Strahlenspätfolgen

Effekt von technischen und konzeptionellen Innovationen in der Radioonkologie

Hintergrund: Etwa die Hälfte aller Patienten mit einem Tumor benötigen eine Strahlentherapie. Für Langzeitüberlebende rücken die Spätfolgen der Krebsbehandlung in den Vordergrund. Die Weiterentwicklung bestehender Bestrahlungstechniken unterstützt die Präzisierung der Strahlenapplikation und zielt darauf, die Dosis der Exposition des Normalgewebes und damit die Spätfolgen zu reduzieren.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche zu Strahlenspätfolgen nach konventioneller perkutaner Strahlentherapie in PubMed für den Zeitraum 2000 bis Mai 2020. Die Strahlenspätfolgen nach konventioneller perkutaner Strahlentherapie im Zentralnervensystem, Lunge und Herz sowie die Entstehung von Zweittumoren werden beschrieben. Zudem werden die strahlenbiologischen Mechanismen sowie relevante technische/konzeptionelle Aspekte erläutert.

Ergebnisse: Heutiger Therapiestandard ist der Einsatz von Linearbeschleunigern, intensitätsmodulierter Radiotherapie (IMRT), bildgeführter und atemgesteuerter Strahlentherapie sowie die Integration der Positronenemissionstomografie mit Computertomografie (PET-CT) in die Bestrahlungsplanung. Die Kardiotoxizität konnte zum Beispiel bei der Radiotherapie des Hodgkin-Lymphoms im Hinblick auf das Risiko für eine spätere koronare Herzerkrankung reduziert werden (Hazard Ratio [HR]: 0,44 [0,23; 0,85]). Ebenso trat in einer Phase-III-Studie zum Lungenkarzinom eine radiogene Pneumonitis nach IMRT bei 3,5 % der Patienten im Vergleich zu 7,9 % nach konformaler Strahlentherapie auf. Neurokognitive Funktionseinschränkungen sollen durch Schonung des Hippocampus reduziert werden, eine erste Phase-III-Studie zeigte eine HR von 0,74 [0,58; 0,94]. Laut Schätzungen gelten 8 % der soliden Zweittumoren bei Erwachsenen (3 zusätzliche Tumoren/1 000 Patienten nach 10 Jahren) als strahlentherapieinduziert.

Schlussfolgerung: Eine besondere Herausforderung für die Forschung sind die Latenz der Strahlenspätfolgen und die Notwendigkeit großer, gut dokumentierter Patientenkollektive, um bei kleiner Ereigniszahl Dosis-Wirkungs-Beziehungen erfassen und Co-Faktoren berücksichtigen zu können. Die Hoffnung weiterer technischer und konzeptioneller Optimierung liegt unter anderem auf der adaptiven Strahlentherapie, Protonen-/Schwerionentherapie und der personalisierten Therapie.

Mit zunehmender Zahl langzeitüberlebender Patienten nach einer Krebserkrankung wächst die Bedeutung der Spätfolgen durch die Tumortherapien, zu denen für circa die Hälfte der Patienten die Strahlentherapie gehört (1, e1).

Späte Strahlenfolgen werden mit einer Latenzzeit von drei Monaten bis zu Jahrzehnten nach Therapieabschluss manifest und sind im Gegensatz zu akuten Strahlenfolgen in der Regel irreversibel (1, e2). Latenzzeit und Schweregrad der Strahlenspätfolge werden von der Art des betroffenen Organs/der Gewebe und der applizierten Strahlendosis pro Fraktion/Gesamtdosis/Strahlenvolumen maßgeblich bestimmt und von Co-Therapien und Patientencharakteristika moduliert.

Neue Möglichkeiten der Bestrahlungstechnik, Therapieplanung und Integration moderner Bildgebung haben zum Ziel, die Strahlenexposition des Normalgewebes zu verringern, um die Toxizität zu reduzieren, oder die tumorwirksame Dosis bei gleicher Toxizität zu erhöhen (1, 2). Zu diesen Entwicklungen gehören Linearbeschleuniger mit intensitätsmodulierter Radiotherapie (IMRT) oder volumenmodulierter Rotationstherapie (VMAT) (e3), die bildgeführte Strahlentherapie sowie die stereotaktische Bestrahlung (Kasten). Gleichzeitig wächst die Bedeutung moderner Bildgebung für die präzisere Tumorabgrenzung in der Bestrahlungsplanung und -durchführung (2, e4). Das Idealziel „keine Dosisexposition des Normalgewebes“ kann prinzipiell nicht erreicht werden. Die Dosisverteilung ist immer ein Kompromiss, bei dem Ärzte und Physiker die Wahrscheinlichkeit von Strahlenfolgen und die Tumorkontrollrate individuell für die Patienten im Dialog abwägen.

