppe der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD), einer heterogenen Gruppe von Lungenerkrankungen, die das Interstitium und/oder die Alveolen sowie häufig die Bronchi(ol)en betreffen.

Unterteilt werden die ILDs in vier Kategorien (Grafik 1):

  • ILDs, die mit bekannten Ursachen assoziiert sind, wie zum Beispiel Kollagenosen, Pneumokoniosen oder Medikamente
  • idiopathische Formen, wie die idiopathische Lungenfibrose (IPF) oder die idiopathische nichtspezifische interstitielle Pneumonie
  • granulomatöse ILDs, wie Sarkoidose und exogen allergische Alveolitis (EAA)
  • andere, zumeist sehr seltene Formen
Die Einteilung der Gesamtheit der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) erfolgt in vier Kategorien
Grafik 1
Die Einteilung der Gesamtheit der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) erfolgt in vier Kategorien

Neben oft reversiblen, eher „entzündlich“ geprägten Formen existieren sogenannte fibrosierende ILDs, die Lungenfibrosen. Grafik 1 gibt eine Übersicht über die verschiedenen ILD-Kategorien und deren Untergruppen, die als Lungenfibrosen verlaufen können. Diese verlaufen chronisch, zumeist irreversibel und oft progredient. Im Folgenden werden die neueren Erkenntnisse zur exakten Diagnostik sowie Therapie der verschiedenen Lungenfibrosen und deren progredienten Phänotypen (PF-ILD) dargestellt. Aus Platzgründen wird auf eine ausführliche Darstellung der idiopathischen nichtspezifischen interstitiellen Pneumonie (e1) und der fibrosierenden Sarkoidose (e2) verzichtet und auf entsprechende Literatur verwiesen.

Lernziele

Der Leser soll nach Lektüre dieses Beitrags:

  • die Differenzialdiagnosen der Lungenfibrosen kennen
  • den multidisziplinären Ansatz in Diagnostik und Therapieentscheidung bei Lungenfibrosen verinnerlicht haben
  • die unterschiedlichen Therapieansätze bei verschiedenen Lungenfibrosen gelernt haben.

Methodik

Grundlage des Artikels ist eine selektive Literaturrecherche in den Datenbanken PubMed, EMBASE und Cochrane Library mit den Suchbegriffen „pulmonary fibrosis“, „biomarker“, „therapy“, „progressive phenotype“, „patient related outcomes“ unter Akzentuierung der Studienlage der letzten zwanzig Jahre

Einteilung, Epidemiologie und Prognose der Lungenfibrosen

Die häufigste Lungenfibrose ist die idiopathische Lungenfibrose (IPF) (1). Andere häufige Lungenfibrosen stehen in Zusammenhang mit Systemerkrankungen, vor allem der systemischen Sklerodermie und der rheumatoiden Arthritis, oder stellen fibrosierende Verlaufsformen der EAA dar. Die genaue Prävalenz oder Inzidenz in Deutschland ist unbekannt. Es wird davon ausgegangen, dass über 100 000 Menschen in Deutschland von einer Lungenfibrose betroffen sind (www.dzl.de). Die Inzidenz der IPF liegt zwischen 2,8 und 19 Fällen je 100 000 Einwohner (e3). Bei der rheumatoiden Arthritis ist circa jeder Dritte von einer ILD betroffen, auch wenn klinisch nur 10–20 % diagnostiziert werden (2, e4, e5). Bei der systemischen Sklerodermie weisen je nach Subtyp bis zu 50 % der Patienten eine Lungenfibrose auf (3, e6, e7, e8, e9).

Die Prognose der Lungenfibrosen ist je nach Entität unterschiedlich. Nach der Global Burden of Disease-Studie ist in den nächsten 20 Jahren mit einer Verdopplung ILD-assoziierter Todesfälle zu rechnen (4), was vor allem den Lungenfibrosen zuzuschreiben ist. Die mediane Überlebenszeit von Patienten mit unbehandelter IPF beträgt drei bis fünf Jahre (1). Analysen zu Todesursachen bei der systemischen Sklerose zeigen die Bedeutung der Lungenfibrose bei Systemerkrankungen, denn die renale Krise als Haupttodesursache wurde mittlerweile von der ILD abgelöst (5). Ähnlich verhält es sich bei der rheumatoiden Arthritis-assoziierten ILD. Analysen kamen zu dem Ergebnis, dass die Prognose bei Patienten mit ILD statistisch signifikant schlechter ist als bei fehlender ILD (6) und ähnlich der einer IPF sein kann (e10). Bei der systemischen Sklerodermie-assoziierten ILD ist der Verlauf besser als bei der IPF mit langsamerem Lungenfunktionsverlust, während bei der EAA die Mortalität beim fibrotischen Typ deutlich erhöht ist (e11).

Pathophysiologie

Die exakten Ursachen der meisten idiopathischen fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen sind nicht bekannt. Aktuelle Studien bringen genetische Prädispositionen und hinzutretende Umweltfaktoren mit der Pathogenese in Verbindung. Abhängig von der Variante der fibrosierenden Lungenerkrankungen gehen neuere Studien von bis zu 20 % familiären Fällen beziehungsweise familiären Prädispositionen aus. Diese betreffen vornehmlich lösliche Mediatoren und Strukturproteine. Beruflich bedingte Expositionen und Umweltfaktoren wie Zigarettenrauchen – ein wichtiger Risikofaktoren für die Entwicklung der IPF (7) –, (Fein)Staub, organische Stoffe wie Schimmelpilze oder Vogelproteine, Komorbiditäten wie gastroösophagealer Reflux und weitere sind mit der Entwicklung fibrosierender Lungenerkrankungen ebenso in Zusammenhang gebracht worden. Wahrscheinlich sind in der Zusammenschau eine Prädisposition durch genetische Aberrationen, die das Risiko für die Entwicklung einer ILD erhöhen und das Hinzutreten mehrerer externer Faktoren, Auslöser für die Krankheitsentwicklung.

