Karzinogenese: Feuer und Flamme im Gewebe

Chronische Entzündungen kurbeln das Krebswachstum an. Beim Leberzellkarzinom sind stärker als bislang vermutet Regelkreise des adaptiven Immunsystems involviert, aber auch Thrombozyten. Eine Basis für neue Ansätze der Primär- und Sekundärprävention.

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Weltweit nimmt die Zahl der Krebsneuerkrankungen zu, auch in Deutschland. Es werde damit gerechnet, dass die Inzidenz bis zum Jahr 2030 um circa 20 % ansteige, so Prof. Dr. med. Michael Baumann, Vorstandsvorsitzender und Wissenschaftlicher Vorstand des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg (1). Für Deutschland bedeutet dies: In knapp 10 Jahren könnte es circa 600 000 Krebsneudiagnosen geben, im Jahr 2018 waren es fast 500 000 (493 600; [2]). Mehr als 4 Millionen Bürger in Deutschland könnten dann eine Krebserkrankung haben oder gehabt haben. Ein wesentlicher Grund dafür ist die demografische Entwicklung.

Bis zur Hälfte der Malignomneuerkrankungen werden mit beeinflussbaren Risiken assoziiert (3). Diese Erkrankungen wären theoretisch vermeidbar. In Deutschland sind 37,4 % der epidemiologisch wichtigsten Tumore modifizierbaren Risiken zuzuschreiben wie Tabakkonsum, Übergewicht, Bewegungsmangel, Fehlernährung und präventablen Infektionen (4, 5, 6, 7). Von 5 Krebserkrankungen ließen sich statistisch also circa 2 Fälle verhindern (7).

Bei einem großen Teil der vermeidbaren, aber auch bei vielen als unvermeidbar geltenden Krebsrisiken haben Entzündungsreaktionen eine wesentliche Bedeutung für die Tumorentstehung, in erster Linie chronische. Der Einfluss von Inflammationen kann alle Stadien der Tumorgenese betreffen: von der Initiation einer „tumorfreundlichen“ Mikroumgebung, dem Ankurbeln der Replikation, der Konversion von gesunden in maligne Zellen bis zur Förderung des invasiven Wachstums und der Fernmetastasierung.

„Circa 90 % der für die Krebsentstehung benötigten genetischen Veränderungen erwerben wir im Laufe des Lebens, häufig im Zusammenhang mit Entzündung“, so Prof. Dr. med. Mathias Heikenwälder, Abteilung Chronische Entzündung und Krebs vom DKFZ (1).

Schon der Pathologe Rudolf Virchow hatte 1862 Aspekte der Wundheilung, Narbenbildung und der chronischen Entzündung als erworbene Disposition für Krebs beschrieben. Auch die Möglichkeit eines „Krebsbazillus“, also eines spezifischen Krebserregers, sei „nicht einfach abzuweisen“ (8; zit. nach M. Heikenwälder [1]). Auch epidemiologische Untersuchungen belegen die Verbindung zwischen chronischen Entzündungserkrankungen und Krebs. Dennoch hat dieses Forschungsfeld erst in jüngster Zeit wieder Beachtung gewonnen.

Es sind im Wesentlichen 6 biologische Eigenschaften, die nach aktuellem Verständnis charakteristisch für Tumoren sind und in komplexer Form zusammenwirken:

• ein Kontinuum an Wachstumssignalen,
• eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Wachstumsbremsen,
• eine Resistenz der Zellen gegenüber Apoptose,
• eine nahezu grenzenlose Replikationsfähigkeit,
• die Induktion der Angiogenese und
• die Fähigkeit zu invasivem Wachstum und zur Fernmetastasierung (9).