Kasten

Technische Entwicklungen in der Strahlentherapie

In dieser Übersichtsarbeit werden exemplarisch an ausgewählten Risikoorganen die aktuellen klinischen und biologischen Daten zu Strahlenspätfolgen nach perkutaner Radiotherapie und der Einfluss technischer Entwicklungen auf die Strahlenspätfolgen dargestellt. Für Therapie und Prävention wird auf die S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“ verwiesen (3).

Strahlenbiologische Grundlagen der späten Strahlenfolgen

Späte Strahlenfolgen beruhen auf Parenchym-, Gefäß- oder Bindegewebsveränderungen und führen zum Funktionsverlust innerhalb des Bestrahlungsvolumens. Eine Beteiligung des Immunsystems durch Entzündungsreaktionen, Abbau geschädigter Zellen und Bildung proinflammatorischer und profibrogener Zytokine wird beobachtet (4). Die Strahlenfolgen sind von der Gewebearchitektur abhängig. In seriellen Organen (Magen-Darm-Trakt, Gefäßsystem) beeinflusst eine punktuelle Exposition die Funktion in den nachgeschalteten Kompartimenten. In parallelen Organen (zum Beispiel Leber oder Lunge) führt nur die Exposition eines signifikanten Anteils des Gesamtvolumens zu klinischen Konsequenzen. Die Latenzzeiten der Spätfolgen beginnen nach Monaten und sind umgekehrt proportional zur biologisch wirksamen Dosis (e5). Die Bezugsgröße „relative biologische Wirksamkeit“ (RBW) versucht das Verhältnis der gleichen biologischen Wirkung zweier unterschiedlicher ionisierender Strahlen, wie zum Beispiel Elektronen/Protonen, anzupassen (5).

Späte Strahlenfolgen im Normalgewebe treten bei 5–10 % der Patienten auf (6, 7). Mehrere Faktoren, darunter die zelluläre Zusammensetzung, Differenzierung, Zellerneuerungskapazität sowie die zelluläre Strahlenempfindlichkeit bestimmen das Ausmaß der Strahlenfolgen. Dabei stehen patientenbezogene Faktoren in engem Zusammenhang mit dem Risiko für das Auftreten von Strahlenfolgen (8). Die Reaktion des Menschen auf ionisierende Strahlung ist individuell und variabel und wird durch Alter, Rauchverhalten, Vorerkrankungen wie Diabetes mellitus, Kollagen- oder Gefäßerkrankungen sowie den Genotyp beeinflusst (8). Die molekulare Grundlage der individuellen Strahlenempfindlichkeit ist aufgrund ihrer Komplexität wenig verstanden. Aktuell gibt es keine zuverlässigen biologischen Marker, um schwere Strahlenfolgen vorherzusagen. Nur beim Mamma- und Prostatakarzinom wurde eine signifikante Assoziation des in etwa 10 % der Bevölkerung auftretenden Nukleotid-Polymorphismus (SNP) rs1801516 des Ataxia-teleangiectasia-Genes mit dem Schweregrad der Spätfolgen beobachtet (Odds Ratio [OR] 1,2; 95-%-Konfidenzintervall: [0,81; 2,27]) (9, 10). Beim Prostatakarzinom sind weitere SNPs aussagekräftig. Andere epigenetische Veränderungen relevanter Gene werden diskutiert. Genetische Faktoren wie DNA-Reparatur sowie oxidativer Stress, Radio-Fibrogenese und Endothelzellschäden sind an Strahlenfolgen beteiligt (11).

