ArchivDeutsches Ärzteblatt10/2021Nationale Fallsammlung für familiäres Pankreaskarzinom (FaPaCa)
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Hintergrund: Das familiäre Pankreaskarzinom (FPC) ist ein seltenes, vererbtes Tumorsyndrom mit heterogenem Erscheinungsbild, dessen Untersuchung auch zum Erkenntnisgewinn bezüglich des häufigeren sporadischen duktalen Pankreaskarzinoms (PDAC) beiträgt. Erfahrungen der Nationalen Fallsammlung für Familiäres Pankreaskarzinom der Deutschen Krebshilfe (FaPaCa) der letzten 20 Jahre werden hier berichtet.

Methode: Seit 1999 werden im FaPaCa-Register Familien mit mindestens zwei an einem PDAC erkrankten erstgradig Verwandten, die nicht die Kriterien eines anderen Tumorsyndroms erfüllen, klinisch und molekulargenetisch analysiert. Risikopersonen wird die Teilnahme an einem Früherkennungsprogramm angeboten.

Ergebnisse: Zwischen Juni 1999 und Juni 2019 erfüllten 227 Familien mit insgesamt 2 579 Individuen die Aufnahmekriterien des FaPaCa-Registers. Das PDAC präsentierte die einzige Tumorentität in 37 % (95-%-Konfidenzintervall: [31,1; 44,1]) der Familien, während bei 63 % [55,9; 68,9] der Familien auch andere Tumortypen auftraten, insbesondere Brustkrebs (n = 70; 31 % [24,9; 37,3]), Kolonkarzinom (n = 25; 11 % [7,3; 15,8]) und Melanom (n = 22; 9,7 % [6,2; 14,3]). Bei 72 % [65,5; 77,6] der Familien entsprach der Vererbungsmodus einem autosomal dominanten Erbgang. Prädisponierende Keimbahnmutationen wurden bei 25 von 150 (16,7 %) untersuchten Familien in den Genen BRCA2 (n = 9), CDKN2A (n = 5), PALB2 (n = 4), BRCA1 (n = 3), ATM (n = 2) und CHEK2 (n = 2) gefunden. Das Früherkennungsprogramm detektierte während einer Beobachtungszeit von mindestens fünf Jahren hochgradige Krebsvorstufen oder ein PDAC bei 4,5 % (5/110 [1,5; 10,3]) der teilnehmenden Risikopersonen.

Schlussfolgerung: Die Betreuung von FPC-Familien ist komplex und sollte an Expertenzentren erfolgen. Prospektiv kontrollierte Langzeitstudien müssen klären, ob ein PDAC-Screening von Risikopersonen die Mortalität tatsächlich reduziert und kosteneffektiv ist.

LNSLNS

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) wird voraussichtlich bis 2030 die zweithäufigste Todesursache der krebsbezogenen Todesfälle in Deutschland sein (1). Beim PDAC handelt sich um einen aggressiven Tumor mit einer Fünf-Jahres-Gesamtüberlebensrate unter 10 % (2). Nach zwei prospektiven Studien aus Schweden und Deutschland Anfang der 2000er Jahre beruhen 3–6 % aller PDAC auf einer starken genetischen Disposition (2, 3), was bei einer Inzidenz des PDAC von 22/100 000/Jahr in Deutschland (Statistisches Bundesamt. www.krebsdaten.de/abfrage, Abfrage im Dezember 2019) etwa 700 Fälle/Jahr bedeutet. Eine solche vererbte Veranlagung zur Entwicklung eines PDAC tritt nach heutigem Wissen in drei unterschiedlichen Szenarien auf (zusammengefasst in [4], Tabelle 1). Hierzu zählen

  • hereditäre Tumorprädispositionssyndrome, wie zum Beispiel der hereditäre Brust- und Eierstockkrebs
  • die hereditäre Pankreatitis und die zystische Fibrose
  • das familiäre Pankreaskarzinom-Syndrom.
Klinische Szenarien des hereditären Pankreaskarzinoms (modifiziert nach [4])
Tabelle 1
Klinische Szenarien des hereditären Pankreaskarzinoms (modifiziert nach [4])

Das letztere macht etwa 75 % aller hereditären PDAC aus und charakterisiert Familien mit mindestens zwei erstgradig Verwandten mit PDAC, die nicht die Kriterien eines anderen vererbten Tumorsyndroms erfüllen (5, 6, 7). Obwohl das familiäre Pankreaskarzinom-Syndrom selten ist, lassen sich in der klinischen und genetischen Untersuchung seltener hereditärer Tumorsyndrome auch wichtige Erkenntnisse für die viel häufigere sporadische Tumorart (beim PDAC circa 95 %) gewinnen, zum Beispiel bezüglich der Progression von Vorläuferläsionen.