Dieser Entwicklung liegen verschiedene Mechanismen in verschiedenen Gewebetypen zugrunde mit unterschiedlichen Einflüssen von Umgebungsbedingungen und Lebensstilfaktoren. Bei den meisten soliden Tumoren im Erwachsenenalter ist die Karzinogenese ein stufenweiser Prozess, in dem die gesunde Zelle schrittweise mehrere genetische und epigenetische Veränderungen durchläuft, bis sie maligne wird. Dabei tragen normale Zellen zur Ausbildung eines für die Tumorbildung geeigneten „Microenvironments“ bei, häufig unter dem Einfluss von dauerhaft wirkenden krebsfördernden Faktoren. „Die Bedeutung solcher Tumorpromotoren für die Karzinogenese wird heute höher bewertet als in der Vergangenheit“, sagt Heikenwälder.

Entzündung bei jedem 4. Tumor

20 bis 25 % aller Malignome sind aktuellen Schätzungen zufolge mit chronischen Immunreaktionen assoziiert (10, 11, 12). Diese können durch bakterielle oder virale Krankheitserreger ausgelöst werden, zum Beispiel das Magenkarzinom durch chronische Helicobacter-pylori- oder Epstein-Barr-Virus-Infektionen, Zervix- und anogenitale Karzinome durch humane Papillomviren. „Entscheidend ist die Chronizität“, erläutert Prof. Dr. med. Ralf Bartenschlager vom DKFZ. „Die bakteriellen oder viralen Antigene könne in der akuten Entzündungsphase nicht effektiv eliminiert werden und es kommt zur Erschöpfung der Lymphozyten“ (1).

„Bei Tumoren der Leber sind chronische Entzündungen die Haupttumorpromotoren“, so Heikenwälder. Die Zahl der Neudiagnosen in Deutschland wurde für 2018 auf 10 300 geschätzt, Tendenz steigend (2). Die meisten Lebertumore sind hepatozelluläre Karzinome (HCC). Ihr Anteil variiert regional, in Deutschland liegt er bei circa 65 % (2). Die übrigen Lebertumoren sind vor allem intrahepatische Cholangiokarzinome. Die Prognose von Leberkarzinomen ist mit 5-Jahres-Überlebensraten von circa 16 % noch immer ungünstig.

HCC entstehen zu circa 90 % in Verbindung mit chronischen Entzündungen: vor allem durch chronische Virusinfektionen wie Hepatitis B und C mit oder ohne Zirrhose, als Folge hohen Alkoholkonsums oder des metabolischen Syndroms mit Übergewicht und Diabetes mellitus und dann meist über eine Zirrhose. Auch ein großer Teil der intrahepatischen Cholangiokarzinome ist mit chronischen Entzündungen assoziiert.

Mehr Lebertumoren durch NASH

Am DKFZ werden die molekularen und zellulären Mechanismen untersucht, die chronische Entzündungen, Gewebeschäden und Malignome hervorrufen. Die Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung nutzen die Forscher, um zusammen mit Kliniken neue Therapieansätze zu erarbeiten. Die Tumorgenese des HCC durch nichtalkoholbedingte Fettlebererkrankungen (NAFLD) ist ein Schwerpunkt des Teams um Mathias Heikenwälder.

Die durch die entzündliche, nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) verursachten HCC werden in den Industrienationen häufiger. Am Ende der Dekade könnte dieser Risikofaktor der häufigste HCC-Auslöser in der westlichen Welt sein (13). Virusassoziierte chronische Leberentzündungen werden durch Fortschritte bei der antiviralen Therapie dagegen eher seltener.

Unabhängig von der Ätiologie der chronischen Entzündung, ob viral oder metabolisch bedingt, verläuft der Prozess der Karzinombildung unter dem Einfluss von Risikofaktoren über ein chronisches Absterben von Leberzellen verbunden mit Nekroinflammation, kompensatorischer Leberregeneration, Induktion einer Fibrose, aus der sich eine Zirrhose entwickelt und schließlich das HCC. Zwischen 5–20 % der Fettleberpatienten entwickeln im Verlauf des Lebens eine NASH, bei 10–20 % geht diese in eine höhergradige Fibrose über und bei < 5 % entwickelt sie sich zu einer Zirrhose weiter (14).