Methode

Die Strahlenspätfolgen nach konventioneller perkutaner Strahlentherapie im ZNS, pulmonale und kardiale Toxizität sowie die Entstehung von Zweittumoren werden dargestellt. Eine selektive Literaturrecherche erfolgte in PubMed für den Zeitraum 2000 bis Mai 2020. Für die Auswertung berücksichtigt wurden: systematische Übersichtsarbeiten, Metaanalysen, populationsbasierte Studien mit primärem Endpunkt Spättoxizität. Zudem wurden relevante Phase-III-Studien zu Dosiseskalation/-deeskalation miteinbezogen, in denen Daten zu Kollektiv, applizierter Dosis/Technik und Klassifikation der Toxizität angegeben waren. Da der klinische Effekt von technischen Innovationen oder Konzeptänderungen wegen der Latenz der Strahlenspätfolgen erst nach vielen Jahren evaluiert werden kann, dienen Modellrechnungen als Surrogat und werden beispielhaft dargestellt.

Spezifische Strahlenfolgen

Kardiotoxizität

Kardiale Toxizitäten nach mediastinaler Bestrahlung umfassen die koronare Herzerkrankung (KHK), Kardiomyopathie, Herzklappenerkrankungen, Störungen des Reizleitungssystems sowie Perikarderkrankungen (1, 12). Sie resultieren aus einer diffusen interstitiellen Fibrose und Kollagenablagerung sowie einer Lumeneinengung der Arterien und Arteriolen durch Akkumulation von Myofibroblasten. Die Höhe und Lokalisation der applizierten Dosis bestimmen Art und Ausmaß der klinischen Folgen sowie die Latenzzeit. Hierbei zeigen die einzelnen Substrukturen unterschiedliche Dosis-Wirkungsbeziehungen: Das Risiko einer koronaren Herzerkrankung ist linear dosisabhängig von der medianen Herzdosis (relatives Risiko [RR]: 7,4 %/Gy, [2,9; 14,5]) (13). Im Vergleich zu populationsbasierten Kohorten beträgt die Risikorate zusätzlicher Ereignisse („excess rate ratio“ [ERR]) nach Bestrahlung wegen eines Mammakarzinoms oder eines Hodgkin-Lymphoms 0,04 [0,02; 0,06] (13, 14, 15). Dagegen gilt für die Herzklappenerkrankungen ein exponentieller Zusammenhang mit steilem Nebenwirkungsanstieg jenseits der 30 Gy (kumulative Inzidenz 3,0 % [≤ 30 Gy], 6,4 % [31–35 Gy], 9,3 % [36–40 Gy], 12,4 % [≥ 40 Gy] jeweils nach 30 Jahren) (14, e6).

Aktuelle Konsensusempfehlungen stratifizieren die Risikokategorien nach der medianen Herzdosis und empfehlen, Dosismaxima in den Koronararterien zu vermeiden (16, 17, 18). Im Kontext mit Maßnahmen zur Strahlendosisreduktion für Patienten mit Hodgkin-Lymphom, die im Zeitraum 1970–1999 umgesetzt wurden, und der damit verbundenen niedrigeren Herzbelastung reduzierte sich auch die 20-Jahres Inzidenz für eine KHK signifikant: kumulative Inzidenz 0,99 % [0,67; 1,48] in den 1970er Jahren versus 0,42 % [0,20; 0,88], Hazard Ratio (HR) 0,44 [0,23; 0,85], in den 1990er Jahren (12).

Ähnliches zeigt sich in der adjuvanten Strahlentherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die 2000–2012 behandelt wurden. Sie hatten im Vergleich zur Normalbevölkerung kein erhöhtes Risiko für akute Koronarereignisse beziehungsweise kardiale Mortalität (19, 20). Entwicklungen wie die Möglichkeit zur Bestrahlung in tiefer Inspiration reduzieren die Herzdosis weiter (e7, e8). Die Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie empfiehlt diese Technik für die Therapie des linksseitigen Mammakarzinoms (17). Vergleichende dosimetrische Auswertungen zeigten auch für die Lymphomtherapie eine Reduktion der medianen Herzdosis um 1,3–3,45 Gy durch dieses Verfahren (21, 22, 23).

Lungentoxizität

Die subakute Pneumonitis und chronische Lungenfibrose sind mögliche Nebenwirkungen einer Bestrahlung im Thoraxbereich. Eine Pneumonitis tritt 1–6 Monate nach Therapie auf, die Symptomatik reicht von asymptomatischen Veränderungen im Lungen-CT über mäßig ausgeprägten Husten, Dyspnoe und eventuell Fieber bis zu seltenem, schwerem Verlauf mit respiratorischer Insuffizienz. Als Langzeitfolge kann eine Lungenfibrose entstehen (1).

