Chronische Herzinsuffizienz: Selten isoliert, daher fordernd

Komorbiditäten sind bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) eher die Regel als die Ausnahme. Ihre Behandlung wird dadurch komplexer.

Als eine der häufigsten und statistisch belegbaren Todesursachen in den Industrieländern ist die chronische Herzinsuffizienz zu nennen. Diese Patientengruppe mit dem Krankheitsbild einer chronischen Herzinsuffizienz wird am häufigsten in die Krankenhäuser eingewiesen (1). In der westlichen Welt liegt die Prävalenz der chronischen Herzinsuffizienz bei etwa 1–2 %, und steigt mit zunehmendem Alter stetig an. Sie liegt bei unter 55-Jährigen < 1 % und erreicht bei den über 70-Jährigen einen Wert von ca. 10 % (2, 3).

Gemäß der in den ESC-Leitlinien angegebenen Terminologie werden die Patienten mit Herzinsuffizienz in unterschiedliche Gruppen eingeteilt mit:

• normaler Ejektionsfraktion (HFpEF: LVEF ≥ 50 %),
• mäßig- oder mittelgradig eingeschränkter Ejektionsfraktion (HFmrEF: LVEF 40–49 %) und
• reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF: LVEF < 40 %).

Epidemiologische Daten unter anderem der Framingham-Studie zeigen in den letzten drei Jahrzehnten einen Anstieg der Prävalenz von HFpEF im Verhältnis zur Gesamtprävalenz der Herzinsuffizienz (von 41 % auf 56 %) sowie im Gegenzug ein Abfallen der Prävalenz von HFrEF (von 44 % auf 31 %) und HFmrEF (von 15 % auf 13 %) (4).

Durch die zunehmende Alterung der Bevölkerung ist ein weiterer Anstieg der Prävalenz der chronischen Herzinsuffizienz zu erwarten. Der damit ebenfalls verbundene Anstieg von Komorbiditäten bei chronischen Herzinsuffizienzpatienten ist mit einer ungünstigeren Überlebensprognose assoziiert (5).

Im Folgenden werden die pathophysiologischen Interaktionen bei HFpEF und die Möglichkeiten zur Behandlung von verschiedenen, häufig vertretenen Komorbiditäten, aufgezeigt.

Arterielle Hypertonie

Die häufigste Komorbidität bei HFpEF-Patienten ist die Hypertonie, die bei ca. 75 % der Betroffenen diagnostiziert werden kann. Mehrere Studien untersuchten die Auswirkungen der Blutdruckkontrolle auf die Prognose bei hypertensiven Patienten mit HFpEF. Tsujimoto et al. analysierten hierbei Daten aus der TOPCAT-Studie mit 3 417 HFpEF-Patienten. Es zeigte sich, dass ein niedriger systolischer Blutdruck ein unabhängiger Prädiktor für eine geringere Kurz- und Langzeitmortalität in dieser Population ist. Bei Patienten mit geringgradiger Hypertonie waren ein systolischer Blutdruck zwischen 120 und 130 mmHg und ein diastolischer Blutdruck zwischen 70 und 80 mmHg mit der jeweils niedrigsten Gesamtmortalität assoziiert (6).

Durch eine arterielle Hypertonie wird das myokardiale Remodeling und die ventrikuläre Dysfunktion bei HFpEF-Patienten durch myokardiale Überlastung sowie systemische Entzündung beeinflusst (7, 8). Des Weiteren bewirkt ein Hypertonus eine RAAS- und Sympathikusaktivierung mit gesteigerter Katecholaminausschüttung, die zu einer Erhöhung der Nachlast und somit zu einer weiteren Verschlechterung der Herzinsuffizienz führt.

Auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Daten sind laut ESC-Leitlinie für arterielle Hypertonie ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Mineralkortikoidrezeptoren-Antagonisten, Diuretika und Betablocker zur Kontrolle des Blutdrucks als wichtigste Präventions- und Behandlungsstrategie bei HFpEF-Patienten empfohlen.

Dennoch muss eine diesbezügliche Betablocker-Therapie gut abgewogen werden. In einer 2018 durchgeführten Metaanalyse, die 11 große randomisierte Studien zur Betablocker-Therapie über das gesamte LVEF-Spektrum der Herzinsuffizienz analysierte, zeigten sich keine Vorteile bei der Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität in der Subkohorte mit HFpEF (9).

