ArchivDeutsches Ärzteblatt10/2021Diagnostik und Therapie bei Patienten mit Harnblasenkarzinom
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Hintergrund: Harnblasenkarzinome machen in Deutschland 3–4 % aller malignen Tumoren aus. Neue Studienergebnisse im Bereich der Endoskopie, Chirurgie und Systemtherapie führen zu multimodalen Behandlungskonzepten beim Harnblasenkarzinom, mit dem Ziel das Gesamtüberleben und die Lebensqualität zu verbessern.

Methode: Dieser Übersichtsartikel beruht auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed unter Bezugnahme auf die S3-Leitlinie „Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms“ sowie Recherchen auf den Webseiten der Food and Drug Administration (FDA) und der europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA). Weiterhin wurde die Leitlinie Blasenkarzinom aus dem Onkopedia-Leitlinienprogramm verwendet.

Ergebnis: 75 % aller Urothelkarzinome werden im nichtmuskelinvasiven Stadium diagnostiziert. Nach Möglichkeit sollten diese Karzinome endoskopisch transurethral reseziert werden. Anschließend wird je nach Risikoprofil eine intravesikale Therapie benötigt. Patienten im muskelinvasiven Stadium werden multimodal behandelt. Dazu gehören die radikale Zystektomie mit Harnableitung inklusive einer perioperativen Systemtherapie. Alternativ kann in ausgewählten Fällen eine blasenerhaltende Radiochemotherapie angeboten werden. Im metastasierten Stadium hat neben der klassischen zytostatischen Behandlung die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren einen festen Stellenwert in der Erst- und Zweitlinientherapie mit signifikanter Lebensverlängerung erhalten. Durch den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren kann das Gesamtüberleben bei Metastasierung auf 15–17 Monate verlängert werden.

Schlussfolgerung: Die Therapie des Harnblasenkarzinoms erfordert in jedem Tumorstadium eine interdisziplinäre Zusammenarbeit, um ein effektives und individuelles multimodales Behandlungskonzept sicherzustellen.

LNSLNS

Harnblasenkarzinome machen in Deutschland 3–4 % aller malignen Tumoren aus. Sie treten mit dem Altersgipfel über 70 Jahre auf. Das Harnblasenkarzinom ist in Deutschland der vierthäufigste Tumor bei Männern, bei Frauen steht er an 14. Stelle (1). Im Jahr 2016 erkrankten insgesamt 16 470 Personen an invasiven und 13 500 an nichtinvasiven Neubildungen der Harnblase. Dabei wurden nichtmuskelinvasive Blasenkarzinome mit einem Carcinoma in situ oder papilläre Ta-Tumoren nicht berücksichtigt (Grafik 1) (1). Die Diagnostik wird meist durch das Hauptsymptom Hämaturie eingeleitet. Rauchen gehört zu den wichtigsten Risikofaktoren (1).

Tumorstadium bei Erstdiagnose
Grafik 1
Tumorstadium bei Erstdiagnose

Invasive Urothelkarzinome entwickeln sich meist aus schweren Urotheldysplasien oder In-situ-Karzinomen. Sie können multifokal auftreten. Mutationen, die mit der Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Mismatch-Reparatur oder anderen hereditären Tumorerkrankungen assoziiert sind, können bei etwa 20 % der Patienten nachgewiesen werden. Es lassen sich mindestens fünf unterschiedliche Mutationssignaturen mit prognostischer Relevanz unterscheiden (2).

Die Therapieoptionen des Harnblasenkarzinoms haben sich vor allem im metastasierten Stadium seit der deutschen S3-Leitlinie 2016 deutlich verändert, weshalb im Mai 2020 eine aktualisierte Version publiziert wurde (3).

Methode

Dieser Übersichtsartikel beruht auf der S3-Leitlinie „Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms“ der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Krebshilfe sowie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) (3) sowie der Leitlinie „Blasenkarzinom (Urothelkarzinom)“ aus dem Onkopedia-Leitlinienprogramm (4). Zusätzlich erfolgte eine Literaturrecherche zur Immuntherapie bei PubMed mit den Suchbegriffen „(checkpoint or atezolizumab or pembrolizumab or nivolumab or durvalumab or avelumab or ipilimumab or tremelimumab) and bladder cancer“ sowie eine Durchsicht der Webseiten der Food and Drug Administration (FDA) und der europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA).