Der Begriff NAFLD beschreibt sowohl eine blande Fettleber (NAFL, Nonalcoholic Fatty Liver), bei der histologisch klein- oder grobtropfige Verfettungen, aber noch keine entzündlichen Veränderungen nachweisbar sind. NAFLD schließt aber auch die entzündliche, nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ein, die assoziiert ist mit Hepatozytenschäden wie Ballonierung und Nekroapoptose mit oder ohne Fibrose (14).

Die intrazelluläre Akkumulation von Fettsäuren kann zu molekularen Veränderungen führen und die Fähigkeit der Leberzellen vermindern, bestimmte Substrate zu metabolisieren (first hit). Das Organ ist dann für den „second hit“ durch oxidativen Stress und Zytokine sensibilisiert, assoziiert mit einem vermehrten Absterben von Hepatozyten, welches die Bildung von Damage-associated Molecules (DAMPs) auslöst.

Nekroinflammation und Zellstress

DAMPs können in der extrazellulären Matrix auftreten wie Fibronektin oder Fibrinogen oder intrazellulär im Zytosol oder im Nukleus oder in den Mitochondrien. Zu solchen DAMPs gehören Heat-Schock-Proteine, ATP, Cyclophilin A und die Interleukine (IL) 1α und 33. Durch DAMPs wird die Bildung von proinflammatorischen Zytokinen angekurbelt wie IL-2, -7, -12 und -15, aber auch Interferon-γ. Es kommt zu einer sterilen Entzündung (NASH; zit. nach [15]). Auch IL-6 ist an der Hepatokarzinogenese beteiligt; erhöhte IL-6-Spiegel werden bei Fettleber, Zirrhose und HCC gefunden. IL-6 wiederum ist ein Hauptaktivator des protumorigenen Transkriptionsfaktors STAT3.

In dieser Phase der Nekroinflammation werden nichtparenchymale Leberzellen aktiviert, es kommt zu anhaltenden Wachstumssignalen, zellulärem Stress, epigenetischen Modifikationen, DNA-Schädigungen und DNA-Reparatur mit erhöhter Fehlerquote. Diese Instabilität des Genoms geht der Ausbildung maligner Zellen voran. HCC-Zellen haben im Durchschnitt 40 somatische Mutationen in kodierenden Abschnitten des Genoms (zit. nach [15]).

In einem längeren Prozess verschieben sich Regelkreise des angeborenen und des adaptiven Immunsystems hin zu einer Hemmung der Immunsurveillance und zur Förderung einer Immuntoleranz gegenüber körpereigenen, geschädigten Zellen, woraus unkontrolliertes Tumorwachstum entstehen kann. Beides, sowohl die Wächterfunktion als auch die Fähigkeit zur Entwicklung einer Immuntoleranz, gehören zu den zentralen physiologischen Aufgaben der Leber: Sie verstoffwechselt zahllose körperfremde Verbindungen zum Beispiel aus der Mikroflora des Darms oder potenzielle Pathogene aus dem Blut. Ihre Wächterfunktion spiegelt sich in der hohen Dichte an sessilen Makrophagen (Kupffer-Zellen, Sternzellen), natürlichen Killerzellen und dendritischen Zellen wider.

Diese Komponenten des angeborenen Immunsystems können pathogene Erreger direkt abtöten oder aber – bei konstanten Immunstimuli – immunsuppressive Regelmechanismen ankurbeln und damit überschießende Immunreaktionen und Organschäden verhindern. Diese Downregulation, bei der antiinflammatorische Zytokine wie IL-10, IL-13 and TGF-β von Bedeutung sind, wirkt nicht nur auf das angeborene Immunsystem wieder zurück, sondern auch auf das adapative Immunsystem ein.