Diagnostik und Differenzialdiagnosen der Lungenfibrosen

Die Diagnostik der Lungenfibrosen beinhaltet klinische, radiologische und wenn nötig histologische Befunde. Aufgrund ihrer Komplexität und der Differenzialdiagnosen (eTabelle) sollte sie interdisziplinär erfolgen (Grafik 2) . Spezialisierte ILD-Zentren können zur Optimierung der initialen Diagnostik beitragen. Die häufigsten zum Arztbesuch führenden Symptome sind Belastungsdyspnoe und Husten und damit sehr unspezifisch. Zu beachten sind zudem klinische Hinweise auf Systemerkrankungen. Die Anamnese sollte Fragen zur medizinischen Vorgeschichte einschließlich Medikation/Drogen und Nikotinexposition, Vorerkrankungen, mögliche Schadstoffexposition sowie Familienanamnese und Reisetätigkeiten umfassen, optimalerweise unterstützt durch den Patientenfragebogen der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (8). Bei der Frage, ob eine bestimmte Medikation als Ursache der Fibrose infrage kommt, ist die Webseite www.pneumotox.com sehr hilfreich. Häufige Ursachen sind zum Beispiel Amiodaron, Nitrofuration, Chemotherapeutika oder Immunsuppressiva (zum Beispiel Bleomycin sowie Checkpoint-Inhibitoren).

Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf Lungenfibrose (derzeit ist ein Deutscher Konsensusvorschlag zur Diagnostik interstitieller Lungenerkrankungen unter Leitung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie in Erarbeitung
Grafik 2
Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf Lungenfibrose (derzeit ist ein Deutscher Konsensusvorschlag zur Diagnostik interstitieller Lungenerkrankungen unter Leitung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie in Erarbeitung
Differezialdiagnosen der Lungenfibrosen und der PF-ILDs
eTabelle 1
Differezialdiagnosen der Lungenfibrosen und der PF-ILDs

In der Auskultation ist oft ein typisches inspiratorisches Knisterrasseln, die Sklerosiphonie, zu hören. Die weitere körperliche Untersuchung sollte vor allem auf klinische Hinweise für rheumatologische Systemerkrankungen achten. Die Lungenfunktionsdiagnostik dient in erster Linie der Schweregradeinstufung und zeigt in der Regel eine restriktive Ventilations- (gemessen mit der forcierten Vitalkapazität [FVC]) und Diffusionsstörung (Erniedrigung der Diffussionskapazität für Kohlenmonoxid [DLCO]). Lungenfunktionelle Normwerte schließen eine Lungenfibrose allerdings nicht aus.

Die Labordiagnostik dient dem serologischen Screening auf Systemerkrankungen mit antinukleären Antikörpern, Rheumafaktoren und Kollagenose- sowie Vaskulitis-assoziierten Antikörpern (1, e12), gelegentlich auch mit Myositispanel (9).

Wesentlich in der Lungenfibrosediagnostik ist die Bildgebung sowie teilweise auch die Histologie. Die verschiedenen radiologischen und histologischen Muster können zwar charakteristisch für bestimmte ILD-Entitäten sein, sind aber keineswegs pathognomonisch. Muster, wie zum Beispiel die UIP, können somit bei verschiedenen Lungenfibrosen auftreten (eTabelle). Nur die interdisziplinäre Betrachtung ermöglicht im Einzelfall eine adäquate Zuordnung von Muster und Erkrankung (7, e13).