In der prospektiven ELANDD-Studie konnte Nebivolol bei HFpEF die HF-Symptome zudem nicht positiv beeinflussen. Es zeigte sich aber, dass mit dem Ausmaß der Frequenzsenkung die Leistungsfähigkeit kontinuierlich abnahm (10). Daher kann eine Betablocker-Therapie bei HFpEF-Patienten zur Therapie des Hypertonus nicht empfohlen werden – außer es liegen andere Therapiegründe, wie beispielsweise eine koronare Herzerkrankung vor.

Koronare Herzerkrankung

Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist eine häufige Begleiterkrankung, die bei mehr als 50 % der HFpEF-Patienten nachweisbar ist (11). Das Risiko eines kardiovaskulären Todes sowie das Auftreten des plötzlichen Herztodes ist bei HFpEF-Patienten mit einer KHK deutlich erhöht (12). Stenosierende Koronarveränderungen bedingen die Reduktion der koronaren Flussreserve und Sauerstoffversorgung im Myokard und führen damit zu einer Verminderung der diastolischen Funktionsreserve. Des Weiteren kommt es infolge von Myokardinfarkten zu einem strukturellen Remodeling mit kompensatorischer Hypertrophie, zu Narbenbildung und eingeschränkter Relaxation.

Beobachtungsdaten von HFpEF-Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung deuten zudem darauf hin, dass eine vollständige Revaskularisierung mit einem besseren Erhalt der linksventrikulären systolischen Funktion und einer verbesserten Prognose verbunden ist. (13) Internationale Leitlinien empfehlen jedoch unabhängig davon übereinstimmend, Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und koronarer Herzerkrankung analog zu Patienten mit koronarer Herzerkrankung ohne Herzinsuffizienz zu behandeln. Die Behandlung und Vermeidung von Ischämie und koronaren Ereignissen sollte hierbei im Vordergrund stehen (14, 15).

Mikrovaskuläre Dysfunktion

Die koronare mikrovaskuläre Dysfunktion (CMD) (Grafik 2) wird als ein neuer Mechanismus diskutiert, der der Pathogenese der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion unterliegt (siehe auch Beitrag Seite 6). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Komorbiditäten, die mit HFpEF einhergehen zu einer systemischen sowie koronaren endothelialen Entzündung und CMD führen, die die endotheliale Stickstoffoxid-Bioverfügbarkeit und die Produktion von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) durch benachbarte Kardiomyozyten reduzieren.

Grafik 1

Bei HFpEF finden sich im Vergleich zu HFrEF geschlechtsunabhängig häufiger Komorbiditäten (durchschnittlich 4)

Grafik 2

Systemische und myokardiale Signalgebung bei HFpEF (17).

Dieser Prozess führt zu einer nachgeschalteten Titinhypophosphorylierung und erhöhter Kardiomyozytenversteifung, Hypertrophie, Myofibroblasten-Aktivierung und interstitieller Fibrose. Sowohl kardiomyozytäre als auch extrazelluläre Mechanismen induzieren eine erhöhte linksventrikuläre diastolische Versteifung – ein bekanntes Merkmal des HFpEF-Syndroms (16). Die Rolle der CMD ist noch nicht vollständig erklärt, könnte aber zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für Patienten mit HFpEF beitragen.

Renale Dysfunktion

Die Nierenfunktionsstörung ist ebenfalls eine häufig vorkommende Komorbidität bei HFpEF-Patienten. Über 20–30 % dieser Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf. Herzinsuffizienz und Nierenfunktionsstörung beeinflussen sich gegenseitig, wobei das kardiovaskuläre Risiko und die Mortalität mit abnehmender Nierenfunktion ansteigen (18, 19). Der renale Blutfluss und die Natriumausscheidung werden durch einen erhöhten zentralvenösen Druck, der aus pulmonaler Hypertonie und rechtsventrikulärer Dysfunktion resultiert, reduziert. Nierenfunktionsstörungen im Gegenzug begünstigen eine HFpEF durch eine Zunahme der systemischen Entzündung und der endothelialen Dysfunktion, die teilweise auf renale Mediatoren wie beispielsweise hohe Spiegel von Fibroblasten-Wachstumsfaktoren oder urämischen Toxinen zurückzuführen sind (17).