Die Bestrahlung initiiert einen komplexen Schädigungsmechanismus des Alveolarepithels mit Entzündung, DNA-Schädigung, Seneszenz der Zellen und nachfolgender Fibrose (24). Die Pneumonitis kann in eine Lungenfibrose übergehen. Der nicht vollständig aufgeklärte Mechanismus wird auf den Strahlentherapie-induzierten oxidativen Stress und die Produktion freier Radikale zurückgeführt. Beide Prozesse münden in einer Entzündungsreaktion und DNA-Schädigung. Infolgedessen können hohe Konzentrationen von zirkulierenden Wachstumsfaktoren eine Fibroblastenproliferation und -migration auslösen, mit der Folge einer Kollagenablagerung (25). Inzidenz und Schweregrad der Pneumonitis hängen von der Höhe der applizierten Dosis, vom durchstrahlten Lungenvolumen und von der Dosis pro Fraktion ab (26).

In einer Metaanalyse von Studien zur Prädiktion symptomatischer Pneumonitis (publiziert 1993–2010) wurden individuelle Daten von 836 Patienten nach kurativ intendierter Radio(chemo-)therapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms mit im Median 60 Gy (IMRT oder konformale Technik) ausgewertet. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 2,3 Jahren wurde eine Pneumonitis Grad ≥ 2 bei 29 % der Patienten beobachtet (26). Dagegen trat in den 2016–2020 publizierten Phase-III-Studien zur konventionellen Strahlentherapie des Lungenkarzinoms (27) – bei zum Teil gleichzeitiger Dosiseskalation (2, 28) – eine Pneumonitis Grad 3 bei 0–7,5 % der Patienten auf. Die Nachbeobachtungszeit betrug 21–29 Monate und war mit den vorherigen Untersuchungen in der genannten Metaanalyse (26) vergleichbar.

Das Pneumonitisrisiko wird durch höheres Patientenalter, simultane, insbesondere taxanhaltige, Chemotherapie und eine positive Raucheranamnese erhöht (26, 29), dagegen durch Rauchen während der Strahlentherapie wahrscheinlich reduziert (30, 31, e9, e10).

Die im Folgenden dargestellten technischen Entwicklungen ermöglichen eine Verringerung der Dosisbelastung. Nach IMRT trat in einer der genannten Phase-III-Studien die Pneumonitis Grad ≥ 3 signifikant seltener auf als nach konformaler Strahlentherapie (3,5 % versus 7,9 %; p = 0,039) (28). Bei der PET-CT wird die morphologische Darstellung der Anatomie durch die CT mit einer nuklearmedizinischen Untersuchung zur Funktionalität des Gewebes kombiniert. In der Regel wird radioaktiv markierte Glukose injiziert, um die Stoffwechselaktivität im Tumor darzustellen. Die Integration der PET-CT in die Bestrahlungsplanung zur Reduktion des Zielvolumens ermöglichte eine isotoxische Dosiseskalation (2). Die Atemanhaltetechnik konnte in Planungsstudien bei Patienten mit einem Lymphom die mediane Lungenbelastung um 1,5–2,4 Gy verringern (21, 22, 23). Darüber hinaus können mit der Bildgebungseinheit am Linearbeschleuniger mit Verifikationsaufnahmen während der Strahlentherapie („onboard-imaging“) täglich anatomische Veränderungen wie Tumorremission, Atelektase oder Pleuraerguss visualisiert werden und das Bestrahlungsvolumen der individuellen anatomischen Situation kann während der Behandlungsserie angepasst werden (adaptive Planung) (32). Dagegen erfordert eine tägliche Adaptation des Bestrahlungsplans („plan of the day“) neben dem schnellen „onboard-imaging“ die präzise Fusion mit der Planungsbildgebung sowie die Bereitsstellung der personellen Ressourcen für die Re-Planung. Dieses Verfahren ist aktuell in Entwicklung (32).

Neurotoxizität

Zu den Spätfolgen der Bestrahlung im ZNS-Bereich gehören vor allem neurokognitive Funktionseinschränkungen, selten Hirnnekrosen.