Die Bildgebung wird mit einer hochauflösenden, nichtkontrastmittelverstärkten Dünnschicht-Computertomografie durchgeführt, die in Volumentechnik und nicht mehr mit sequenzieller CT-Akquisition (das heißt nicht mit „Schichtlücken“) erfolgen sollte. Wichtige CT-Muster bei Lungenfibrosen (Abbildung 1, eAbbildung 2–7) sind das „usual interstitial pneumonia (UIP)-Muster und das Muster einer nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP); zu beachten sind typische Befunde nichtidiopathischer ILDs wie zum Beispiel das Mosaikmuster oder milchglasdichte Mikronoduli bei EAA (e14). In Abhängigkeit der klinischen sowie der radiologischen Befunde muss dann interdisziplinär über die Indikation zu einer endoskopischen Diagnostik entschieden werden. Hierbei stehen die bronchoalveoläre Lavage und die transbronchiale Biopsie zur Verfügung (Grafik 2). Hauptfragestellung der bronchoalveolären Lavage ist die Zellmorphologie, Differenzialzytologie und Mikrobiologie (eTabelle). Eine Lymphozytose (> 30 %) kann bei EAA, Sarkoidose, nichtspezifischer interstitieller Pneumonie, Medikamententoxizität und Kollagenosen gefunden werden. Bei der IPF finden sich Neutrophilie und Eosinophilie, allerdings ist das zytologische Bild unspezifisch. Die Zangenbiopsie sollte bei Lungenfibrosen vermieden und stattdessen in erfahrenen Zentren eine transbronchiale Kryobiopsie erfolgen, denn für ein erfahrenes Team ist die diagnostische Aussagekraft einer Kryobiopsie der einer chirurgischen Lungenbiopsie gleichwertig (10). Bei Verdacht auf eine IPF ist bei bestimmten Mustern (vor allem „UIP-Muster) im korrekten klinischen Kontext keine weitere Diagnostik erforderlich (Grafik 2, Abbildung 1a). Bei Verdacht auf eine fibrosierende EAA ist bei typischen Mustern (e14) eine bronchoalveoläre Lavage ausreichend (Abbildung 1b). Bei Systemerkrankungen und Pneumokoniosen kann eine bronchoalveoläre Lavage erwogen werden, in der Regel besteht bei diesen Verdachtsdiagnosen keine Indikation zur Biopsie. In allen anderen Fällen empfiehlt sich in der Regel die Kryobiopsie. Sollte diese nicht wegweisend sein, muss interdisziplinär die Indikation zur chirurgischen Lungenbiopsie erwogen werden. Ähnlich der radiologischen werden auch die histopathologischen Ergebnisse nach Mustern eingeteilt (Abbildung 2, eAbbildung 1). Abschließend sollten alle Befunde interdisziplinär im ILD-Board diskutiert werden. Wenn keine konfidente Diagnose möglich ist, zum Beispiel wegen inkongruenter Befunde oder weil eine Biopsie kontraindiziert war, liegt eine unklassifizierbare ILD vor.

Bildgebung der Lungenfibrosen
Abbildung 1
Bildgebung der Lungenfibrosen
Lungenbiopsate a) mit UIP-Muster bei IPF b) Fibrose bei EAA
Abbildung 2
Lungenbiopsate a) mit UIP-Muster bei IPF b) Fibrose bei EAA
Lungenbiopsate a–c) mit UIP-Muster bei IPF; d–f) Fibrose bei EAA
eAbbildung 1
Lungenbiopsate a–c) mit UIP-Muster bei IPF; d–f) Fibrose bei EAA
64-jähriger Mann mit 60 PY, Rauchstopp vor 18 Jahren und seit Monaten progredientem trockenem Husten
eAbbildung 2
64-jähriger Mann mit 60 PY, Rauchstopp vor 18 Jahren und seit Monaten progredientem trockenem Husten
63-jähriger Ex-Raucher mit progredienter Dyspnoe
eAbbildung 3
63-jähriger Ex-Raucher mit progredienter Dyspnoe
81-jähriger männlicher Exraucher mit progredienter Dyspnoe
eAbbildung 4
81-jähriger männlicher Exraucher mit progredienter Dyspnoe
64-jährige Patientin mit scl 70 pos. Sklerodermie
eAbbildung 5
64-jährige Patientin mit scl 70 pos. Sklerodermie
76-jähriger Patient mit progredienter Dyspnoe
eAbbildung 6
76-jähriger Patient mit progredienter Dyspnoe
58-jähriger Exraucher mit rheumatoider Arthritis (RA) unter Methotrexat- und Leflunomidtherapie mit seit drei Jahren zunehmender Dyspnoe
eAbbildung 7
58-jähriger Exraucher mit rheumatoider Arthritis (RA) unter Methotrexat- und Leflunomidtherapie mit seit drei Jahren zunehmender Dyspnoe

Besonderheiten der Lungenfibrose-Entitäten

Idiopathische Lungenfibrose

Die IPF ist eine mit dem UIP-Muster assoziierte, auf die Lunge beschränkte Fibrose ohne erkennbare Ursache. Sie tritt überwiegend im höheren Lebensalter und bei männlichen Rauchern und Ex-/Rauchern auf. Der Krankheitsverlauf ist heterogen, aber stets chronisch-progredient und irreversibel, mit einem Verlust an Vitalkapazität um 200 mL/Jahr bei unbehandelten Patienten (11), unabhängig von der Ausgangslungenfunktion.

Lungenfibrosen bei Systemerkrankungen

Pulmonale Manifestationen rheumatologischer Erkrankungen sind vielgestaltig, fast jede Systemerkrankung kann mit einer ILD verbunden sein. Differenzialdiagnostisch ist immer auch an eine Medikamententoxizität zu denken, denn einige Immunsuppressiva können pneumotoxisch sein. In diesem Kontext muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass die pulmonale Toxizität von Methotrexat überschätzt wird (12). Es kann zwar selten eine subakute oder akute Pneumonitis induzieren, aber keine chronisch verlaufende Lungenfibrose (die eher mit der Grunderkrankung in Zusammenhang steht), und nach neueren Analysen eine Lungenfibrose sogar hinauszögern (e15, e16).

Nicht immer wird die Lungenfibrose erst bei bereits diagnostizierter Systemerkrankung klinisch manifest, sondern führt in bis zu 20 % der Fälle zur Erstdiagnose der rheumatischen Erkrankung (13). In circa 10 % geht die Lungenfibrose der Systemerkrankung voraus und wird initial als idiopathische Form fehlgedeutet (14). Als neuer, bisher nur wissenschaftlich gebräuchlicher Terminus, wurde für idiopathische ILDs, die zwar klinisch-radiologische Hinweise, aber nicht das Vollbild einer Kollagenose zeigen, der Begriff der interstitiellen Pneumonie mit autoimmunen Anteilen (IPAF) eingeführt (15).