Die miteinander einhergehende Herz- und Niereninsuffizienz bei Patienten birgt mehrere klinische Herausforderungen, da viele bewährte Herzinsuffizienz-Medikamente eine Niereninsuffizienz verschlechtern können oder bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz schlicht kontraindiziert sind. Die klinische Erfahrung zeigt, dass es bei der medikamentösen Therapie oftmals zu leichten Schwankungen der Nierenfunktion bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz kommt – allerdings steigt das Serumkreatinin meist nicht über 30 % des Ausgangswertes.

Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion wird bei Dehydratation eine Dosisreduktion bzw. das Aussetzen von RAAS-Inhibitoren sowie Diuretika in den aktuellen Leitlinien empfohlen. Eine engmaschige Kontrolle des Elektrolythaushaltes und der Nierenfunktion ist dabei in jedem Fall erforderlich. Die medikamentöse Basistherapie mit ACE-Hemmern beziehungsweise ARB, Betarezeptorenblockern und MRA soll daher zusammenfassend unter Berücksichtigung von Kontraindikationen und mit jeweils vorsichtiger Titration beziehungsweise Anpassung der Dosierung erfolgen.

Typ-2-Diabetes-mellitus

Diabetes mellitus ist ein bekannter Risikofaktor für Patienten mit HFpEF und spielt hinsichtlich der diastolischen Dysfunktion eine bedeutende Rolle. Etwa ein Drittel der HFpEF-Patienten leiden gleichzeitig an Diabetes mellitus (19). Als Komorbidität ist Diabetes mellitus mit einem Anstieg des Mortalitäts- und Hospitalisierungsrisikos beschrieben (20). Diabetes mellitus verursacht funktionelle, morphologische und biochemische Veränderungen am Myokard, die unabhängig von anderen kardiovaskulären Risikofaktoren zu einer diastolischen Dysfunktion und Herzinsuffizienz führen können (21).

Eine intensivierte Blutzuckersenkung führt jedoch nicht zu einer Reduktion der kardiovaskulären Mortalität oder Hospitalisierung infolge von Herzinsuffizienz, stattdessen zeichnet sich eine erhöhte Anfälligkeit für Hypoglykämien ab (22). In den aktuellen Leitlinien zur Therapie des Diabetes mellitus wird deshalb eine Ziel-HbA_1c-Wert im Bereich von 7 % empfohlen, wobei zusätzliche Faktoren (Alter, weitere Komorbiditäten, Hypoglykämierisiko, Diabetesdauer) berücksichtigt werden sollten.

SGLT2-Inhibitoren profilieren sich derzeit als Therapieoption zur Prognoseverbesserung bei Herzinsuffizienzpatienten mit und ohne Typ-2-Diabetes-mellitus. Aktuelle Studien, wie DELIVER und EMPEROR-Preserved, untersuchen die prognostische Wirksamkeit von SGLT2-Inhibitoren bei HFpEF-Patienten.

Schlafapnoe-Syndrom

Zu den weiteren sehr häufig vorkommenden Komorbiditäten der Herzinsuffizienz zählt die Schlafapnoe, die bei ca. 48 % der HFpEF-Patienten auftritt. Zu unterscheiden ist die obstruktive (OSA) und die zentrale Schlafapnoe (ZSA). Sowohl die obstruktive als auch die zentrale Schlafapnoe ist bei HFpEF-Patienten mit einer erhöhten Mortalität assoziiert (23). Daher sollte bei Herzinsuffizienz-Patienten immer auf entsprechende Symptome wie Tagesmüdigkeit, nächtliche Atemaussetzer, Einschlafneigung et cetera geachtet werden. Bei Auffälligkeiten ist eine weitere Diagnostik zu veranlassen.

Für eine angemessene Therapie ist die Unterscheidung zwischen OSA und ZSA mittels Polysomnografie von Bedeutung. Bei HFpEF-Patienten überwiegt der Anteil der Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe. Die Referenzmethode zur direkten Behandlung der OSA ist die Behandlung mit positivem Atemwegsdruck mittels CPAP-Therapie. Des Weiteren spielt die Therapie der bekannten auslösenden Faktoren eine zentrale Rolle, wie beispielsweise Adipositas oder übermäßiger Alkoholkonsum. Die ZSA wird oftmals durch die schwere Herzinsuffizienz als Grunderkrankung hervorgerufen und kann lediglich durch eine optimale Herzinsuffizienztherapie verbessert werden.

