ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Kardiologie 1/2021Lipoprotein (a): Aus kardiologischer Sicht zu wenig beachtet?

SUPPLEMENT: Perspektiven der Kardiologie

Lipoprotein (a): Aus kardiologischer Sicht zu wenig beachtet?

Dtsch Arztebl 2021; 118(15): [16]; DOI: 10.3238/PersKardio.2021.04.16.05

Wienbergen, Harm; Rühle, Stephan; Osteresch, Rico; Hambrecht, Rainer

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Immer mehr Studien beschäftigen sich mit dem Lipoprotein (a) als unabhängigem Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Sollte dieser Parameter mehr in die Versorgung von Herz-Kreislauf-Patienten integriert werden? Diese Frage ist umstritten.

© DAZ/Hammelehle
© DAZ/Hammelehle

Das Lipoprotein (a) – kurz: Lp(a) – ist ein dem Low Density Lipoprotein (LDL) ähnliches Lipoprotein, das sich durch die zusätzliche Anwesenheit des Apolipoproteins A – kurz: Apo(a) –, welches über eine Disulfidbrücke kovalent gebunden ist, in Struktur und Eigenschaft von LDL unterscheidet.

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80 % der Menschen in der europäischen Bevölkerung weisen einen Serum-Lp(a)-Wert von < 50 mg/dl auf (Abbildung). Es gibt deutliche ethnische Unterschiede der Lp(a)-Werte in der Weltbevölkerung: Menschen mit schwarzer Hautfarbe haben im Mittel höhere Werte (Median 39 mg/dl, Interquartil-Werte 19–69 mg/dl) als Personen mit weißer Hautfarbe (Kaukasier) (Median 12 mg/dl, Interquartil-Werte 5–32 mg/dl) oder Chinesen (Median 11 mg/dl, Interquartil-Werte 4–22 mg/dl) (1).

Nach derzeitigem Kenntnisstand fördert Lp(a) durch 3 verschiedene pathophysiologische Mechanismen das Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen:

  • Proatherogene Wirkung: Durch die ähnliche Struktur zu LDL (apoB-Anteil) hat Lp(a) den proatherogenen Charakter des LDL (2).
  • Prothrombotische Wirkung: Lp(a) weist prothrombotische Eigenschaften auf, die vermutlich durch das Apo(a) bedingt sind, das eine Homologie zu Plasminogen aufweist (1).
  • Proinflammatorische Wirkung: Lp(a) ist das Lipoprotein mit dem höchsten Anteil an oxidierten Phospholipiden. Oxidierte Phospholipide werden in sehr hoher Konzentration in Koronarplaques gefunden. Es ist bekannt, dass sie vielfältige inflammatorische Kaskaden sowie die Freisetzung von Zytokinen induzieren können (1, 2).

Epidemiologische Daten, zum Beispiel aus der deutschen PROCAM-Studie im Jahr 2001, haben eine Korrelation zwischen erhöhten Serumkonzentrationen von Lp(a) und dem Auftreten von Herzinfarkten und Schlaganfällen belegt (1, 2, 3, 4). In Meta-Analysen und Mendelschen Randomisations-Studien wurde gezeigt, dass bereits ab Lp(a)-Werten von > 30 mg/dl (unabhängig von anderen Risikofaktoren) ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, insbesondere für Herzinfarkte, besteht (2).

Kürzlich konnte anhand des großen Datensatzes der „Lipoprotein(a) Study Collaboration“ (> 29 000 Patienten aus 7 randomisierten Statin-Studien) nachgewiesen werden, dass das kardiovaskuläre Risiko nahezu linear mit der Höhe des Lp(a)-Wertes ansteigt. In dieser Studie hatte die Patientengruppe mit den höchsten Lp(a)-Werten (≥ 50 mg/dl) in einer alters- und geschlechtsadjustierten Analyse ein statistisch signifikant höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse als die Patientengruppe mit den niedrigsten Lp(a)-Werten (≤ 15 mg/dl) (HR 1,43; 95-%-KI [1,15–1,76]) (4).

Auch das Risiko für das Auftreten von Aortenklappenstenosen steigt bei Personen mit erhöhten Lp(a)-Werten (2). Es wird angenommen, dass der hohe Gehalt des Lp(a)s an oxidierten Phospholipiden eine Rolle in der Pathogenese von Aortenklappenstenosen spielt; die exakten Mechanismen sind allerdings noch nicht geklärt (2).