Primärdiagnostik des Harnblasenkarzinoms

Das erste Zeichen eines Harnblasenkarzinoms ist in der Regel eine schmerzlose Mikro- oder Makrohämaturie, die mit unspezifischen Reizsymptomen wie Dysurie oder Pollakisurie kombiniert sein kann. Klassische Symptome einer Tumorerkrankung finden sich erst im fortgeschrittenen Stadium. In einer mikroskopischen zytologischen Untersuchung des Urins können Tumorzellen nachweisbar sein. Das Fehlen solcher Zellen schließt den Harnblasentumor nicht aus. Die Spezifität für Low-grade- und High-grade-Karzinome beträgt zusammen 90–100 %, die Sensitivität hingegen nur 20–50 % (5). Daher ist die Methode nicht zum Screening geeignet. Bisher sind keine molekularen Tumormarker für die klinische Praxis etabliert. Erforderlich bei einem begründeten Verdacht ist als Standard in der Primärdiagnostik eine – gegebenenfalls fluoreszenzassistierte – Weißlicht-Zystoskopie, die wegen des möglichen multilokulären Auftretens immer die Beurteilung der kompletten Blase einschließt. Bei Auffälligkeiten des Urothels ist die anschließende transurethrale Blasenresektion (TUR-B) Diagnostik und Therapie zugleich (e1). Wenn kein Blasenkarzinom sichtbar ist und die Symptomatik weiter karzinomverdächtig ist, erfolgt eine erweiterte Diagnostik der oberen Harnwege.

Nichtmuskelinvasive Harnblasenkarzinome

Transurethrale Blasentumorresektion

75 % aller Harnblasenkarzinome (Carcinoma in situ, Ta und T1) werden im nichtmuskelinvasiven Stadium diagnostiziert und sind lediglich in Mukosa- sowie Submukosaschichten nachweisbar. Bei technischer Machbarkeit sollten kleine Blasentumoren möglichst in toto und damit therapeutisch transurethral reseziert werden. Größere Blasentumoren erfordern eine fraktionierte Resektion inklusive der Detrusormuskulatur (3, e1). Die fluoreszenzassistierte TUR-B mit Hexaminolevulinat sollte bei Patienten mit multifokalen Tumoren oder High-grade-Tumoren in der Vorgeschichte oder bei Verdacht auf Carcinoma in situ ergänzend durchgeführt werden (6). Bei Blasentumoren mit inkompletter Resektion oder pT1 beziehungsweise High-grade-Befunden ist eine transurethrale Nachresektion erforderlich (3).

Intravesikale Blaseninstillation und Nachsorge

Die Wahrscheinlichkeit eines Blasentumorrezidivs beziehungsweise Progresses des nichtmuskelinvasiven Harnblasenkarzinoms wird nach dem Punkte-Score der EORTC(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)-Risikostratifizierung abgeschätzt (7) (Tabelle 1). Dieser Score errechnet sich aus Angaben zu Anzahl der Tumoren, Tumorgröße, vorherigem Befall, T-Stadium und Grading (Tabelle 2) (7, 8). Die weitere Nachsorge beziehungsweise zusätzliche intravesikale Instillationsbehandlung richtet sich nach der EORTC-Risikogruppe (9). Patienten mit einem Urothelkarzinom in der niedrigen Risikogruppe sollen nach TUR-B eine einmalige Frühinstillation erhalten, jedoch keine längerfristige adjuvante intravesikale Chemo-Instillation. Hingegen wird bei Patienten im intermediären Risiko nach EORTC eine intravesikale Chemo-Instillation mit Mitomycin C oder eine Instillationstherapie mit Bacillus-Calmette-Guérin (BCG) empfohlen (10). Patienten mit einem hohen Risiko nach EORTC sollen eine BCG-Instillationstherapie für die Dauer von mindestens ein bis höchstens drei Jahren erhalten (e2). Im Falle eines Frührezidivs oder einer Tumorpersistenz mit Hochrisikokonstellation eines nichtmuskelinvasiven Blasenkarzinoms nach BCG-Induktionstherapie soll eine radikale Zystektomie mit Harnableitung durchgeführt werden (11). Diese kann lediglich bei Ablehnung des Patienten oder einer Inoperabilität aus anderen Gründen durch eine transurethrale Resektion mit anschließender Radio(chemo-)therapie ersetzt werden (12).