Fibrosierende exogen allergische Alveolitis

Die exogen-allergische Alveolitis ist eine immunmediierte, allergische Erkrankung, die durch Inhalation vor allem organischer Partikel, zum Beispiel Vogelproteine, Bestandteile von Mikroorganismen oder von Schimmelpilzen, bei veranlagten Menschen auftritt. Die fibrosierende Form ist von anderen Lungenfibrosen, vor allem der IPF, oft nur schwierig abzugrenzen (16), vor allem wenn ein anzuschuldigendes Antigen nicht zu identifizieren ist (17).

Phänotyp der progredienten Lungenfibrosen

Während die IPF in nahezu allen Fällen progedient verläuft, haben die anderen Lungenfibrosen das Potenzial, sich unter Therapie zu stabilisieren oder zu verbessern. Allerdings entwickelt sich je nach Entität bei circa 20–35 % der Lungenfibrosen trotz derzeit etablierter Therapie ein progredienter Phänotyp (PF-ILD) (18). Auch wenn bisher noch keine einheitliche Definition der PF-ILD existiert, wird von einer solchen bei funktioneller und/oder radiologischer Verschlechterung in Zusammenhang mit aggravierten Symptomen gesprochen. Die genauen Pathomechanismen sind noch unklar, allerdings scheint es hier Überlappungen zur IPF zu geben. Im Fall einer PF-ILD sollte geklärt werden, ob externe Faktoren wie zum Beispiel eine anhaltende Exposition bei EAA vorliegt und das weitere Vorgehen interdisziplinär diskutiert werden.

Komplikationen und Komorbiditäten der Lungenfibrosen

Respiratorische Verschlechterungen stellen die Haupttodesursache bei der IPF und wahrscheinlich auch bei anderen Lungenfibrosen dar. Die bedeutsamste ist die akute Exazerbation mit einer Krankenhausmortalität von über 50 % und einer mittleren Überlebenszeit von < 5 Monaten, die sowohl idiopathisch als auch getriggert, zum Beispiel im Rahmen eines Infekts oder postoperativ eintreten kann. Klinisch entwickelt sich rasch eine relevante respiratorische Verschlechterung, die stets weiterführend abgeklärt werden muss. Hierzu muss eine hochauflösende nichtkontrastmittelverstärkte Dünnschicht-Computertomografie durchgeführt werden, das entweder milchglasartige Veränderungen und/oder Konsolidierungen zeigt. Die Therapie beinhaltet eine hochdosierte Steroidtherapie in Kombination mit einer antibiotischen Medikation, auch wenn die Evidenz hierzu sehr gering ist und die Therapie international unterschiedlich gehandhabt wird (19).

Die pulmonale Hypertonie entwickelt sich zumeist als Komplikation der Fibrose, kann aber bei Systemerkrankung auch eigenständig eintreten. Sie ist durch eine deutliche Zunahme der Luftnot geprägt und mit einer schlechten Prognose, insbesondere bei IPF assoziiert. Allerdings existieren bisher neben Diuretikagabe noch keine überzeugenden Konzepte in der Therapie der pulmonalen Hypertonie bei ILDs, da die meisten Studien mit Medikamenten zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie keinen wesentlichen Einfluss zeigen konnten. Daher bleibt es Spezialzentren überlassen, im Individualfall die weitere Therapie zu steuern (20).

Neben der akuten respiratorischen Verschlechterung spielen Komorbiditäten eine zentrale Rolle, da sie sowohl die Lebensqualität als auch die Prognose wesentlich bestimmen, (21, e17, e18). Vor allem das Lungenkarzinom ist in vielen Fällen prognoserelevant (Grafik 3). Ob die konsequente Therapie der Komorbiditäten die Prognose der Lungenfibrosen verbessert, ist noch nicht eindeutig geklärt, aber zu vermuten (22). Einen ersten Hinweis darauf gibt die sogenannte WRAP-IPF Phase II Studie, die die Hypothese verfolgte, dass eine chirurgische Refluxtherapie prognoserelevant sein kann. Hintergrund dieser Studie war die Vermutung, dass mit Reflux assoziierte Mikroaspirationen eine Lungenfibrose induzieren oder zumindest aggravieren können. Wenn auch die Ergebnisse nicht statistisch signifikant waren, zeigten sich klinisch relevante Effekte auf Lungenfunktionsverläufe sowie Exazerbations-, Hospitalisierungs- und Mortalitätsraten (23).

Prognostische Bedeutung der Komorbiditäten bei idiopathischer Lungenfibrose (nach 21)
Grafik 3
Prognostische Bedeutung der Komorbiditäten bei idiopathischer Lungenfibrose (nach 21)

Therapie der Lungenfibrosen

Nichtmedikamentöse Therapieoptionen

Neben der Infektionsprophylaxe durch Pneumokokken- und Influenzaimpfung (www.rki.de) und Allgemeinmaßnahmen ist das Ziel nichtmedikamentöser Therapieformen, Symptome und Ausdauer positiv zu beeinflussen. Dazu zählt die Langzeitsauerstofftherapie. Neben den leitliniengerechten Kriterien für eine Langzeitsauerstofftherapie in Ruhe (e19, e20) scheint sie aber vor allem unter Belastung mit einer statistisch signifikanten Verbesserung der Lebensqualität verbunden zu sein (allerdings mit einer relativ kleinen Effektstärke), wie eine jüngste randomisierte, offene Cross-over-Studie zeigen konnte (24). Unmittelbar nach einer spezialisierten pneumologischen Rehabilitation finden sich deutliche Effekte auf die körperliche Leistungsfähigkeit, Lebensqualität und das Dyspnoeempfinden. Allerdings verliert sich dieser Effekt vielfach, vor allem wenn der empfohlene Lungensport nicht fortgeführt wird (25). Ähnlich wie bei fortgeschrittenen Malignomen empfiehlt sich bei Lungenfibrosen zum Erhalt der Lebensqualität und zur Symptombeherrschung eine rechtzeitige Einleitung palliativmedizinischer Maßnahmen (26). Vor allem, wenn eine Lungentransplantation nicht in Frage kommt, der einzigen kurativ intendierten Therapieform der Lungenfibrosen (7).