Lp(a)-Bestimmung: Wie? Bei wem?

Es ist wichtig, bei der Beurteilung von Lp(a)-Werten auf die angegebene Einheit zu achten. Laborchemisch ist neben der Quantifizierung der Molekülmasse in mg/dl auch die Quantifizierung der Stoffmenge an Apo(a) in nmol/l üblich. Da die Messung in mg/dl schwer zu standardisieren ist, wird die Messung in nmol/l empfohlen (5). Allerdings findet sich in der internationalen Literatur sehr häufig die Angabe in mg/dl. Der orientierende Umrechnungs-Faktor von mg/dl auf nmol/l beträgt 2,39. Die Umrechnung kann aber fehlerbehaftet sein und wird von einigen Autoren nicht empfohlen (6).

Lp(a) ist zu > 90 % genetisch determiniert und wird autosomal-kodominant vererbt (LPA-Genlocus). Äußere Einflüsse, wie Alter, Ernährung oder körperliche Aktivität, beeinflussen die Lp(a)-Werte praktisch nicht. Deshalb sind Lp(a)-Werte lebenslang weitgehend konstant und eine einmalige Bestimmung ist ausreichend.

Die Guidelines der European Society of Cardiology (ESC) und der European Atherosclerosis Society (EAS) von 2019 empfehlen, dass bei jedem Erwachsenen wenigstens einmal im Leben die Bestimmung des Lp(a) erwogen werden sollte (Klasse-IIa-Empfehlung). Dadurch sollen Personen mit sehr hohen Lp(a)-Spiegeln (> 180 mg/dl bzw. > 430 nmol/l) identifiziert werden, die ein vergleichbar hohes kardiovaskuläres Risiko haben wie Patienten mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämien (7).

Zudem empfehlen die Guidelines, dass bei Patienten mit frühzeitigen kardiovaskulären Erkrankungen in der Familiengeschichte die Bestimmung von Lp(a) erwogen wird (Klasse-IIa-Empfehlung).

Auch zur besseren Risikostratifikation von Personen mit grenzwertigem Risiko nach Risikoscores (moderates bis hohes Risiko) kann das Lp(a) nach den Empfehlungen der europäischen Guidelines herangezogen werden (7).

Da das Lp(a) nicht in etablierte Risikoscores (wie SCORE oder Framingham) eingeht, wird das Risiko von Personen mit hohen Lp(a)-Werten mittels Risikoscores unterschätzt. Durch die Lp(a)-Bestimmung können Personen mit erhöhtem Lp(a) als Risikopatienten identifiziert und entsprechend kontrolliert werden. Das führt auch dazu, dass sie bezüglich weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren besser gescreent und eingestellt werden (z. B. Lebensstil-Modifikationen und/oder LDL-Cholesterin-Senkung).

Falls bei einer Person erhöhte Lp(a)-Werte gemessen werden, bedeutet das zunächst, dass – je nach Höhe der Lp(a)-Werte – das kardiovaskuläre Risiko erhöht ist und dass eine optimale Einstellung und Kontrolle aller Risikofaktoren erfolgen sollte.

Eine spezifische Therapie erhöhter Lp(a)-Werte ist jedoch zum derzeitigen Stand eine Herausforderung. Wie im folgenden Kapitel dargestellt wird, ist es derzeit allenfalls (unter bestimmten Voraussetzungen) möglich, eine Lipoproteinapherese durchzuführen, wobei auch diese Methode bezüglich ihres prognostischen Nutzens kontrovers diskutiert wird.

Verteilung der Lp(a)-Serumkonzentrationen in der Bevölkerung (Kaukasier) und Effekt verschiedener lipidsenkender Therapien (Statine, PCSK9-Hemmer, Apherese, ASO-Therapie) auf Lp(a)-Werte (in Anlehnung an (<a class=2))." width="250" src="https://cfcdn.aerzteblatt.de/bilder/129444-250-0" data-bigsrc="https://cfcdn.aerzteblatt.de/bilder/129444-1400-0" data-fullurl="https://cfcdn.aerzteblatt.de/bilder/2021/04/img261986326.gif" />
Grafik 1
Verteilung der Lp(a)-Serumkonzentrationen in der Bevölkerung (Kaukasier) und Effekt verschiedener lipidsenkender Therapien (Statine, PCSK9-Hemmer, Apherese, ASO-Therapie) auf Lp(a)-Werte (in Anlehnung an (2)).