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Tabelle 1
Wahrscheinlichkeit von Rezidiv und Progress des nichtmuskelinvasiven Harnblasenkarzinoms nach dem Punkte-Score der EORTC-Risikoklassifikation (7)
EORTC-Risiko- und Progressions-Wahrscheinlichkeit nach dem Punkte-Score-System für nichtmuskelinvasive Harnblasenkarzinome (<a class=7)" width="250" src="https://img.aerzteblatt.de/eyJidWNrZXQiOiJjZG4uYWVyenRlYmxhdHQuZGUiLCJrZXkiOiJiaWxkZXJcLzIwMjFcLzAz XC9pbWcyNjE3ODY3NDguZ2lmIiwiZWRpdHMiOnsicmVzaXplIjp7ImZpdCI6Imluc2lkZSIs IndpZHRoIjoyNTB9fX0=" data-bigsrc="https://img.aerzteblatt.de/eyJidWNrZXQiOiJjZG4uYWVyenRlYmxhdHQuZGUiLCJrZXkiOiJiaWxkZXJcLzIwMjFcLzAz XC9pbWcyNjE3ODY3NDguZ2lmIiwiZWRpdHMiOnsicmVzaXplIjp7ImZpdCI6Imluc2lkZSIs IndpZHRoIjoxNDAwfX19" data-fullurl="https://cdn.aerzteblatt.de/bilder/2021/03/img261786748.gif" />
Tabelle 2
EORTC-Risiko- und Progressions-Wahrscheinlichkeit nach dem Punkte-Score-System für nichtmuskelinvasive Harnblasenkarzinome (7)

Muskelinvasive Harnblasenkarzinome

Diagnostik

Die Diagnostik des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms beinhaltet neben der TUR-B mit histologischer Sicherung die klassische Labordiagnostik sowie die Bildgebung in Form der Computertomografie (CT) des Thorax, Abdomens und Beckens inklusive urografischer Phase. Alternativ kann eine Magnetresonanztomografie (MRT) des Abdomens und Beckens gewählt werden. In der Primärdiagnostik sind eine kraniale Computertomografie oder eine Skelettszintigrafie nicht erforderlich und nur bei symptomatischen Patienten indiziert (3).

Perioperative Chemotherapie

Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (≥ cT2) sollen im Rahmen eines multimodalen Konzeptes vor der radikalen Zystektomie über die Möglichkeiten einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie unter Berücksichtigung ihrer individuellen Situation und ihres Risikos interdisziplinär aufgeklärt werden. Die Kombination von radikaler Zystektomie und perioperativer Chemotherapie kann das Gesamtüberleben nach zehn Jahren um absolut 5–10 % verbessern (13). Das Therapiekonzept sollte immer multidisziplinär diskutiert und festgelegt werden. Leider wurde die neoadjuvante und adjuvante Cisplatin-haltige Chemotherapie niemals in randomisierter Form verglichen, sodass die verschiedenen Optionen nur durch eine Individualisierung der bekannten Daten in unterschiedlichen Studien abgewogen werden können. Vorteile für das neoadjuvante Konzept sind der gute präoperative Allgemeinzustand und die Compliance des Patienten sowie die frühzeitige Behandlung von möglichen Mikrometastasen (13, e3). Für den adjuvanten Ansatz spricht die postoperativ präzisere Stadieneinteilung, wodurch einem Teil der Patienten die Chemotherapie erspart werden kann, da nur denjenigen mit Stadium ≥ pT3 oder Lymphknotenbefall eine adjuvante Chemotherapie empfohlen wird (13, e4). Aktuelle Phase-III-Studien überprüfen den Nutzen einer neoadjuvanten beziehungsweise adjuvanten Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren beziehungsweise Immunchemo-Kombinationen (NCT03661320, NCT02632409, NCT02450331).