Medikamentöse Therapieoptionen

Die medikamentöse Therapie richtet sich nach der Entität der Lungenfibrose. In der Therapie der IPF fand in den letzten Jahren ein Paradigmenwechsel statt. Die früher eingesetzte immunmodulatorische (und antioxidative) Therapie (27) soll aufgrund der placebokontrollierten PANTHER-Studie nicht mehr eingesetzt werden, da unter der immunmodulatorisch geprägten Therapie eine Übersterblichkeit eingetreten war (28). Therapie der Wahl der IPF ist die antifibrotische Therapie mit Nintedanib oder Pirfenidon, die in der aktuellen deutschen IPF-Leitlinie symptomatischen Patienten ab Diagnosestellung empfohlen werden soll (29). Nintedanib ist ein Rezeptortyrosinkinasen-Inhibitor, der in drei randomisiert kontrollierten Studien, der Phase-II-Studie TOMORROW und den Zwillings-Phase-III-Studien INPULSIS-1 und -2 (e21; 30) bei Patienten mit IPF untersucht wurde. In den INPULSIS-Studien wurden 1 066 Patienten mit Placebo oder Nintedanib über 52 Wochen behandelt. Die Studien zeigten eine statistisch signifikante Reduktion des jährlichen FVC-Abfalls (primärer Endpunkt) um circa 50 % (absolute Differenz nach 52 Wochen Nintedanib versus Placebo 109,9 mL). Einer der wesentlichen sekundären Endpunkte, die Zeit bis zur ersten adjudizierten (das heißt von Experten verifizierten) akuten Exazerbation, zeigte in der gepoolten Analyse , jedoch nicht in INPULSIS-1, einen statistisch signifikanten positiven Effekt. Allerdings fanden sich in der Gesamtkohorte keine Effekte auf die Lebensqualität, was jedoch bei fortgeschritteneren Patienten beschrieben wurde (e22). Pirfenidon hat pleiotrope, teils noch unklare Effekte und wurde in vier randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien untersucht (e23, 31, 32). Eine gepoolte Analyse der CAPACITY- und der ASCEND-Studien zeigte, dass Pirfenidon den Abfall der FVC statistisch signifikant verlangsamte (absolute Differenz nach 52 Wochen Pirfenidon versus Placebo 148 mL). Zudem wurde ein statistisch signifikanter Therapievorteil bezüglich des progressionsfreien Überlebens, der Gehstrecke und des Dyspnoeempfindens beschrieben (e24). Beide Medikamente werden in der aktuellen deutschen Leitlinie mit dem Empfehlungsgrad A und dem Evidenzgrad 1-a empfohlen (29). Eine Analyse des Deutschen INSIGHTS-IPF-Registers zeigte zudem, dass eine antifibrotische Therapie das Mortalitätsrisiko signifikant senken kann (Hazard Ratio [HR]: 0,63, 95-%-Konfidenzintervall: [0,45; 0,87]; p = 0,005) (e25). Da trotz der nachweisbaren Effekte der Antifibrotika bei vielen Patienten weiterhin ein Progress zu verzeichnen ist, werden derzeit weitere Therapiestrategien diskutiert. Eine Kombination der zugelassenen Therapien empfiehlt sich derzeit nicht (29), weil bisher nur Toxizitäts-, aber keine Wirksamkeitsstudien vorliegen. Aktuell befinden sich mehrere, teils vielversprechende neue Substanzen in Phase-I- bis -III-Studien (33).

Die Therapie der fibrosierenden EAA ist deutlich geringer evidenzbasiert als die der IPF. Wesentlich ist eine Antigenvermeidung, was trotz Fibrose mit einer besseren Prognose verbunden ist. Deshalb sollte im Verlauf immer wieder nach einer fortgesetzten Antigenexposition gefahndet werden (e26, 34). Es liegen nur spärliche Daten zu den Effekten der häufig eingesetzten Immunsuppression vor. In einer retrospektiven Studie mit 60 Patienten wurde nach einem Jahr Therapie mit Mycophenolat oder Azathioprin eine Zunahme der DLCO und Konstanz der FVC im Vergleich zum Lungenfunktionsverlauf vor Therapiebeginn und eine deutliche Reduktion der Prednisondosis beschrieben (35). Retrospektiv wurde bei ähnlicher Wirkung eine deutlich geringere Nebenwirkungsrate für eine Kombination aus Immunmodulatoren im Vergleich zu einer (hochdosierten) Steroidtherapie beschrieben (e27). In Ermangelung einer aktuellen Therapieleitlinie wird derzeit die fibrosierende EAA immunmodulatorisch behandelt, allerdings finden sich vermehrt Daten zum Einsatz von Antifibrotika. Nach einer offenen Machbarkeitsstudie kann eine Kombination aus Antifibrotika und Immunmodulatoren mit positiven Effekten verbunden sein (e28), große randomisierte Studien hierzu stehen bei der fibrosierenden EAA aus.