Besonders die mögliche neurokognitive Funktionseinschränkung beunruhigt Patienten und Behandler. Vor allem sind die Domänen verbales/nonverbales Gedächtnis, Problemlösung, Aufmerksamkeit und Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit betroffen. Die in neuropsychologischen Tests nachgewiesenen Veränderungen sind nicht immer klinisch relevant (33), ein demenzielles Syndrom ist selten. Vier Monate bis Jahre nach einer Radio(chemo-)therapie auftretende neurokognitive Einschränkungen sind meist irreversibel (e11, e12) (Tabelle 1). Angaben zur Häufigkeit neurokognitiver Einschränkungen sind methodisch erschwert durch kleine Patientenkollektive, kurze Nachuntersuchungszeiten, Querschnittsuntersuchungen ohne Basisuntersuchung, ungeeignete Tests (zum Beispiel Mini Mental Score), niedrige Testcompliance und die Co-Faktoren Tumorprogress und antiepileptische Therapie (33, e13, e14, e15). Bei Patienten, deren Gliom kontrolliert war, waren neurokognitive Funktionseinschränkungen nach Bestrahlung häufiger zu finden als bei Patienten ohne Bestrahlung (17/32 Patienten [53 %] versus 4/17 Patienten [24 %]). Allerdings birgt das Auftreten eines Tumorrezidivs das größere Risiko für Funktionseinschränkungen (auch bei Patienten mit Hirnmetastasen) (e11, e12, e16).

Tabelle 1

Übersicht über Studien zu neurokognitiven Funktionseinschränkungen nach Radio(chemo-)therapie*

Das Toxizitätsrisiko wird erhöht durch Einzeldosen > 2 Gy (bei konventioneller Strahlentherapie), eine antiepileptische Therapie (e11, e12, e17), eine Chemotherapie, die Gabe von BRAF-Inhibitoren (e18), sehr junges und höheres Lebensalter (e11, e12, e17, e19). Besonders bedeutsam ist das Risiko neurokognitiver Einschränkungen im Kontext der prophylaktischen Hirnbestrahlung beim Lungenkarzinom. Die Einschränkungen sind bei 23–95 % der Patienten vor Therapie nachweisbar und sind bei 8–89 % verstärkt nach Strahlentherapie versus 3–42 % nach alleiniger Beobachtung (e19).

Einige Gedächtnisleistungen werden dem Hippocampus zugeordnet. Die Dosisreduktion in dieser Region ist mit IMRT/VMAT möglich geworden. In der ersten Phase-III-Studie zur Ganzhirnbestrahlung von Hirnmetastasen mit/ohne Hippocampusschonung war nach Hippocampusschonung die kognitive Einschränkung (Gedächtnis/Sprache) nach vier Monaten mit 52 % versus 65 % signifikant geringer (211/517 Patienten untersucht, HR 0,74 ([0,58; 0,94]) (34). Weitere Studienergebnisse zum funktionellen Effekt der Hippocampusschonung und Erhalt der Tumorkontrolle trotz Dosisreduktion stehen aus.

Hirnnekrosen in tumorfreiem Hirngewebe kommen seit Einführung von IMRT/VMAT und stereotaktischer RT selten vor (< 1 %). Im Hochdosisbereich einer Tumor-/Metastasentherapie tritt eine Nekrose dosis-, fraktions- und volumenabhängig zehn Monate bis circa drei Jahre nach Therapie bei 1–12 % der Patienten auf (e20, e21). Die Symptomatik ist fokal und wird durch die neuroanatomische Lokalisation bestimmt, bei raumfordernder Wirkung können Hirndruckzeichen auftreten. Die Differenzialdiagnose Tumor-/Pseudoprogress, gestellt durch Magnetresonanztomografie mit Perfusionsuntersuchung, Spektroskopie und Diffusionsgewichtung, kann mit einer Positronenemissionstomografie mit Computertomografie (PET-CT) mit einem Aminosäure-Tracer, zum Beispiel ¹⁸F-Fluorethyl-L-Tyrosin (Sensitivität 83–87 %, Spezifität 81–85 %), ergänzt werden (e22). Die weitere Entwicklung der Hirnnekrose ist variabel und reicht von Spontanremission über stabile Symptomatik/stabilen unveränderten Magnetresonanztomografie-Befund bis zu kontinuierlichem Progress.