Radikale Zystektomie

Die Therapie muskelinvasiver Harnblasenkarzinome beinhaltet als Goldstandard die radikale Zystektomie mit kurativem Ansatz und mit entsprechender Harnableitung. Chirurgisch besteht der Anspruch, soweit es technisch und onkologisch vertretbar erscheint, die Funktionen der Kontinenz und Potenz so optimal wie möglich zu erhalten (funktionserhaltende radikale Zystektomie) (14, 15). Die vollständige Kontinenz wird beim orthotopen Blasenersatz in 70–93 % der Fälle, die erektile Funktion je nach Operationstechnik und Tumorstadium in 33–100 % erhalten (14, 15). Die radikale Zystektomie beinhaltet eine pelvine Lymphadenektomie im Bereich der iliakalen Gefäßachse. Beim Mann werden bei der Zystektomie Harnblase, Prostata und Samenblasen, bei der Frau Harnblase, Uterus und je nach Tumorlokalisation Anteile der Vaginalvorderwand entfernt. Die Wahl der Harnableitung nach Zystektomie ist abhängig vom Tumorstadium, Alter, Allgemeinzustand und Wunsch des Patienten. Alternativ kann ein orthotoper, kontinenter Blasenersatz mittels Ileumneoblase, ein Urostoma (Ileum conduit) oder ein katheterisierbarer Pouch angelegt werden (16, e5).

Bestehen präoperativ Kontraindikationen gegen eine Cisplatin-haltige Chemotherapie, ist eine primäre Zystektomie innerhalb von drei Monaten nach Diagnosestellung anzustreben. Weitere Verzögerungen haben einen negativen Einfluss auf das Gesamtüberleben, wobei der genaue zeitliche Zusammenhang nicht geklärt ist (17). Das Langzeitüberleben zehn Jahre nach alleiniger Zystektomie bewegt sich stadienabhängig zwischen > 90 % bei pT1- und < 40 % bei pT4-Tumoren. Eine lymphatische Metastasierung verschlechtert die Prognose der Erkrankung erheblich mit Langzeitüberlebensraten < 20 % (18, 19). Bei lokal inkompletter Resektion (R1/R2) kann postoperativ eine Radio(chemo-)therapie durchgeführt werden, wenngleich hierzu prospektive Studien fehlen (e6).

Organerhaltende, multimodale Therapie

Die multimodale, primär organerhaltende Therapie – bestehend aus initialer TUR-B, gefolgt von der simultanen Radiochemotherapie – ist eine Alternative zur radikalen Zystektomie mit kurativer Zielsetzung für Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (20, 21) Patienten ohne Tumornachweis beim Restaging werden engmaschig nachgesorgt. Im Falle eines muskelinvasiven Tumorrestes oder eines Rezidivs im Bereich der Harnblase ist die anschließende Salvage-Zystektomie eine mögliche kurative Therapieoption. Dieses Konzept sollte Patienten mit lokal begrenztem, muskelinvasiven Urothelkarzinom (cT2-4a cN0 cM0) angeboten werden, wenn sie sich nicht für eine radikale Zystektomie eignen oder sie eine Alternative zur radikalen Operation anstreben. Gute Voraussetzungen haben Blasenkarzinom-Patienten im frühen Tumorstadium (cT2 cN0 cM0) ohne Hydronephrose oder einem assoziiertem Carcinoma in situ, bei denen die initiale TUR-B zur möglichst kompletten chirurgisch-endoskopischen Tumorentfernung (R0) geführt hat. Die Radiosensibilisierung bei der simultanen Radiochemotherapie sollte mit einer Cisplatin-basierten Chemotherapie oder einer Kombination von 5-Fluorouracil und Mitomycin C erfolgen (e7, 22). Mittlerweile liegen Erfahrungen aus monozentrischen Serien sowie prospektiven klinischen Therapieoptimierungsstudien zu primär organerhaltenden Behandlungskonzepten mit Langzeitergebnissen vor. Es werden komplette Remissionsraten nach TUR-B plus Radiochemotherapie zwischen 60 % und 90 % sowie 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 40 % und 75 % mit einem Blasenerhalt bei circa 80 % der überlebenden Patienten berichtet (23).