Bei mit systemisch-entzündlichen Erkrankungen assoziierten Lungenfibrosen ist das Risiko für eine Progression der ILD bei niedriger Aktivität der Grunderkrankung wahrscheinlich geringer. Daher sollten, wenn immer möglich, die entzündlichen Systemerkrankungen in Remission gebracht werden. Derzeit wird daher auch für diese Lungenfibrosen die Immunmodulation als Therapie der Wahl angesehen (36). Allerdings ist die Evidenz für spezifische Substanzen gering.

Die Bedeutung des Methotrexat in der Therapie wurde bereits erläutert, bei rheumatoider Arthritis assoziierter ILD werden insbesondere der Einsatz von Abatacept (e29) und von Rituximab (e30, e31) diskutiert. Allerdings ist die Evidenz dieser zumeist retrospektiven Arbeiten oder Registerdaten sehr gering und von klinischer Erfahrung geprägt.

Bedacht werden muss bei der Auswahl der Therapie auch, dass manche Biologika, vor allem TNF-alpha-Inhibitoren, eine vorbestehende rheumatoide Arthritis assoziierte ILD aggravieren (e32) beziehungsweise das Risiko einer Entwicklung erhöhen können (e33).

Zur Behandlung der systemischen Sklerodermie-assoziierten Lungenfibrose werden derzeit vor allem die Immunmodulatoren Mycophenolat und Cyclophosphamid, meistens in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison, eingesetzt, deren Effektivität in der Scleroderma Lung Study (SLS) I und II untersucht wurden (37, 38). Auch wenn Cyclophosphamid in Leitlinien empfohlen wird, sind die Effekte, wie in einer Cochrane-Analyse bei überwiegend mit systemischer Sklerodermie assoziierter ILD dargestellt, gering (e34). Mycophenolat zeigte vergleichbare Effekte wie Cyclophosphamid (38), mit allerdings geringeren Abbruchraten und Nebenwirkungen als unter Cyclophosphamid.

Jüngst wurde ein antifibrotischer Ansatz mit Nintedanib in der SENSCIS-Studie bei systemischer Sklerodermie assoziierter ILD untersucht (39). Diese randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie dokumentierte einen positiven Effekt auf den Verlauf der Lungenfunktion bei tolerablen Nebenwirkungen durch Nintedanib. Die relative Effektstärke (circa 45 %) war ähnlich wie bei den IPF-Studien, auch wenn sich die Absolutwerte im Sinne eines deutlich geringeren Abfalls bei systemischer Sklerodermie unterscheiden. In Kombination mit zuvor bestehender Mycophenolat-Therapie bei circa 50 % der Patienten, für die nicht randomisiert wurde, waren die relativen Unterschiede der Untergruppen ähnlich, allerdings war in den Mycophenolat-Gruppen der Abfall der FVC deutlich geringer (39). Während kürzlich die Zulassung von Nintedanib in dieser Indikation erfolgte, ist die Frage der Therapiekombinationen oder -abfolge noch ungeklärt (e35).

Zudem existieren Daten zu dem IL-6-Antagonisten Tocilizumab. Eine Phase-III-Studie konnte zwar in Bezug auf den primären Endpunkt (Hautaffektion) keinen statistisch signifikanten Effekt nachweisen, allerdings fand sich bei dem hauptsekundären Endpunkt FVC-Verlauf eine klinisch relevante Verbesserung gegenüber Placebo. Die Studie ist jedoch aufgrund des nicht erreichten primären Endpunkts als negativ zu werten (e36).

Therapie progredienter Phänotypen von Nicht-IPF-Lungenfibrosen

Da PF-ILDs klinisch und prognostisch der IPF ähneln, wurden bei dieser Gruppe Antifibrotika-Studien durchgeführt. Die INBUILD-Studie (40), eine randomisiert kontrollierte Phase-III-Studie umfasste die Daten von 663 Patienten mit einer PF-ILD (iNSIP, fEAA, unklassifzierbare ILD, ILD bei Kollagenosen) und untersuchte die Effekte von Nintedanib in der Therapie. Beschrieben wurden sehr ähnliche statistisch signifikante Effekte von Nintedanib auf den Verlauf der Lungenfunktion wie in den INPULSIS-Studien. Das galt nicht nur für das radiologische UIP-Muster, sondern für alle untersuchten Muster und war konsistent in allen Lungenfibroseformen. Eine randomisierte kontrollierte Studie (RELIEF) des Deutschen Zentrums für Lungenforschung konnte mit Pirfenidon ähnliche Resultate erzielen (e37). Allerdings ist der genaue Diagnosealgorithmus und die Definition der PF-ILD sowie die Frage der vorangegangenen und begleitenden Therapien noch ungeklärt. Aber mit diesen Studien eröffnen sich erstmalig neue Therapiemöglichkeiten dieser prognostisch ungünstigen Gruppe.

Definition
Lungenfibrosen sind eine Untergruppe der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD), einer heterogenen Gruppe von Lungenerkrankungen, die das Interstitium und/oder die Alveolen sowie häufig die Bronchi(ol)en betreffen.

Klinischer Verlauf
Die Lungenfibrosen verlaufen chronisch, zumeist irreversibel und oft progredient.