Die Nationale Fallsammlung für familiäres Pankreaskarzinom (FaPaCa) wurde 1999 ins Leben gerufen, um die klinischen und genetischen Charakteristika des familiären Pankreaskarzinom-Syndroms (FPC) zu untersuchen. Zudem wird Risikopersonen dieser Familien seit 2001 ein Früherkennungsprogramm zur Aufdeckung eines duktalen Pankreas-Adenokarzinoms beziehungsweise dessen Vorläuferläsionen angeboten, um eine frühzeitige kurative Therapie zu ermöglichen. Nachdem die 5- und 15-Jahresergebnisse des Früherkennungsprogramms bereits berichtet wurden (8, 9), letztere in Kooperation mit zwei anderen europäischen Zentren, werden nachfolgend die klinisch-genetischen 20-Jahres-Gesamtergebnisse des FaPaCa-Registers dargestellt. Diese gewähren inzwischen einen guten Überblick über die genotypische und phänotypische Heterogenität des FPC sowie die Effizienz eines Früherkennungsprogramms.

Patienten und Methoden

Das FaPaCa-Register als eine nationale Fallsammlung für das familiäre Pankreaskarzinom wurde 1999 mit Unterstützung der Deutschen Krebshilfe gegründet (10). Familien mit zwei oder mehr erstgradigen Angehörigen mit der pathologisch bestätigten Diagnose eines PDAC, die nicht die Kriterien eines anderen vererbten Tumorsyndroms erfüllten, wurden aufgenommen. Zwischen Juni 1999 und Juni 2019 wurden potenzielle FPC-Familien entweder durch eine initial durchgeführte Multicenterstudie (2), die direkte Zuweisung von Fachärzten für Allgemeinmedizin, Humangenetik, Chirurgie oder Gastroenterologie, durch persönlichen Kontakt mit der FaPaCa-Studienzentrale oder durch Kontaktaufnahme via Internet (www.fapaca.de) rekrutiert. Alle Ratsuchenden wurden genetisch beraten; ein Familienstammbaum über drei Generationen mit erst- und zweitgradigen Angehörigen wurde angefertigt. Alle PDAC-Diagnosen in der Familie wurden durch Überprüfung der medizinischen resp. pathologischen Berichte und Todesbescheinigungen bestätigt. Neu aufgetretene Tumore in einer Familie werden stetig durch Befragung der Risikopersonen im Rahmen des Früherkennungsprogramms und/oder durch Meldung der Familienmitglieder an die Studienzentrale erfasst.

Da beim familiären Pankreaskarzinom-Syndrom bisher kein Hauptgendefekt bekannt ist, wurde bei betroffenen Indexpatienten über die Jahre immer wieder die Assoziation mit zum jeweiligen Zeitpunkt bekannten Tumorprädispositionsgenen, wie ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, CDKN2A, Palladin und PALB2, durch Mutationsanalysen aller kodierenden Exone, inklusive der Exon-/Intron-Grenzen, untersucht (11, 12, 13, 14, Kasten). Bei Nachweis einer prädisponierenden pathogenen Keimbahnmutation wurde den Familienmitgliedern nach einer genetischen Beratung und schriftlicher Zustimmung eine prädiktive genetische Testung angeboten.