Adaptives Immunsystem bei NASH

Wie stark die Einwirkung einer NASH auf das adaptive Immunsystem der Leber ist, erschließt sich erst seit Kurzem. Als wegweisend gilt eine Studie unter Leitung von Tim F. Greten vom US-National Cancer Institute/National Institutes of Health in Kooperation mit Heikenwälder (16). Das Team fand heraus, dass CD4+-T-Lymphozyten, die in der Leber patroullieren und maligne entartete Zellen erkennen können, Fettsäuren aufnehmen, die aus den lipidüberladenen Hepatozyten freigesetzt werden.

Diese Fettsäuren, zum Beispiel Linolsäure, lösen ein Absterben der CD4+-T-Lymphozyten aus und bewirken damit einen selektiven Verlust von T-Zellen mit Antitumor-Effekten in der Leber. Die Reduktion der CD4+-T-Lymphozyten, die eine wichtige Komponente der Immunsurveillance sind, könnte die Progression einer NAFLD zum HCC miterklären.

Auf der anderen Seite werden bei NASH über das adaptive Immunsystem proinflammatorische Regelkreise und direkte hepatotoxische Effekte angekurbelt. So werden CD8+-T-Zellen und Natürliche Killer-T-Zellen (NKT) in Wechselwirkung mit Hepatozyten verstärkt aktiviert (17). NKT setzen Entzündungsmediatoren frei (17). Außerdem töten sie ebenso wie CD8+-T-Lymphozyten Leberzellen ab.

Die Gabe von Antikörpern gegen CD8+-T-Zellen verhinderte bei experimentell induzierter NASH in der Maus eine Zerstörung der Hepatozyten. Dies wird als Beleg dafür gewertet, dass CD8+-T-Zellen wesentlich zur Leberschädigung beitragen.

Eine weitere neue Erkenntnis: Bei NASH akkumulieren vermehrt Blutplättchen in der Leber. Dieser experimentell bei Mäusen erhobene Befund bestätigte sich in einer klinischen Pilotstudie bei 24 Patienten mit nichtalkoholbedingter Fettleber (18). Wurden Mäuse zusätzlich zu ihrer fetthaltigen Kost über einen Zeitraum von 12 Monaten mit den Gerinnungshemmern Acetylsalicylsäure (ASS) und Clopidogrel behandelt, die auch auf die Blutplättchen einwirken, reduzierte sich sowohl die Zahl der eingewanderten Blutplättchen als auch die Zahl der entzündlichen Immunzellen in der Leber. Denselben Effekt erzielten die Wissenschaftler, wenn sie den Versuchstieren den Gerinnungshemmer Ticagrelor verabreichten. „Die Mäuse wurden zwar übergewichtig, bekamen aber keine Fettleber und kein Leberkarzinom“, fasst Heikenwälder zusammen.

Die entzündungsmodulierenden Funktionen von Thrombozyten gelten inzwischen als ähnlich wichtig wie die Hämostase (19). Bei NASH werden die Blutplättchen über Kupffer-Zellen in die Leber gelockt (18). Die eingewanderten Thrombozyten docken dann an die Kupffer-Zellen der Leber an. Eine besondere Bedeutung bei dieser Interaktion hat der Glykoproteinrezeptor GPIbα auf der Oberfläche der Thrombozyten. Blockierten die Forscher GPIbα mit einem Antikörperfragment, reduzierte sich die Aktivierung der Thrombozyten mit der Folge einer verminderten Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen. Die Leberentzündung ging zurück.