Metastasiertes Urothelkarzinom

Erstlinientherapie

Das mittlere Gesamtüberleben ohne Systemtherapie beträgt im metastasierten Stadium drei bis sechs Monate, sodass eine primäre Systemtherapie erfolgen sollte, wenn der Allgemeinzustand des Patienten dies erlaubt. Der Performance Status nach Karnofsky beziehungsweise Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) und viszerale Metastasen (Lunge, Leber, Knochen) sind unabhängige prognostische Faktoren für das Überleben nach einer Erstlinien-Chemotherapie (24, e8). Die klassische Primärtherapie ist eine Cisplatin-basierte Chemotherapie für vier bis sechs Zyklen. Dazu gehören die Kombination Gemcitabin und Cisplatin (Gem/Cis) beziehungsweise das MVAC-Schema (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin). Die einflussreichste prospektiv, randomisierte Phase-III-Studie untersuchte die Kombination Gem/Cis gegenüber MVAC bei 405 Patienten mit metastasiertem beziehungsweise lokal fortgeschrittenem inoperablen Urothelkarzinom. Die Ergebnisse ergaben keinen signifikanten Unterschied bezüglich der medianen Gesamtüberlebenszeit für Gem/Cis mit 14,0 und MVAC mit 15,2 Monaten (Hazard-Ratio [HR]: 1,09; 95-%-Konfidenzintervall [KI]: [0,88; 1,34]; p = 0,66). Obwohl die Fallzahl dieser Studie lediglich für den Nachweis einer Überlegenheit im Überleben von Gem/Cis gegenüber MVAC ausgelegt war, haben die nahezu deckungsgleichen Überlebenskurven wegen geringeren Nebenwirkungen zur allgemeinen Akzeptanz dieser Kombinationstherapie als neuen Standard geführt (25). Die erste Verlaufskontrolle wird nach zwei bis drei Zyklen der oben genannten Chemotherapien durchgeführt, um ein Therapieansprechen zu dokumentieren (3).

Bei 30–50 % der Patienten bestehen eine oder mehrere Kontraindikationen für eine Cisplatin-Applikation. Kriterien für Cisplatin-ungeeignete Patienten wurden in einem internationalen Konsens festgelegt (Kasten) (26). Wenn ausschließlich die Kreatinin-Clearance auf einen Wert zwischen 40 und 60 mL/min vermindert ist, kann das Toxizitätsrisiko durch Fraktionierung der Cisplatin-Dosis reduziert werden (3). Sprechen weitere Kriterien gegen Cisplatin ist die Kombination Carboplatin/Gemcitabin eine Alternative. Eine prospektive Phase-II/III-Studie konnte jedoch zeigen, dass Carboplatin- gegenüber Cisplatin-haltigen Kombinationstherapien mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von unter zehn Monaten unterlegen sind (27).

Kriterien zum Ausschluss einer Cisplatin-haltigen Therapie*
Kasten
Kriterien zum Ausschluss einer Cisplatin-haltigen Therapie*

Eine neue Ära der Systemtherapie wurde mit den Checkpoint-Inhibitoren gegen PD-1 („programmed cell death protein 1“) oder PD-L1 („programmed death ligand 1“) eingeleitet. Bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten in der Erstlinie sind bisher die Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab als PD-L1-Antikörper und Pembrolizumab als PD-1-Antikörper zugelassen. Die objektiven Ansprechraten nach RECIST („response evaluation criteria in solid tumors“) von Pembrolizumab und Atezolizumab betrugen in einarmigen, nichtkontrollierten Phase-II-Studien 24 % beziehungsweise 23 % bei einer kompletten Remission von 5 % beziehungsweise 9 %. Die Ansprechrate von Pembrolizumab korrelierte mit der Höhe der PD-L1-Expression. Dies galt jedoch nicht für Atezolizumab (28, 29). Das mediane Gesamtüberleben betrug für die Gesamtkohorte 18,5 beziehungsweise 15,9 Monate (Tabelle 3) (28, 29, 30).

Immuntherapie bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten in der Erstlinientherapie
Tabelle 3
Immuntherapie bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten in der Erstlinientherapie

Die Methodik der PD-L1-Bestimmung im Tumormaterial beinhaltet unterschiedliche Primärantikörper und immunhistochemische Scores, den CPS („combined positive score“) oder den IC-Score (PD-L1 auf Immunzellen). Dadurch wird die Vergleichbarkeit zwischen den Studien erschwert.