Technische Details der Mutationsanalysen
Kasten
Technische Details der Mutationsanalysen

Erwachsenen Risikopersonen aus FPC-Familien (erstgradige Verwandte von Betroffenen oder Trägern einer prädisponierenden Keimbahnmutation) wurde die Teilnahme an einem prospektiven Früherkennungsprogramm angeboten. Das Screening wurde auf die Mutationsträger beschränkt, wenn der zugrunde liegende Gendefekt in der Familie bekannt war. Das Screening durch das FaPaCa-Register umfasste eine klinische Untersuchung, die Bestimmung bestimmter Blutwerte (unter anderem Leberwerte, Tumormarker CA 19–9, Glukose und HbA1c), sowie eine jährliche Bildgebung mittels Magnetresonanztomografie (MRT) plus MR-Cholangiopankreatikografie mit Diffusionsgewichtung und hochauflösende Endosonografie (Details dazu in [8]). Suspekte Läsionen wurden mit diesen Methoden und gegebenenfalls auch mit durch endoskopischen Ultraschall gesteuerter Feinnadelaspirationszytologie (FNAC) abgeklärt (8, 9). Wenn in einer der bildgebenden Verfahren eine suspekte Pankreasläsion identifiziert wurde, wurde auf Grundlage dieser Ergebnisse in einer interdisziplinären Konferenz mit Chirurgen, Radiologen, Gastroenterologen und Pathologen das weitere Vorgehen – intensivierte Überwachung, FNAC oder Operation – festgelegt. Kriterien, die jede für sich eine Operationsindikation darstellten, waren solide Läsionen, zystische Läsionen > 30 mm, zystische Läsionen < 30 mm mit einer soliden Komponente, unbestimmbare Läsionen mit unscharfem Rand, eine suspekte FNAC und letztlich der Wille des Patienten bei unklaren Läsionen und/oder Krebsangst (8). Das Screening begann initial (2002–2016) im Alter von 40 Jahren, seit 2017 ab dem 50. Lebensjahr oder zehn Jahre vor dem jüngsten Erkrankungsalter in der Familie (8). Die 5- und 15-Jahres Ergebnisse des Früherkennungsprogramms wurden bereits publiziert (8, 9).

Für die Sammlung der Familien, deren klinische Untersuchung und die Durchführung des prospektiven Früherkennungsprogramms besteht seit 1999 ein positives Ethikvotum der Philipps-Universität Marburg (Nr. 36/97, letztes Amendment 9/2010).

Ergebnisse

In den letzten 20 Jahren haben 1 150 potenzielle FPC-Familien mit dem FaPaCa-Studiensekretariat Kontakt aufgenommen. Bisher erfüllten 227 Familien mit insgesamt 2 579 Individuen die strengen Einschlusskriterien. Eine repräsentative Familie ist in der Grafik dargestellt. Von den am PDAC erkrankten Personen waren 51,1 % (283/554; 95-%-Konfidenzintervall: [46,8; 55,3]) Frauen. Das mediane Alter bei Diagnosestellung des PDAC lag in den Familien bei 64 (Spannbreite 18–91) Jahren, wobei in 53 Familien (23,3 % [18,0; 29,4]) bei zumindest einer Person ein frühes Erkrankungsalter (< 50. Lebensjahr) vorlag. Bei 163 Familien (72 % [65,5; 77,6]) entsprach der Vererbungsmodus einem autosomal dominanten Erbgang, da zumindest zwei aufeinanderfolgende Generationen vom PDAC betroffen waren. Das PDAC präsentierte die einzige Tumorentität in 85 Familien (37 % [31,1; 44,1]), während bei 142 Familien (63 % [55,9; 68,9]) auch andere Tumortypen auftraten, insbesondere Brustkrebs (70 Familien, 31 % [24,9; 37,3]), Kolonkarzinom (25 Familien, 11 % [7,2; 15,8]) und Melanom (22 Familien, 9,7 % [6,2; 14,3], Tabelle 2). Bei 153 Familien waren zwei, bei 54 Familien drei, bei 15 Familien vier, bei vier Familien fünf und bei einer Familie sechs Familienmitglieder am PDAC erkrankt.