Technische Innovationen wie die stereotaktische Bestrahlung ermöglichen bei unverändertem Toxizitätsrisiko die Dosiseskalation im Tumor. Für Hirnmetastasen werden Tumorkontrollraten > 80 % erreicht (e20).

Induktion von Zweittumoren

Nach erfolgreicher Therapie des Primärtumors entwickeln einige wenige Patienten im Lauf ihres Lebens Zweit-/Mehrfachtumoren (ZT) (Tabelle 2, eTabelle). Die Inzidenz wird auf Grundlage von Kohortenstudien (große, heterogene Kollektive) oder von Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien mit definierten, kleinen Kollektiven als standardisierte Inzidenzrate (SIR) im Vergleich zur Normalbevölkerung, als absolute Fallzahlerhöhung/10 000 Patientenjahre („absolute excess rate“ [AER]) oder als relatives Risiko zur Vergleichsgruppe angegeben. Für das Zweittumorrisiko sind unabhängig von einer Strahlentherapie dieselben ätiologischen Risikofaktoren zu berücksichtigen, die für die Primärtumorentstehung relevant waren:

Tabelle 2

Studien zu Zweittumoren

eTabelle

Übersicht über Studien zu Zweittumoren

• Lebensstil (35 % der Zweitmalignome sind assoziiert mit Alkohol- und Tabakkonsum)
• Umweltfaktoren
• genetische Faktoren (hereditäres Ovarialkarzinom, hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom, Breast Cancer(BRCA)1/2-Mutation (35, 36, 37).

Nach Ersterkrankung wurde für Tumorpatienten Strahlentherapie-unabhängig ein erhöhtes Zweittumorrisiko berechnet (SIR nach Rektum-/Endometriumkarzinum 2,98 [38], nach Mammakarzinom 1,08 [39]). Etwa 8 % der soliden Zweittumoren bei Erwachsenen, entsprechend 3 zusätzlichen Tumoren/1 000 Patienten nach 10 Jahren, werden als Strahlentherapie-induziert eingeschätzt (35).

Strahlentherapie-induzierte Tumoren (e23) sind überwiegend solide Tumoren, die mit einer Latenz von mindestens 5–10 Jahren auftreten und deren Inzidenz lebenslang kein Plateau erreicht (35, 39). Kritisch für die Entstehung von Zweittumoren sind das (Tumor-)Volumen mit hoher sowie Bereiche mit sehr niedriger Bestrahlungsdosis. Nach Prostatakarzinomtherapie treten je 50 % der Zweitmalignome im Niedrigdosisvolumen in der Lunge und im Knochenmark (Dosen < 1–3 Gy), und im Hochdosisvolumen in Blase und Rektum angrenzend an die Prostata auf (e24). Strahlenbiologisch zugrundeliegende Prozesse als Vorläufer der Kanzerogenese sind im Hochdosisbereich chronische Entzündungsreaktionen und im Niedrigdosisbereich eine erhöhte Mutationsrate sowie eine veränderte Epigenetik.

Zweittumoren treten vermehrt bei genetischen Syndromen, beim Li-Fraumeni-Syndrom, hereditärem Retinoblastom, Gorlin-Syndrom und Wilmstumor auf (36). Für Mutationsträgerinnen des Ataxia telangiectasia mutated(ATM)-Genes mit Verlust der Genfunktion, sogenannte Missense Mutationen, ist das Zweittumorrisiko nach Mammakarzinombestrahlung im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung erhöht. Bei Mutationsträgerinnen der BRCA1/2-Gene ist es dagegen nicht nachweisbar erhöht (e25). Der Lebensstil potenziert das Risiko: Das RR für die Entwicklung eines Lungenkarzinoms nach Chemo- oder Strahlentherapie eines Hodgkin-Lymphoms ist bei starken Rauchern fünffach erhöht gegenüber Nicht-/Wenigrauchern (37). Das Zweittumorrisiko ist umso größer je jünger die Patienten bei einer Strahlentherapie im Kindes-/Jugendalter waren (besonders < 5 Jahre) (e26). Nach ZNS-(Mit-)Bestrahlung werden Gliome (AER 3, zum Vergleich nach Chemotherapie AER 2,6) und Meningeome, nach Mediastinalbestrahlung eines Hodgkin-Lymphoms Mammakarzinome (SIR 13–55) beobachtet (40) (eTabelle, e27, e28, e29). Daher wird für alle im Kindes-/Jugendalter Behandelten eine lebenslange jährliche klinische Nachuntersuchung im multidisziplinären Team, unter anderem mit Beratung zum Lebensstil, sowie ein intensiviertes Mammakarzinomscreening nach thorakaler Bestrahlung von Mädchen empfohlen (e30).