Basierend auf den Ergebnissen der Phase-III-Studien KEYNOTE 361 und den kürzlich publizierten Daten der IMvigor 130 wurde von der EMA die Zulassung der beiden Checkpoint-Inhibitoren in der Erstlinienbehandlung bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten auf solche mit hoher PD-L1-Expression eingeschränkt (Atezolizumab IC ≥ 5 %; Pembrolizumab CPS ≥ 10) (31). Diese Expression weisen in den bisher publizierten Studien zwischen 23 % und 30 % der Patienten auf. Zusammenfassend können Cisplatin-ungeeignete Patienten mit den Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab oder Pembrolizumab in der Erstlinie nur behandelt werden, wenn sie einen positiven PD-L1-Status aufweisen (Grafik 2). Abschließend kann für den einzelnen Patienten wegen fehlender prädiktiver Marker nicht vorhergesagt werden, ob eine Chemo- oder Immuntherapie die bessere Alternative ist.

Therapiesequenz in der Erst- und Zweitlinie des metastasierten Urothelkarzinoms
Grafik 2
Therapiesequenz in der Erst- und Zweitlinie des metastasierten Urothelkarzinoms

In den Studien mit Pembrolizumab und Atezolizumab traten Nebenwirkungen von Grad 3–4 mit einer Wahrscheinlichkeit von 15 % beziehungsweise 16 % auf. Zu den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören Fatigue, Diarrhö, Pruritus und Rash (Tabelle 4). Insgesamt mussten 5 % beziehungsweise 8 % der Patienten die Therapie wegen immunvermittelten Toxizitäten abbrechen (28, 29). Immunvermittelte Nebenwirkungen können jedoch in Einzelfällen fatal enden (eKasten) (32). Daher ist eine ausführliche Patientenaufklärung essenziell, um Patienten für mögliche Nebenwirkungen zu sensibilisieren und die Indikation bei bekannten Autoimmunerkrankungen kritisch zu stellen.

Nebenwirkungsprofil von Atezolizumab (IMvigor-210), Pembrolizumab (KEYNOTE-052) und Nivolumab mit Angaben der häufigsten Toxizitäten > 5 %
Tabelle 4
Nebenwirkungsprofil von Atezolizumab (IMvigor-210), Pembrolizumab (KEYNOTE-052) und Nivolumab mit Angaben der häufigsten Toxizitäten > 5 %
Typische Nebenwirkungen der Immuntherapie*1
eKasten
Typische Nebenwirkungen der Immuntherapie*1

Zweitlinientherapie

Bei Progress eines metastasierten Urothelkarzinoms unter beziehungsweise nach Cisplatin-haltiger Chemotherapie wird in der Zweitlinie eine Immuntherapie mit einem PD-(L)1-Inhibitor unabhängig von der PD-L1-Expression favorisiert (3). In der zweiarmigen, randomisierten Phase-III-Studie (KEYNOTE-045) wurde erstmals beim metastasierten Urothelkarzinom in der zweiten Therapielinie eine Überlegenheit der Immuntherapie gegenüber einer Chemotherapie hinsichtlich des Gesamtüberlebens gezeigt. Insgesamt wurden 542 Patienten entweder mit Pembrolizumab oder einer Chemotherapie (Vinflunin, Paclitaxel oder Docetaxel) behandelt. Pembrolizumab verlängerte im Vergleich zur Mono-Chemotherapie das mediane Gesamtüberleben als primären Endpunkt signifikant (10,3 versus 7,4 Monate, p = 0,0004, HR: 0,70) (33). In einer prospektiv, randomisierten Phase-III-Studie (IMvigor211) wurde Atezolizumab ebenfalls mit Vinflunin oder einem Taxan verglichen. Als primärer Endpunkt wurde das Gesamtüberleben der PD-L1-positiven Subgruppe (IC2/3) festgelegt. Es zeigte sich hier keine Verlängerung des Gesamtüberlebens (Atezolizumab 11,1 versus Vinflunin oder Taxan 10,6 Monate, p = 0,41, HR: 0,87) (34). In einer einarmigen, nicht randomisierten Phase-II-Studie (CheckMate 275) wurde für Nivolumab eine Remissionsrate von 19,6 % (95-%-KI [15,0; 24,9]) beschrieben. Das Gesamtüberleben betrug für die Gesamtgruppe 8,7 Monate (95-%-KI [6,05 nicht erreicht]) (35). Zusammenfassend sind die Checkpoint-Inhibitoren Pembrolizumab, Atezolizumab und Nivolumab für die Zweilinientherapie nach Platin-haltiger Vorbehandlung ohne Berücksichtigung des PD-L1 Status in Deutschland zugelassen (eTabelle).