Therapieoptionen

Es gibt aktuell keine zugelassenen Medikamente zur spezifischen Senkung von Lp(a)-Werten.

Bisher zugelassene Lipidsenker haben bezüglich ihrer Lp(a)-senkenden Wirkung enttäuscht.

  • Statine führen sogar zu einer leichten Erhöhung des Lp(a)s um 10–20 % (8), der Mechanismus dieser Steigerung ist noch nicht komplett geklärt.
  • PCSK9-Inhibitoren senken Lp(a)-Werte zwar um etwa 20–30% (9, 10), allerdings konnten Ray et al. 2019 in einer gepoolten Analyse von Phase-III-Studien mit Alirocumab keinen signifikanten Effekt auf klinische Ereignisse durch die Lp(a)-Senkung des PCSK9-Inhibitors nachweisen (11). Die 12%ige relative Risikoreduktion von MACE per 25 % Reduktion von Lp(a) war nach Adjustierung für die LDL-Cholesterin-Senkung durch den PCSK9-Inhibitor nicht mehr statistisch signifikant (HR 0,89; 95-%-KI [0,79–1,01]; p = 0,08) (11).
  • Auch das neue Medikament Inclisiran, das über eine Hemmung der PCSK9-Synthese mittels „small interfering RNA“ (siRNA) zu einer langanhaltenden LDL-Cholesterin-Senkung führt, senkt das Lp(a) nur gering. In der ORION-1-Studie führte die 2-fache Gabe von Inclisiran zu einer nichtsignifikanten Reduktion von Lp(a) um 15 % bis 26 % (12).

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt verbleibt als Therapieoption für erhöhte Lp(a)-Werte die Lipoproteinapherese. Hierdurch können akut Lp(a)-Spiegelsenkungen von bis zu 75 % bewirkt werden, allerdings beträgt die mittlere Lp(a)-Senkung bei einer wöchentlichen Apherese wegen des raschen Anstiegs der Lp(a)-Werte nach einer einzelnen Behandlung im Mittel nur 30–35%.

In Observationsstudien konnte eine Abnahme von koronaren Ereignissen in Verbindung mit der Durchführung von Lipoproteinapheresen verzeichnet werden (13). Kritiker der Methode argumentieren allerdings, dass es bisher keine randomisierte Studie gibt, die den prognostischen Nutzen der Lipoproteinapherese belegt.

Des Weiteren kann die Apherese eine Einschränkung der Lebensqualität für die Patienten bedeuten und ist mit den potenziellen unerwünschten Effekten eines extrakorporalen Verfahrens (z. B. Komplikationen des Zugangsweges) verbunden.

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat für die Indikation zur Durchführung von Lipoproteinapheresen bei isolierten Lp(a)-Erhöhungen die folgenden 3 Bedingungen definiert (6):

  • Lp(a)-Werte > 60 mg/dl oder > 120 nmol/l,
  • Nachweis der Progredienz einer arteriellen Gefäßerkrankung durch den klinischen Verlauf und die Bildgebung,
  • LDL-Cholesterin im Normbereich.

In Deutschland entscheiden Apherese-Kommissionen auf Antrag, ob bei einem Patienten die Indikation zur Lipoproteinapherese besteht. In den Kommissionen müssen also sowohl die Laborwerte als auch das Ausmaß der arteriellen Gefäßerkrankung der Patienten begutachtet werden.

Ausblick

Große Hoffnungen für die Zukunft ruhen auf den nukleinsäurebasierten Therapien. Neben dem Wirkprinzip der siRNA, das zum Beispiel bei der Behandlung mit Inclisiran zur Reduktion von LDL-Cholesterin genutzt wird, sind Antisense-Oligonukleotide (ASOs) in der Therapie erhöhter Lp(a)-Werte besonders vielversprechend. ASOs sind einzelsträngige Moleküle, die durch ihren zur mRNA komplementären Aufbau diese binden und ihren Abbau durch RNAasen einleiten. Die Einschleusung der ASOs in die Leberzellen erfolgt über eine Bindung an N-Acetylgalactosamin (GalNAc).