Muskulatur + Sauerstoffverwertung

Mehrere Studien weisen darauf hin, dass die peak VO₂ bei HFpEF-Patienten signifikant reduziert ist. Die Betroffenen weisen in Anomalien der Skelettmuskelmasse und -zusammensetzung, der Kapillardichte und im oxidativen Stoffwechsel auf. Haykowsky et al. zeigten, dass ältere HFpEF-Patienten im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen prozentual eine reduzierte fettfreie Körpermasse (Lean Body Mass) sowie Beinmasse aufweisen. Wurde die peak VO₂ auf die gesamte fettfreie Körper- oder Beinmasse indexiert, blieb die peak VO₂ jeweils signifikant reduziert.

Außerdem zeigte sich bei HFpEF-Patienten eine abnorme Zusammensetzung der Skelettmuskulatur mit Infiltration von Fettgewebe, das in direktem Zusammenhang mit deren reduzierter maximaler Sauerstoffaufnahme steht (24). Zusätzlich haben HFpEF-Patienten eine abnorme Sauerstoffverwertung, die unabhängig von ihrer reduzierten Muskelmasse ist.

Ausdauertraining führt bei HFpEF-Patienten in erster Linie durch die Verbesserung der Mitochondriendichte und Skelettmuskelmasse und -funktion zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Hochintensives Training ist hierbei dem moderaten Ausdauertraining nicht überlegen. Krafttraining wurde noch nicht systematisch untersucht.

Reduzierte lymphatische Reserve

Als Zeichen der mikrovaskulären Dysfunktion weisen Patienten mit HFpEF auch strukturelle und molekulare Veränderungen der peripheren Lymphgefäße auf (Grafik 3). In einer aktuellen Studie haben Rossitto et al. morphologische und funktionelle Veränderungen im Lymphgefäßsystem von HFpEF-Patienten (n = 32) nachgewiesen, die zu einer verminderten Clearance von extravasaler Flüssigkeit und deren Ansammlung im Interstitium führen. Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen kann einen neuen pharmakologischen Angriffspunkt für die HFpEF-Behandlung darstellen (25).

Grafik 3

Mikrovaskuläre Fluiddynamik und reduzierte lymphatische Reserve bei HFpEF.

Anderweitige Komorbiditäten

Weitere Komorbiditäten wie Anämie, Depression, Adipositas, Hyperlipidämie, COPD, Sarkopenie und pulmonale Hypertonie sollen nicht unerwähnt werden, sie stellen ebenfalls unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz dar und sind dementsprechend häufig bei herzinsuffizienten Patienten mit erhaltener linksventrikulärer Funktion zu finden. Eine HFpEF-spezifische Behandlung ist jedoch nicht etabliert.

Schlussfolgerung

Das komplexe Krankheitsbild der HFpEF stellt angesichts einer fehlenden evidenzbasierten Therapie weiterhin eine sehr große Herausforderung dar. Die derzeitige Behandlung ist auf die Linderung und Kontrolle der Symptome und die Behandlung der Komorbiditäten ausgerichtet. Daher bleibt aktuell die Prävention des Auftretens der HFpEF durch die frühzeitige Minimierung von etablierten Risikofaktoren der beste therapeutische Ansatz.

Fazit:

• Komorbiditäten treten häufig bei HFpEF-Patienten auf und sollten gezielt behandelt werden.
• Neben komorbiditätsspezifischen Leitlinien kann derzeit keine HFpEF-spezifische Behandlung von Komorbiditäten empfohlen werden.
• Schlafapnoe zeichnet sich durch eine ähnliche Symptomatik wie der Herzinsuffizienz aus und kann daher leicht übersehen werden. Ein Screening sollte gezielt erfolgen.
• Weitere Studien und Untersuchungen, die auf die Auswirkung von peripher muskulärer und mikrovaskulärer einschließlich lymphatovaskulärer Dysfunktion auf HFpEF-Patienten fokussieren, könnten zu einem besseren Verständnis des komplexen Krankheitsbildes beitragen und neue Therapieansätze ermöglichen.