„Reine“ FPC-Familie ohne identifizierte Keimbahnmutation
Grafik
„Reine“ FPC-Familie ohne identifizierte Keimbahnmutation
Tumorkombinationen in 227 FPC-Familien mit 2 579 Individuen (über drei Generationen)
Tabelle 2
Tumorkombinationen in 227 FPC-Familien mit 2 579 Individuen (über drei Generationen)

Die Mutationsanalysen potenzieller zum PDAC prädisponierender Gene fanden pathogene Keimbahnmutationen in 25 von 150 untersuchten Familien (16,6 % [11,1; 23,6]) (Tabelle 3). In absteigender Häufigkeit waren die Gene BRCA2 (neun Familien), CDKN2A (fünf Familien), PALB2 (vier Familien), BRCA1 (drei Familien), CHEK2 und ATM (je zwei Familien) involviert. Fünf weitere Familien zeigten bisher nichtklassifizierte Genvarianten von fraglicher Pathogenität in den Genen FANCM, POLQ oder SUFU. Mutationen im Palladin-Gen wurden nicht gefunden.

Identifizierte potenziell deletäre Keimbahnmutationen in Familien mit familiärem Pankreaskarzinom-Syndrom
Tabelle 3
Identifizierte potenziell deletäre Keimbahnmutationen in Familien mit familiärem Pankreaskarzinom-Syndrom

295 Risikopersonen (RP) mit einem medianen Alter von 55 (Spannbreite 28–79) Jahren aus 134 FPC-Familien haben zwischen 2001 und 2019 am prospektiven Früherkennungsprogramm des FaPaCa-Registers teilgenommen, davon 110 RP (37,3 % [31,7; 43,1]) mit einer Beobachtungszeit von mindestens fünf Jahren beziehungsweise 1 008 Beobachtungsjahren und 28 Träger einer Keimbahnmutation (9,5 % [6,4; 13,4]) (Tabelle 4). 182 RP (62 % [55,9; 67,3]) wiesen in der Bildgebung kleine (< 10 mm) zystische Pankreasläsionen auf, die am ehesten sogenannten intraduktalen papillär-muzinösen Neoplasien der Seitengänge (BD-IPMN) entsprachen. Fünf weitere RP (1,7 % [0,6; 3,9]) hatten solide beziehungsweise nicht eindeutig klassifizierbare Pankreasläsionen. Bisher wurde bei 16 RP basierend auf der bildgebenden Diagnostik nach eingehender Beratung eine Pankreasresektion durchgeführt, darunter sieben totale Pankreatektomien und neun partielle Pankreasresektionen. Es gab keine postoperative Mortalität; klinisch relevante Komplikationen traten bei fünf der 16 (31 % [11,0; 58,7]) operierten RP auf. Die pathologische Aufarbeitung der Pankreasresektate zeigte ein duktales Pankreas-Adenokarzinom (UICC-Stadium II und III [UICC, Union Internationale Contre le Cancer], Tabelle 4) bei zwei RP und pankreatische intraepitheliale Neoplasien mit hochgradigen Dysplasien (PanIN3 entsprechend einen Carcinoma in situ) bei drei RP. Sechs weitere RP hatten potenziell relevante Präkanzerosen mit multifokalen PanIN2 oder intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) mit Dysplasien, wobei fünf RP gutartige, nicht als präkanzeröse geltende Läsionen, wie ein seröses Zystadenom (n = 3) oder eine fokale Fibrose (n = 2), aufwiesen. Daraus resultierte ein diagnostischer Ertrag entsprechend den sehr strikten Kriterien einer internationalen Konsensuskonferenz (15) von insgesamt 1,7 % [0,6; 3,9] (PDAC/PanIN3 bei 5/295 RP) beziehungsweise nach einer Beobachtungszeit von mindestens fünf Jahren von 4,5 % (5/110 RP [1,5; 10,3]).

Ergebnisse des FaPaCa-Früherkennungsprogramms
Tabelle 4
Ergebnisse des FaPaCa-Früherkennungsprogramms