Tsimikas et al. zeigten 2015 in einer Phase-I-Studie, dass das ASO ISIS-Apo(a)Rx eine spezifische, dosisabhängige Reduktion von Lp(a)-Werten von bis zu 80 % bewirken kann (14).

Im Jahr 2020 wurde eine internationale Phase-II-Studie publiziert, die bei 284 Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen und Lp(a)-Werten > 60 mg/dl sehr vielversprechende Ergebnisse bezüglich der Effektivität und Sicherheit des Medikamentes, das nun Pelacarsen heißt, nachwies (15).

Derzeit wird die Phase-III-Studie Lp(a) HORIZON durchgeführt, in der 80 mg Pelacarsen 1x/Monat s.c. versus Placebo bei 7 680 Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, einem Lp(a)-Wert > 70 mg/dl sowie optimaler LDL-Cholesterin senkender Therapie geprüft werden (16). Der primäre kombinierte Studienendpunkt ist das Auftreten von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Revaskularisation. Im Falle eines positiven Ergebnisses wäre zum ersten Mal durch eine randomisierte Studie der prognostische Effekt einer spezifischen Lp(a)-Senkung bewiesen. Das Studienende wird allerdings erst für das Jahr 2024 erwartet (16).

Fazit:

  • Lp(a) ist ein anerkannter unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten von Herzinfarkten, Schlaganfällen, aber auch Aortenklappen-Stenosen.
  • Die Höhe des Lp(a) ist genetisch determiniert und wird nicht durch Faktoren wie Alter, Geschlecht oder Lebensstil beeinflusst.
  • Deshalb sind Lp(a)-Werte lebenslang weitgehend konstant und eine einmalige Bestimmung ist ausreichend.
  • Nach den europäischen Leitlinien sollte bei jedem Erwachsenen mindestens einmal im Leben eine Lp(a)-Bestimmung erwogen werden, um Personen mit sehr hohen Lp(a)-Werten zu identifizieren. Diese wird derzeit unzureichend umgesetzt.
  • Die einzige derzeit verfügbare Therapieoption zur spezifischen Lp(a)-Senkung ist die Lipoproteinapherese, die allerdings in ihrem prognostischen Wert umstritten ist.
  • Große Hoffnungen werden in die Antisense-Oligonukleotid-(ASO-)Therapie gesetzt, die derzeit in einer großen Phase-III-Studie geprüft wird. Sollten die neuen nukleinsäurebasierten Therapieformen zur Behandlung erhöhter Lp(a)-Werte in den laufenden Studien erfolgreich sein, würde die Bedeutung dieses Parameters im Management kardiovaskulärer Patienten weiter steigen.
  • Solange es keine gesichert prognostisch wirksame Therapie zur Senkung des Lp(a)s gibt, hat eine Lp(a)-Bestimmung in der Bevölkerung eher einen indirekten Nutzen: Es erfolgt eine bessere kardiovaskuläre Risikoeinschätzung von Patienten. Bei hohen Werten und progredienter Gefäßerkrankung kann eventuell über eine Lipoproteinapherese diskutiert werden.

DOI: 10.3238/PersKardio.2021.04.16.05

Prof. Dr. med. Harm Wienbergen,
Dr. med. Stephan Rühle,
Dr. med. Rico Osteresch,
Prof. Dr. med. Rainer Hambrecht
Bremer Institut für Herz- und Kreislaufforschung
am Klinikum Links der Weser


Interessenkonflikt: Prof. Wienbergen und Prof. Hambrecht erhielten
Gelder zur Durchführung einer klinischen Studie von Novartis Pharma.
Die anderen Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1521

1.
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10.
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11.
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Verteilung der Lp(a)-Serumkonzentrationen in der Bevölkerung (Kaukasier) und Effekt verschiedener lipidsenkender Therapien (Statine, PCSK9-Hemmer, Apherese, ASO-Therapie) auf Lp(a)-Werte (in Anlehnung an (2)).
Grafik 1
Verteilung der Lp(a)-Serumkonzentrationen in der Bevölkerung (Kaukasier) und Effekt verschiedener lipidsenkender Therapien (Statine, PCSK9-Hemmer, Apherese, ASO-Therapie) auf Lp(a)-Werte (in Anlehnung an (2)).
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