Inzidenz
Die Inzidenz der idiopathischen Lungenfibrose liegt zwischen 2,8 und 19 Fällen je 100 000 Einwohner.

Prognose
Nach der „Global Burden of Disease“-Studie ist in den nächsten 20 Jahren mit einer Verdopplung ILD-assoziierter Todesfälle zu rechnen.

Anamnese
Zur Erhebung der komplexen Anamnese empfiehlt sich ein Fragebogen, der kostenlos heruntergeladen werden kann.

Endgültige Diagnosestellung
Goldstandard der endgültigen Diagnosestellung ist die interdisziplinäre Diskussion im ILD-Board.

Pathophysiologie
Aktuelle Studien bringen genetische Prädispositionen und hinzutretende Umweltfaktoren mit der Pathogenese in Verbindung. Abhängig von der Variante der fibrosierenden Lungenerkrankungen gehen neuere Studien von bis zu 20 % familiären Fällen beziehungsweise familiären Prädispositionen aus.

Differenzialdiagnosen
Die wichtigsten Differenzialdiagnosen einer Lungenfibrose umfassen die IPF, die idiopathische nichtspezifische Pneumonie, die mit Systemerkrankungen assoziierten Lungenfibrosen und die fibrosierende EAA.

Bronchoalveoläre Lavage
Hauptfragestellung der bronchoalveolären Lavage ist die Zellmorphologie, Differenzialzytologie und Mikrobiologie.

Lymphozytose
Eine Lymphozytose (> 30 %) kann bei EAA, Sarkoidose, nichtspezifischer interstitieller Pneumonie, Medikamententoxizität und Kollagenosen gefunden werden. 

Idiopathische Lungenfibrose
Die IPF ist eine mit dem UIP-Muster assoziierte, auf die Lunge beschränkte Fibrose ohne erkennbare Ursache. Sie tritt überwiegend im höheren Lebensalter und bei männlichen Ex-/Rauchern auf.

Fibrosierende exogen allergische Alveolitis
Die exogen-allergische Alveolitis ist eine immunmediierte, allergische Erkrankung, die durch Inhalation vor allem organischer Partikel, zum Beispiel Vogelproteine, Bestandteile von Mikroorganismen oder von Schimmelpilzen, bei Menschen mit entsprechender Prädisposition auftritt.

Pulmonale Hypertonie als Komplikation der Fibrose
Die pulmonale Hypertonie entwickelt sich zumeist als Komplikation der Fibrose, kann aber bei Systemerkrankung auch eigenständig eintreten. Sie ist durch eine deutliche Zunahme der Luftnot geprägt und mit einer schlechten Prognose, insbesondere bei IPF assoziiert.

Nichtmedikamentöse Therapieoptionen
Neben der Infektionsprophylaxe durch Pneumokokken- und Influenzaimpfung (www.rki.de) und Allgemeinmaßnahmen ist das Ziel nichtmedikamentöser Therapieformen, Symptome und Ausdauer positiv zu beeinflussen.

Fibrosierende EAA
Die Therapie der fibrosierenden EAA ist deutlich geringer evidenzbasiert als die der IPF. Wesentlich ist eine Antigenvermeidung, was trotz Fibrose mit einer besseren Prognose verbunden ist. Deshalb sollte im Verlauf immer wieder nach einer fortgesetzten Antigenexposition gefahndet werden.

Risiko bei mit systemisch-entzündlichen Erkrankungen assoziierten Lungenfibrosen
Bei diesen ist das Risiko für eine Progression der ILD bei niedriger Aktivität der Grunderkrankung wahrscheinlich geringer. Daher sollten, wenn immer möglich, die entzündlichen Systemerkrankungen in Remission gebracht werden.

Therapie progredienter Phänotypen von Nicht-IPF- Lungenfibrosen
In jüngsten Studien ergaben sich neue Therapieoptionen mit antifibrotischer Therapie für die prognostisch ungünstige Gruppe der progredienten Phänotypen von Nicht-IPF-Lungenfibrosen.

Interessenkonflikt
Prof. Kreuter wurde für Beratertätigkeiten honoriert und erhielt Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen von Böhringer und Roche. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt er Gelder für seine Klinik von Roche, Böhringer und Galapagos. Für von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wurde seine Klinik unterstützt von Roche und Böhringer.

Prof. Müller-Ladner wurde für Beratertätigkeiten honoriert von Böhringer und Medac. Er erhielt Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse und Übernachtungskosten von Roche. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen wurde er honoriert von Roche, BMS, Medac und Böhringer.

Prof. Costabel wurde für Beratertätigkeiten honoriert von Böhringer, Roche, Fibrogen, und Pliant Therapeutics. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen erhielt er Gelder von Böhringer, Roche, Bayer, AstraZeneca und Novartis.

Prof. Jonigk wurde für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen honoriert von Roche.

Prof. Heußel hat Aktien von GSK. Er ist Eigner des Patents „Method and Device for Representing the Microstructure of the Lungs“. Für Vorträge wurde er honoriert von Novartis, Basilea und Bayer.