Die Dosis-Wirkungs-Beziehung ist – außer für das Schilddrüsenkarzinom – linear mit einem „excess relative risk“/Gy für Erwachsene 0,01–0,2 und für Kinder/Jugendliche 0,08–0,33 (hochmaligne Gliome) bis 1,06 (Meningeome) assoziiert (40).

Für Rektumkarzinome nach Strahlentherapie des Prostatakarzinoms in den Jahren 1973–2010 wurde eine HR 1,43 für bestrahlte versus nichtbestrahlte Patienten berechnet (e31) beziehungsweise plus 2 Rektumkarzinome/1000 Patienten beobachtet (e32). In Phase-III-Studien 1990–2006, die eine moderne konformale Strahlentherapie einsetzten, konnte dagegen nach pelviner Strahlentherapie in einem kleinen Kollektiv keine erhöhte Zweittumorrate nachgewiesen werden (38).

In einer Analyse klinischer/Kohorten-Studien der Behandlungsjahre 1935–2007 war zehn Jahre nach einer Strahlentherapie der Mamma die Zweittumorrate gegenüber der Normalbevölkerung (SIR) 1,5-fach, bei nichtbestrahlten Patienten 1,16-fach erhöht (39). Die Risikofaktoren Dosis/Technik und Rauchen konnten in der Auswertung nicht berücksichtigt werden. Erwartungsgemäß sollte das Zweittumorrisiko nach aktuell möglicher Strahlentherapie mit höherer Normalgewebsschonung geringer sein. Der Effekt kann wegen der langen Latenzzeit jedoch zurzeit nur modellhaft abgeschätzt werden. Für Mammakarzinompatientinnen wurde die Lungenkarzinomsterblichkeit auf 0,8 % nach Strahlentherapie versus 0,5 % ohne Strahlentherapie (Nie-Raucherinnen) beziehungsweise 13 % versus 9 % (aktive Raucherinnen) berechnet (15). Auch in den deutschen Studien zum Hodgkin-Lymphom, in denen systematisch Strahlendosis und -volumen reduziert wurden, ist der erwartete Effekt noch nicht nachweisbar.

Schlussfolgerung und Ausblick

Die konzeptionelle und technische Entwicklung der Strahlentherapie in den letzten zwei Jahrzehnten ermöglichte es, die Dosis in Normalgeweben zu verringern und/oder die tumorwirksame Dosis zu erhöhen. Eine weitere Optimierung wird unter anderem mit der Weiterentwicklung der Protonen-/Schwerionentherapie, adaptiver Strahlentherapie und Integration prädiktiver Tests zur Tumorbiologie angestrebt. Die besondere Herausforderung für die Forschung besteht einerseits in der Latenz, mit der Strahlenspätfolgen auftreten, und andererseits in der Notwendigkeit, auf Daten großer, gut dokumentierter Patientenkollektive zugreifen zu können, um bei relativ kleiner Ereigniszahl die Co-Faktoren wie systemische Tumortherapie, patientenseitige Risikofaktoren und die Tumorerkrankung selbst berücksichtigen zu können.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 25. 3. 2020, revidierte Fassung angenommen: 20. 11. 2020

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Ulrike Höller
MVZ Charité Vivantes
Landsberger Allee 49, 10249 Berlin

Zitierweise
Hoeller U, Borgmann K, Oertel M, Haverkamp U, Budach V, Eich HT: Late sequelae of radiotherapy—the effect of technical and conceptual innovations in radiation oncology. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 205–12. DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0024

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur, eTabelle: www.aerzteblatt.de/m2021.0024 oder über QR-Code

cme plus

Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die Fragen zu diesem Beitrag finden Sie unter http://daebl.de/RY95. Einsendeschluss ist der 25. 3. 2022.

Die Teilnahme ist möglich unter cme.aerztebatt.de

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