Diskussion

Mit dem FaPaCa-Register steht die notwendige Infrastruktur für eine überregionale Erfassung und klinisch-genetische Analyse von FPC-Familien zur Verfügung. Zudem wird der Forderung internationaler Leitlinien entsprochen, dass Früherkennungsuntersuchungen bei Risikopersonen dieser Familien im Rahmen eines von der Ethikkommission geprüften und kontrollierten Früherkennungsprogramms an einem Expertenzentrum durchgeführt werden (15). Derartige Register mit assoziierten Screening-Programmen wurden zunehmend in den vergangenen zehn Jahren in den USA, Japan, Großbritannien, Italien, Niederlande und Schweden fest etabliert (5, 6, 14, 16, 17). Die Aufarbeitung der sehr seltenen FPC-Familien ist hierbei paradigmatisch für andere seltene hereditäre Tumorerkrankungen, wie zum Beispiel die multiplen endokrinen Neoplasien (MEN1/2); es werden nicht nur wichtige Erkenntnisse für Diagnostik und Management dieser Familien gewonnen, sondern auch über die entsprechenden sporadischen Tumoren. So haben die FPC-Register in den letzten Jahren entscheidend dazu beigetragen, den Phäno- und Genotyp der FPC-Familien zu charakterisieren, was für die Beratung und das Management dieser Familien sehr von Nutzen ist. Auch für das sporadische PDAC konnten Erkenntnisse abgeleitet werden, zum Beispiel dass kleine Seitengang-IPMN als potenzielle PDAC-Vorläufer über Jahre stabil bleiben können und nur selten operiert werden müssen.

Der beobachtete Phänotyp der Familien im FaPaCa-Register unterstreicht die Hypothese, dass beim familiären Pankreaskarzinom-Syndrom grundsätzlich zwei Gruppen von Familien unterschieden werden können: reine FPC-Familien (37 %) und solche, in denen auch andere Tumortypen auftreten (63 %). Die drei häufigsten assoziierten Tumortypen sind Brustkrebs (30,8 %), kolorektales Karzinom (11 %) und Melanom (9,7 %). Damit ist der Phänotyp dieser FPC-Familien sehr heterogen. Das Erkrankungsalter unterscheidet sich zwischen den Familien nicht signifikant, wobei bei 23 % der Familien [18,0; 29,4] ein frühes Erkrankungsalter vor dem 50. Lebensjahr auftritt. Der jeweilige Phänotyp der FPC-Familien kann nicht eindeutig einem bestimmten Genotyp (zum Beispiel BRCA1/2-Mutation nur bei Familien mit Brust- und/oder Eierstockkrebs) zugeordnet werden, da auch reine FPC-Familien eine BRCA2-Mutation aufweisen können. Ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster zeigt sich bei 72 % der Familien [65,5; 77,6]. Dies ist etwas höher als bei den Familien des europäischen Registers EUROPAC mit 58 % (18), was am ehesten durch die deutlich strengeren Einschlusskriterien des FaPaCa-Registers bedingt ist.

Prinzipiell kann aber auch die Möglichkeit, dass die familiäre Häufung des PDAC alleine oder in Kombination mit dem häufigeren Mamma- und/oder Kolonkarzinom nur ein Zufall ist, nicht komplett ausgeschlossen werden, insbesondere wenn keine prädisponierende Keimbahnmutation nachgewiesen werden konnte.

Das FaPaCa-Register ermöglichte zahlreiche genetische Analysen bei insgesamt 150 FPC-Familien. Bei 16,7 % der FPC-Familien [11,1; 23,6] konnte eine pathogene, zum PDAC prädisponierende Keimbahnmutation in den Prädispositionsgenen BRCA1/2, CDKN2A, PALB2, CHEK2 oder ATM nachgewiesen werden. Am häufigsten fand sich eine BRCA2-Mutation (6 %; [2,8; 11,1]), was etwa doppelt so hoch ist wie bei untersuchten Patienten mit vermeintlich sporadischem PDAC (19). Der Anteil der FPC-Familien mit nachgewiesener Mutation ist im FaPaCa-Register vergleichsweise hoch, was unter anderem wahrscheinlich mit den strengen Einschlusskriterien des FaPaCa-Registers zusammenhängt. So wurden in einer US-amerikanischen Studie (20) bei 8 % (41/512) der FPC-Probanden eine Keimbahnmutation in den Genen BRCA1/2, PALB2 oder CDKN2A identifiziert gegenüber 14 % (21/150) im FaPaCa-Register. Eine andere US-amerikanische Studie fand im Rahmen einer Genom-Sequenzierung von FPC-Patienten ohne bisherigen Mutationsnachweis Keimbahnmutationen in den Prädispositionsgenen ATM, BRCA2, CDKN2A und PALB2 bei 9,8 %, aber auch potenziell pathogene Varianten in den Genen BUB1B, CPA1, FANCC und FANCG, POLQ und SUFU in einzelnen anderen Familien (21). Auch in fünf Familien des FaPaCa-Registers wurden Varianten bisher unklarer Pathogenität in den Genen FANCM, POLQ oder SUFU identifiziert. Oben genannte Untersuchungen belegen, dass es sich beim FPC um eine genetisch sehr heterogene familiäre Tumorerkrankung ohne Hauptgendefekt handelt. Einzelne Betroffene aus FPC-Familien können sogar in zwei oder mehr Genen (zum Beispiel BRCA2, FANCM und BLM) Keimbahnmutationen aufweisen (21).