„Derzeit wird ein humanisierter Antikörper gegen GPIbα für die Behandlung von Patienten mit NASH entwickelt“, berichtet Heikenwälder. „Der Vorteil der GPIbα-Antagonisierung ist, dass spezifisch die proinflammatorischen Funktionen der Thrombozyten gehemmt werden, die Hämostase aber unbeeinflusst bleibt.“

Hepatoprotektiver Effekt von ASS

Da die Prognose des HCC weiterhin ungünstig ist, besteht ein hoher Bedarf an Prävention und an Therapien mit wenig Nebenwirkungen, die die Entwicklung eines HCC aus chronischen Infektionen effektiv verhindern. „Erste Priorität hat natürlich die Vorbeugung einer NASH durch gesunden Lebensstil, das ist Krebsprävention schlechthin“, sagt Heikenwälder. Patienten mit hohem, langjährigem Übergewicht und einer NASH allerdings gelingt häufig keine konsequente strenge Diät, unter der sich die Lebererkrankung zurückbilden würde. Hier könne regelmäßig eingenommenes ASS in niedriger Dosis eine Option sein, so der Forscher.

Erst vor Kurzem habe eine qualitativ gute, prospektive Studie mit biopsiegesicherter NAFLD (Steatose bei ≥ 5 % der Hepatozyten) ergeben, dass die tägliche Einnahme von ASS invers korrelierte mit dem Schweregrad der NAFLD und mit dem Risiko für die Entwicklung einer fortgeschrittenen Fibrose, und zwar abhängig von der Dauer der Aspirineinnahme (20). „Wenn Patienten keine erhöhten Risiken durch Aspirin haben, kann dieses Medikament eine akzeptable Möglichkeit sein“, so Heikenwälder.

In einer ebenfalls vor Kurzem publizierten Registeranalyse schwedischer Forscher hatte sich auch bei chronischer Hepatitis-B- oder -C-Infektion ein klinisch relevanter Vorteil durch ASS ergeben: Sowohl das Risiko für die Ausbildung eines HCC als auch die leberassoziierte 10-Jahres-Sterblichkeit waren bei regelmäßiger ASS-Einahme vermindert, ebenfalls korreliert mit der Dauer der Einnahme (21).

„Aus unseren bisherigen Erkenntnissen lässt sich schließen: Je früher eine Entzündung der Leber erkannt wird, desto effektiver lässt sich der Entstehung eines Leberkarzinoms vorbeugen“, sagt Heikenwälder. „Für die Primär- und Sekundärprävention wird wesentlich sein, ob es uns gelingt, aussagekräftige Biomarker zu entwickeln, auf deren Basis wir die Regelkreise entzündlicher Prozesse durchbrechen können.“

Fazit:

• Chronische Entzündungen haben in der Karzinogenese eine hohe, lang unterschätzte Bedeutung.
• Bei der Ausbildung von Lebertumoren gilt die chronische Entzündung durch metabolische Störungen oder chronische Infektionen als wichtigster Tumorpromotor.
• Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), eine chronische sterile Entzündung, könnte in westlichen Ländern bald zum häufigsten Auslöser von hepatozellulären Karzinomen werden.
• In den komplexen Prozess, in dem sich aus vorgeschädigten Hepatozyten prämaligne und maligne Leberzellen bilden, sind das angeborene und das adaptive Immunsystem involviert.
• Bei der NASH führt die dauerhafte Akkumulation von Fettsäuren in Leberzellen zu molekularen Veränderungen, die deren metabolische Fähigkeiten vermindern, Immunzellen und Thrombozyten in die Leber locken und Inflammation und Zellschädigung im Organ ankurbeln.
• Lipidüberladene Leberzellen können Fettsäuren freisetzen, die von CD4+-T-Lymphozyten aufgenommen werden und zu deren Absterben führen. Dies könnte Wächterfunktionen der CD4+-Lymphozyten zur Abwehr der Tumorbildung beeinträchtigen.
• Die immunologischen Abläufe in den verschiedenen Stadien von der NAFLD zum HCC sind nicht vollständig augeklärt, sie führen aber letztlich zur Immuntoleranz gegenüber malignen Zellen.
• Für die Primär- und Sekundärprävention des HHC werden Biomarker entwickelt, auf deren Basis die zum HCC führenden Prozesse gezielt unterbrochen werden können. ▄

DOI: 10.3238/PersOnko.2021.03.19.06

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1121

Literatur

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