Studien zur Zweitlinientherapie mit Checkpoint-Inhibitoren nach beziehungsweise unter Versagen einer Platin-haltigen Kombinationstherapie
eTabelle
Studien zur Zweitlinientherapie mit Checkpoint-Inhibitoren nach beziehungsweise unter Versagen einer Platin-haltigen Kombinationstherapie

Bei Kontraindikation für Checkpoint-Inhibitoren kann alternativ eine Zweitlinien-Chemotherapie mit Vinflunin angeboten werden. In einer zweiarmigen, randomisierten Phase-III-Studie wurde Vinflunin mit der bestmöglichen supportiven Therapie (BSC) verglichen. Die Verlängerung der medianen Gesamtüberlebenszeit war nur in der Per-Protocol-Auswertung um 2,6 Monate statistisch signifikant (HR: 0,77 [0,61; 0,99], p = 0,04]) (36). Als prognostisch ungünstige Faktoren einer Zweitlinienchemotherapie wurden schlechter Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2), Lebermetastasen, ein niedriger Hämoglobin-Wert und eine geringe Zeitspanne seit dem Ende der Erstlinientherapie identifiziert. Mit mindestens zwei dieser Risikofaktoren währte das mediane Gesamtüberleben nur noch 1,7 Monate, während es ohne Risikofaktoren 14,2 Monate betrug (36, 37). Zusammenfassend werden Checkpoint-Inhibitoren in der Zweitlinientherapie nach Cisplatin-haltiger Kombinationstherapie den Vorrang vor der Chemo-Monotherapie gegeben, unabhängig vom PD-L1-Status (Grafik 2).

Ausblick

Die Einführung von Checkpoint-Inhibitoren ist der Anfang einer innovativen Entwicklung zur Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms. Chemo-Immun-Kombinationen mit Atezolizumab und Gem/Cis oder Chemo-Immun-Sequenzen mit Gem/Cis gefolgt von Avelumab könnten in naher Zukunft die Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms grundlegend verändern (31, 38). Zusätzlich wurden zahlreiche Studiendesigns mit neuen Substanzklassen in der Zweit- und Drittlinientherapie initiiert. Dazu gehören Antikörper-gekoppelte Zytostatika wie Enfortumab-Vedotin und „fibroblast growth factor receptors“(FGFR)-Targets wie Erdafitinib. Beide Substanzen zeigten in der Zweit- beziehungsweise Drittlinien-Monotherapie hohe Remissionsraten von über 40 % (39, 40). Die FDA erteilte für Enfortumab-Vedotin eine Zulassung für Patienten nach vorheriger Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren. Erdafitinib wurde ebenfalls von der FDA für Patienten mit FGFR2- und FGFR3-alterierten fortgeschrittenen Urothelkarzinomen mit zugehöriger Polymerasekettenreaktion(PCR)-Diagnostik zugelassen.

Nachtrag

Bei metastasierten Urothelkarzinomen wurde mittlerweile eine Phase-III-Studie – die JAVELIN Bladder 100 – publiziert (e9), die an 700 Patienten eine Erhaltungstherapie mit einem Checkpointinhibitor, dem Avelumab untersuchte, wenn der Tumor auf die vorherige Therapie ein Ansprechen oder zumindest keinen Progress gezeigt hatte. Da sich hinsichtlich des Gesamtüberlebens ein Vorteil für die mit Avelumab behandelte Gruppe von 7,1 Monaten (21,4 versus 14,3 Monate) ergab, ist seit dem 22. Januar 2021 von der EMA im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie eine Therapie mit Avelumab zugelassen.

Interessenkonflikt
Prof. de Wit bekam Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von Pierre Fabre, Astellas und BMS. Sie wurde für Vorträge honoriert von AstraZeneca, MSD, Abbvie, ASCO Today und ESMO Today. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihr zuteil von AstraZeneca, MSD, Pierre Fabre, BMS, MorphoSys, Pfizer, Ipsen, Novartis, Nucana und Merck.