Entsprechend einer internationalen Konsensuskonferenz soll RP aus FPC-Familien ein Früherkennungsprogramm zur Diagnose eines frühen PDAC beziehungsweise seiner hochgradigen Vorläuferläsionen (intraduktale papilläre-muzinöse Neoplasie [IPMN], pankreatische intraepitheliale Neoplasie Typ 2 und 3 [PanIN3]) angeboten werden (15). Als diagnostischer Erfolg des Screenings werden die Aufdeckung und Therapie von PDAC in Stadium I, PanIN3-Läsionen und IPMN mit hochgradigen Dysplasien gewertet (15). Erstgradig Verwandte eines PDAC-Betroffenen aus FPC-Familien und jeder Träger einer prädisponierenden Keimbahnmutation (zum Beispiel BRCA2) aus einer FPC-Familie werden als RP betrachtet (7, 15), da sie ein mindestens fünf- bis zehnfach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines PDAC tragen. In den meisten Zentren basiert das Screening-Programm auf dem MRT und der Endosonografie des Pankreas (7, 8, 17). Im Früherkennungsprogramm des FaPaCa-Registers wiesen 182 von 295 RP (62 % [55,9; 67,3]) in der Bildgebung kleine zystische Pankreasläsionen (meist < 10 mm) auf, was mit den Beobachtungen anderer großer Früherkennungsprogramme vergleichbar ist (22). Nur 16 (5,4 %) der 295 RP wurden bisher operiert. Dies ist eine deutlich geringere Operationsrate als die kürzlich in einer Metaanalyse von 19 prospektiven Kohortenstudien aus USA, Deutschland, Italien, Israel und Schweden berichtete Rate von 15,5 % bei 1 660 RP (23) und von 13,6 % in einer US-amerikanischen Studie (24). Dies ist wahrscheinlich auf eine sehr konservative Indikationsstellung im FaPaCa-Register zurückzuführen. Bei 5 von 16 (31 %) der operierten RP des FaPaCa-Registers fand sich ein PDAC oder Carcinoma in situ (PanIN3), was einem diagnostischen Ertrag von insgesamt 4,5 % [1,5; 10,3] nach einer Beobachtungszeit von mindestens fünf Jahren entspricht. Dieser diagnostische Ertrag liegt im Bereich der 7 % einer US-amerikanischen Studie mit einer Beobachtungszeit von 16 Jahren (22) und höher als das kürzlich in der oben genannten Metaanalyse berichtete RR von 0,74 [0,33; 1,14] (23). Es muss aber auch festgestellt werden, dass sowohl im FaPaCa-Register wie in anderen Früherkennungsprogrammen (23, 25) bis zu 68 % unnötige Pankreasresektionen vorgenommen wurden, da in der pathologischen Untersuchung weder ein PDAC noch hochgradige Krebsvorstufen nachgewiesen wurden. Daher sollten diese Früherkennungsprogramme nach den Empfehlungen einer Konsensuskonferenz nur an interdisziplinären Expertenzentren durchgeführt werden (15).

Erste Studien deuten inzwischen darauf hin, dass bei RP mit im Screening entdeckten PDAC gegenüber RP mit einem symptomatischen, außerhalb des Screenings diagnostizierten PDAC sowohl die Resektionsrate (75–90 % versus 15–25 %) wie auch das Fünf-Jahres-Überleben (24–60 % versus 7–25 %) signifikant höher sind (17, 22). Letztlich muss durch weitere prospektive Studien mit Langzeitverlauf geklärt werden, ob ein PDAC-Screening von RP die Mortalität des PDAC tatsächlich reduziert und kosteneffektiv ist.