DOI: 10.3238/PersKardio.2021.04.16.03

Dr. med. Andrea Simone Deichl
Prof. Dr. med. Frank Edelmann
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Kardiologie, Charité –
Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum (CVK), Berlin
Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK),
Standort Berlin

Interessenkonflikt: Prof. Edelmann erhielt Beraterhonorare von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Pharma Cosmos, Bayer, Stealth, Merck und Novartis sowie Drittmittel von Servier. Dr. Deichl gibt an, dass bei ihr kein Interessenkonflikt vorliegt.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1521

Literatur

1. Benjamin EJ, et al.: Heart Disease and Stroke Statistics – 2019 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 2019; 139 (10): e56–e528.

2. Dunlay SM, Roger VL, Redfield MM: Epidemiology of heart failure with preserved ejection fraction. Nat Rev Cardiol 2017; 14 (10): 591–602

3. Mosterd A, Hoes AW: Clinical epidemiology of heart failure. Heart 2007; 93 (9): 1137–46

4. Vasan RS, et al.: Epidemiology of Left Ventricular Systolic Dysfunction and Heart Failure in the Framingham Study: An Echocardiographic Study Over 3 Decades. JACC Cardiovasc Imaging 2018; 11 (1): 1–11

5. Triposkiadis F, et al.: Reframing the association and significance of co-morbidities in heart failure. Eur J Heart Fail 2016; 18 (7): 744–58

6. Tsujimoto T, Kajio H: Low diastolic blood pressure and adverse outcomes in heart failure with preserved ejection fraction. Int J Cardiol 2018; 263: 69–74

7. Rodriguez-Iturbe B, et al.: The immunological basis of hypertension. Am J Hypertens 2014; 27 (11): 1327–37

8. Borlaug BA, et al.: Effects of sildenafil on ventricular and vascular function in heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2015; 8 (3): 533–41

9. Cleland JGF, et al.: Beta-blockers for heart failure with reduced, mid-range, and preserved ejection fraction: an individual patient-level analysis of double-blind randomized trials. Eur Heart J 2018; 39 (1): 26–35

10. Conraads VM, et al.: Effects of the long-term administration of nebivolol on the clinical symptoms, exercise capacity, and left ventricular function of patients with diastolic dysfunction: results of the ELANDD study. Eur J Heart Fail 2012; 14 (2): 219–25

11. Owan TE, et al.: Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006; 355 (3): 251–9

12. Rusinaru D, et al.: Coronary artery disease and 10-year outcome after hospital admission for heart failure with preserved and with reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2014; 16 (9): 967–76

13. Hwang SJ, Melenovsky V, Borlaug BA: Implications of coronary artery disease in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2014; 63 (25 Pt A): 2817–27.

14. Ponikowski P, et al.: 2016 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure. Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2016; 69 (12): 1167

15. Yancy CW, et al.: 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 62 (16): e147–239.

16. Shah SJ, et al.: Prevalence and correlates of coronary microvascular dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction: PROMIS-HFpEF. Eur Heart J 2018; 39 (37): 3439–50

17. Shah SJ, et al.: Phenotype-Specific Treatment of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Multiorgan Roadmap. Circulation 2016; 134 (1): 73–90

18. Ter Maaten JM, et al.: Connecting heart failure with preserved ejection fraction and renal dysfunction: the role of endothelial dysfunction and inflammation. Eur J Heart Fail 2016; 18 (6): 588–98

19. Pfeffer MA, Shah AM, Borlaug BA: Heart Failure With Preserved Ejection Fraction In Perspective. Circ Res 2019; 124 (11): 1598–1617

20. MacDonald MR, et al.: Impact of diabetes on outcomes in patients with low and preserved ejection fraction heart failure: an analysis of the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) programme. Eur Heart J 2008; 29 (11): 1377–85

21. van Heerebeek L, Somsen A, Paulus WJ:The failing diabetic heart: focus on diastolic left ventricular dysfunction. Curr Diab Rep 2009; 9 (1): 79–86

22. Boussageon R, et al.: Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011; 343: d4169

23. Arzt M, et al.: Prevalence and Predictors of Sleep-Disordered Breathing in Patients With Stable Chronic Heart Failure: The SchlaHF Registry. JACC Heart Fail 2016; 4 (2): 116–125

24. Haykowsky MJ, et al.: Skeletal muscle composition and its relation to exercise intolerance in older patients with heart failure and preserved ejection fraction. Am J Cardiol 2014; 113 (7): 1211–6

25. Rossitto G, et al.: Reduced Lymphatic Reserve in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol 2020; 76 (24): 2817–29