Prof. Retz erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit (Advisory Board) von MSD, Roche, BMS, Pfizer und AstraZeneca. Kongressgebühren wurden ihr erstattet von Janssen-Cilag. Sie bekam Vortragshonorare von MSD, BMS und Roche.

Prof. Gschwend wurde für eine Beratertätigkeit (Advisory Board) honoriert von Roche, MSD Pharma, BMS und Merck. Er erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von Roche. Für Vorträge wurde er honoriert von Roche, MSD und Merck.

Prof. Rödel erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 10. 8. 2019, revidierte Fassung angenommen: 29. 9. 2020

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. Maike de Wit
Vivantes Klinikum Neukölln
Klinik für Innere Medizin – Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
Rudower Straße 48, 12351 Berlin
maike.dewit@vivantes.de

Zitierweise
de Wit M, Retz MM, Rödel C, Gschwend JE: The diagnosis and treatment of patients with bladder carcinoma. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 169–76. DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0013

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur, eKasten, eTabelle:
www.aerzteblatt.de/m2021.0013 oder über QR-Code

cme plus

Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die Fragen zu diesem Beitrag finden Sie unter http://daebl.de/RY95. Einsendeschluss ist der 11. 3. 2022.

Die Teilnahme ist möglich unter cme.aerztebatt.de

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de Wit M, Bauernhofer T, Bokemeyer C, et al.: Onkopedia Leitlinie C67: Blasenkarzinom (Urothelkarzinom). Leitlinienprogramm Onkologie 2019. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/blasenkarzinom-urothelkarzinom/@@view/html/index.html (last accessed on
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Klinik für Innere Medizin, Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Vivantes Klinikum Neukölln, Berlin: Prof. Dr. med. Maike de Wit*
Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum rechts der Isar der Technischen Universität München: Prof. Dr. med. Margitta M. Retz*, Prof. Dr. med. Jürgen E. Gschwend
Klinik für Strahlentherapie und Onkologie, Universitätsklinikum Frankfurt am Main:
Prof. Dr. med. Claus Rödel
Tumorstadium bei Erstdiagnose
Grafik 1
Tumorstadium bei Erstdiagnose
Therapiesequenz in der Erst- und Zweitlinie des metastasierten Urothelkarzinoms
Grafik 2
Therapiesequenz in der Erst- und Zweitlinie des metastasierten Urothelkarzinoms
Kriterien zum Ausschluss einer Cisplatin-haltigen Therapie*
Kasten
Kriterien zum Ausschluss einer Cisplatin-haltigen Therapie*
Wahrscheinlichkeit von Rezidiv und Progress des nichtmuskelinvasiven Harnblasenkarzinoms nach dem Punkte-Score der EORTC-Risikoklassifikation (7)
Tabelle 1
Wahrscheinlichkeit von Rezidiv und Progress des nichtmuskelinvasiven Harnblasenkarzinoms nach dem Punkte-Score der EORTC-Risikoklassifikation (7)
EORTC-Risiko- und Progressions-Wahrscheinlichkeit nach dem Punkte-Score-System für nichtmuskelinvasive Harnblasenkarzinome (7)
Tabelle 2
EORTC-Risiko- und Progressions-Wahrscheinlichkeit nach dem Punkte-Score-System für nichtmuskelinvasive Harnblasenkarzinome (7)
Immuntherapie bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten in der Erstlinientherapie
Tabelle 3
Immuntherapie bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten in der Erstlinientherapie
Nebenwirkungsprofil von Atezolizumab (IMvigor-210), Pembrolizumab (KEYNOTE-052) und Nivolumab mit Angaben der häufigsten Toxizitäten > 5 %
Tabelle 4
Nebenwirkungsprofil von Atezolizumab (IMvigor-210), Pembrolizumab (KEYNOTE-052) und Nivolumab mit Angaben der häufigsten Toxizitäten > 5 %
Typische Nebenwirkungen der Immuntherapie*1
eKasten
Typische Nebenwirkungen der Immuntherapie*1
Studien zur Zweitlinientherapie mit Checkpoint-Inhibitoren nach beziehungsweise unter Versagen einer Platin-haltigen Kombinationstherapie
eTabelle
Studien zur Zweitlinientherapie mit Checkpoint-Inhibitoren nach beziehungsweise unter Versagen einer Platin-haltigen Kombinationstherapie
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