Manuskriptdaten
eingereicht: 3. 3. 2020, revidierte Fassung angenommen: 14. 10. 2020

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Michael Kreuter
Zentrum für interstitielle und seltene Lungenerkrankungen
Thoraxklinik – Universitätsklinikum Heidelberg
Röntgenstrasse 1, 69126 Heidelberg
kreuter@uni-heidelberg.de

Zitierweise
Kreuter M, Müller-Ladner U, Costabel U, Jonigk D, Heussel CP: The diagnosis and treatment of pulmonary fibrosis.
Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 152–62. DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0018

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Zusatzmaterial
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Zentrum für interstitielle und seltene Lungenerkrankungen, Pneumologie und Beatmungsmedizin, Thoraxklinik, Universitätsklinikum Heidelberg: Prof. Dr. med. Michael Kreuter
Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL), Prof. Dr. med. Michael Kreuter, Prof. Dr. med. Danny Jonigk, Prof. Dr. med. Claus Peter Heußel
Abteilung für Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie, Campus Kerckhoff, Justus-Liebig Universität Giessen, Bad Nauheim: Prof. Dr. med. Ulf Müller-Ladner
Klinik für Pneumologie, Ruhrlandklinik, Universitätsmedizin Essen: Prof. Dr. med. Ulrich Costabel
Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover: Prof. Dr. med. Danny Jonigk
Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Thoraxklinik, Universitätsklinikum Heidelberg: Prof. Dr. med. Claus Peter Heußel
Bildgebung der Lungenfibrosen
Abbildung 1
Bildgebung der Lungenfibrosen
Lungenbiopsate a) mit UIP-Muster bei IPF b) Fibrose bei EAA
Abbildung 2
Lungenbiopsate a) mit UIP-Muster bei IPF b) Fibrose bei EAA
Die Einteilung der Gesamtheit der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) erfolgt in vier Kategorien
Grafik 1
Die Einteilung der Gesamtheit der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) erfolgt in vier Kategorien
Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf Lungenfibrose (derzeit ist ein Deutscher Konsensusvorschlag zur Diagnostik interstitieller Lungenerkrankungen unter Leitung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie in Erarbeitung
Grafik 2
Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf Lungenfibrose (derzeit ist ein Deutscher Konsensusvorschlag zur Diagnostik interstitieller Lungenerkrankungen unter Leitung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie in Erarbeitung
Prognostische Bedeutung der Komorbiditäten bei idiopathischer Lungenfibrose (nach 21)
Grafik 3
Prognostische Bedeutung der Komorbiditäten bei idiopathischer Lungenfibrose (nach 21)
Lungenbiopsate a–c) mit UIP-Muster bei IPF; d–f) Fibrose bei EAA
eAbbildung 1
Lungenbiopsate a–c) mit UIP-Muster bei IPF; d–f) Fibrose bei EAA
64-jähriger Mann mit 60 PY, Rauchstopp vor 18 Jahren und seit Monaten progredientem trockenem Husten
eAbbildung 2
64-jähriger Mann mit 60 PY, Rauchstopp vor 18 Jahren und seit Monaten progredientem trockenem Husten
63-jähriger Ex-Raucher mit progredienter Dyspnoe
eAbbildung 3
63-jähriger Ex-Raucher mit progredienter Dyspnoe
81-jähriger männlicher Exraucher mit progredienter Dyspnoe
eAbbildung 4
81-jähriger männlicher Exraucher mit progredienter Dyspnoe
64-jährige Patientin mit scl 70 pos. Sklerodermie
eAbbildung 5
64-jährige Patientin mit scl 70 pos. Sklerodermie
76-jähriger Patient mit progredienter Dyspnoe
eAbbildung 6
76-jähriger Patient mit progredienter Dyspnoe
58-jähriger Exraucher mit rheumatoider Arthritis (RA) unter Methotrexat- und Leflunomidtherapie mit seit drei Jahren zunehmender Dyspnoe
eAbbildung 7
58-jähriger Exraucher mit rheumatoider Arthritis (RA) unter Methotrexat- und Leflunomidtherapie mit seit drei Jahren zunehmender Dyspnoe
Differezialdiagnosen der Lungenfibrosen und der PF-ILDs
eTabelle 1
Differezialdiagnosen der Lungenfibrosen und der PF-ILDs
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Kommentare

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Avatar #736261
Dr. Peter Pommer
am Dienstag, 9. März 2021, 22:46

INSIGHT Register von Boehringer geschrieben und gezahlt

"Writing support was provided by Elizabeth Ng, B.Sc., and Wendy Morris, M.Sc., of FleishmanHillard Fishburn, London, United Kingdom, which was contracted and funded by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Boehringer Ingelheim was given the opportunity to review the manuscript for medical and scientific accuracy as well as intellectual property considerations."

Insofern muss einem auch die Verbesserung der Mortalität nicht wundern, die dadurch entsteht, dass viele Patienten ohne ECHTE Lungenfibrose aufgenommen wurden durch großzügige Interpretation der Befunde - mir sind selbst solche Fälle begegnet.

Ich beschäftige mich seit meiner experimentellen Doktorarbeit ab 1983 mit Lungenfibrosen und habe noch keinen Patienten gesehen, der von Pirfenidon oder Nintedanib profitiert hätte.

Die bekommen nur zu ihrer schweren Grundkrankheit noch die schlimmen Nebenwirkungen dieser sonst wirkungslosen Medikamente dazu, an denen aber die Profiteure bei Monatstherapiekosten von rund 3000 Euro sehr gut verdienen.

Moral in der Pharmaindustrie und bei den für sie arbeitenden Ärzte? Allenfalls Selbsttäuschung.

Die wirklichen klinischen Studien hatten ja auch richtigerweise nie eine Änderung der Mortalität noch eine Verbesserung der Lebensqualität gefunden.
Aber was tut man nicht alles für so viel Geld!

Der klinische Schnappschuss

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