Die langjährige Untersuchung des FPC hat gezeigt, dass es prinzipiell zwei FPC-Familientypen gibt: die reinen FPC-Familien und diejenigen, die mit anderen Tumoren assoziiert sind. Ein Hauptgendefekt ist bisher nicht bekannt; bei circa 15 % aller FPC-Familien finden sich jedoch prädisponierende Keimbahnmutationen, vor allem in den Genen ATM, BRCA2 und CDKN2A. Die neuesten Entwicklungen der Sequenzierungstechniken, wie multigene Paneltestung und die „Next-Generation“-Sequenzierung, werden künftig vermutlich weitere zum PDAC prädisponierende Gene aufdecken, was die Beratung und das Management der FPC-Familien möglicherweise komplexer macht. Früherkennungsprogramme ermöglichen die Aufdeckung von Krebsvorstufen und asymptomatischen PDAC, was die Mortalität des PDAC zu senken scheint. Die Kosteneffektivität eines PDAC-Screenings bleibt allerdings zu klären. Aufgrund der oben genannten Komplexität sollten FPC-Familien in Expertenzentren betreut werden.

Danksagung
Wir danken allen FPC-Familien für ihre Teilnahme am FaPaCa-Register. Wir danken Prof. Dr. med. Johannes Schumacher und Dr. med. Karsten Haug aus dem Institut für Humangenetik Marburg für die genetische Beratung. Wir bedanken uns für die Unterstützung durch die Deutsche Krebshilfe und durch die GAUFF-Stiftung.

Interessenkonflikt
Dr. Slater verantwortete Drittmittel der Deutschen Krebshilfe für die Durchführung von Studien.

Prof. Bartsch verantwortete Drittmittel der Deutschen Krebshilfe, der Sander-Stiftung und der Gauff-Stiftung für die Durchführung von Studien.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 24. 4. 2020, revidierte Fassung angenommen: 28. 9. 2020

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Detlef K. Bartsch
Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
Philipps-Universität Marburg
Baldingerstraße, 35043 Marburg
bartsch@med.uni-marburg.de

Zitierweise
Bartsch DK, Matthäi E, Mintziras I, Bauer C, Figiel J, Sina-Boemers M, Gress TM, Langer P, Slater EP: The German National Case Collection for Familial Pancreatic Carcinoma (FaPaCa)—knowledge gained in 20 years.
Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 163–8. DOI:10.3238/arztebl.m2021.0004

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

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Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Philipps-Universität Marburg: Prof. Dr. med. Detlef K. Bartsch, Elvira Matthäi, Dr. med. Ioannis Mintziras, Dr. rer. nat. Emily P. Slater
Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie, Stoffwechsel und klinische Infektiologie, Philipps-Universität Marburg: PD Dr. med. Christian Bauer, Prof. Dr. med. Thomas M. Gress
Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Philipps-Universität Marburg: Dr. med. Jens Figiel
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie, Klinikum Hanau GmbH: Prof. Dr. med. Peter Langer
SYNLAB Praxis für Humangenetik, Leverkusen: Dr. med. Mercede Sina-Boemers
„Reine“ FPC-Familie ohne identifizierte Keimbahnmutation
Grafik
„Reine“ FPC-Familie ohne identifizierte Keimbahnmutation
Technische Details der Mutationsanalysen
Kasten
Technische Details der Mutationsanalysen
Klinische Szenarien des hereditären Pankreaskarzinoms (modifiziert nach [4])
Tabelle 1
Klinische Szenarien des hereditären Pankreaskarzinoms (modifiziert nach [4])
Tumorkombinationen in 227 FPC-Familien mit 2 579 Individuen (über drei Generationen)
Tabelle 2
Tumorkombinationen in 227 FPC-Familien mit 2 579 Individuen (über drei Generationen)
Identifizierte potenziell deletäre Keimbahnmutationen in Familien mit familiärem Pankreaskarzinom-Syndrom
Tabelle 3
Identifizierte potenziell deletäre Keimbahnmutationen in Familien mit familiärem Pankreaskarzinom-Syndrom
Ergebnisse des FaPaCa-Früherkennungsprogramms
Tabelle 4
Ergebnisse des FaPaCa-Früherkennungsprogramms
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